CN103764122A - 包含至少一种胆甾醇衍生物的脂质体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及胆甾醇衍生物的新的盖仑氏形式。更特别地，本发明涉及包含至少一种胆甾醇衍生物的脂质体以及包含所述脂质体的组合物。

Description

包含至少一种胆甾醇衍生物的脂质体
本发明涉及胆甾醇衍生物的新的盖仑氏形式。
更特别地，本发明涉及包含至少一种符合下面所描述的式(I)的胆甾醇衍生物的脂质体以及包含所述脂质体的组合物。
为了简单化，在本文本中，表述“胆甾醇衍生物”将可以用于指式(I)的化合物，甚至在本申请中未特别描述的其同系物，以及其类似物。这是因为，所有这些式I的化合物共同地具有胆甾醇骨架。
所有这些化合物以及在此未提及的其同系物具有结构相似性并且被本发明所涉及，但它们独自不构成本发明。
因此，本发明涉及脂质体，其包含至少一种符合下述式(I)的化合物
Figure BDA0000469089150000011
其中，
·R2可以表示氢原子，或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环基团，或卤素原子，或-CN、-CF3、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、-C(O)-Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb基团，其中
(i)Ra和Rb同时或相互独立地可以选自氢原子，或C1-C6烷基基团、
C2-C6烯基基团、C3-C6环烷基基团、芳基基团、杂环基团；或者
(ii)Ra和Rb一起可以形成具有2至6个碳原子的、线性或支化的烃链，其任选地包含一个或多个双键和/或任选地被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子间断；或者
(iii)Ra和Rb与它们所附着的氮一起可以形成C3-C6杂环，所述杂环可以包含一个或多个双键和/或一个或多个氧原子、硫原子或氮原子；
·R3可以表示氢原子，或C1-C6烷基基团；
或者
·R2和R3与它们所附着的碳一起可以表示氧原子，或C3-C6环烷基基团，或=N-OH、=CH-C1-C6烷基、=CH-芳基、=CH-C3-C6环烷基基团；
·R4可以表示氢原子，或C1-C6烷基基团，或羟氨基基团（-NH2-OH）；或者
·R3和R4一起可以形成在它们所附着的碳原子之间的额外的碳-碳键，或C3-C6环烷基基团；
·R5可以表示氢原子，或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基基团，或-CN、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、-C(O)-Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb如前所定义，或羟氨基基团（-NH2-OH）；
·R8可以表示选自下列的基团
(i)C4-C12烷基基团或C4-C12烯基基团，特别是选自下列的基团：
Figure BDA0000469089150000021
(ii)符合下述式(II)的基团：
R14-Y-R15(II)
其中：
-R14可以表示C4-C12烷基基团或C4-C12烯基基团，尤其是C5-C10烷基基团，优选地下述基团G7：
-Y可以表示氧原子，或-NRa基团，其中Ra如前所描述，和
-R15可以表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C3-C6环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂环基团，特别是由式(III)或(IV)之一所表示的基团
Figure BDA0000469089150000032
·R6可以表示氢原子，或卤素原子，或羟基基团，优选地氢原子；
·R7可以表示氢原子，或-ORa基团，其中Ra如前所定义，优选地氢原子；
应当理解
ο如果X和Z与它们所附着的碳一起表示酮基团（=O）、肟基团（=N-OH）或烷基肟基团(=N-O-烷基)，其中烷基基团可以具有C1-C6，那么
·R1可以表示氢原子，或-CH3、-CH2-CN、-CH2-ORa、-CH2-SRa、-CH2-SeRa、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-O-C(O)NRaRb、-C(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb如前所定义，
·A可以表示
-氢原子，或
-C1-C8烷基基团，或
-C2-C8烯基，或
-C2-C8炔基，或
-C3-C6环烷基，或
-芳基，或
-杂环，或
-卤素原子，或
--(CH2)n-CN、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-NO2、-(CH2)n-ORa、
-(CH2)n-C(Me)2ORa、-(CH2)n-CHMeORa、-(CH2)n-SRa、
-(CH2)n-SO2Ra、-CH2-SeRa、-(CH2)n-NRaRb、-C(O)Ra、
-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb基团，其中
(i)Ra和Rb如前所定义，和
(ii)n可以表示整数，其可以取0至4的值中的任一个，或者-符合式(V)的基团：
Rc-Q-(CH2)m(V)
其中
(i)m可以表示整数，其可以取1至8的值中的任一个；和
(ii)Q可以表示氧原子，或-NRa基团，其中Ra如前所定义；和
(iii)Rc可以表示
a.氢原子，或
b.C1-C6烷基，
c.芳基，
d.杂芳基，
e.杂环，
f.烷基-C(O)-，其中烷基可以具有C1-C6，
g.芳基-C(O)-，
h.杂芳基-C(O)-，
i.杂环-C(O)-，
j.由式(III)或(IV)之一所表示的基团
Figure BDA0000469089150000051
k.-O-C(O)-基团，或
l.-NRa-C(O)-基团，其中Ra如前所定义；
ο如果A和X与它们所附着的碳一起表示式(VI)的链
其中
·Y可以表示酮基团（=O）、肟基团（=N-OH）或烷基肟基团（=N-O-烷基），其中烷基基团可以具有C1-C6；
·R9可以表示氢原子、C1-C6烷基基团、卤素原子；或
·R9和R11一起可以形成在它们所附着的碳原子之间的额外的碳-碳键，或C3-C6环烷基基团；
·R10可以表示氢原子，卤素原子，或-ORa、-SRa、-CN、-NRaRb基团，其中-Ra和-Rb如前所定义；
·R11可以表示氢原子，或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基基团，或卤素原子；
·R12可以表示氢原子，或C1-C6烷基基团，或卤素原子，或-CN、-ORa、-SRa、-SeRa、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb基团，其中-Ra和-Rb如前所定义；或
·R11和R12与它们所附着的碳一起可以形成C3-C6环烷基基团；
·R13可以表示氢原子，或C1-C6烷基基团，或卤素原子，或-CN、-CF3、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、-C(O)-Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb基团，或者与Z一起表示碳-碳键，
那么
·Z可以表示氢原子、羟基基团、羟氨基基团，或者与R13一起表示碳-碳键，和
·R1可以表示氢原子，或-CH3、-CH2-CN、-CH2-SRa、-CH2-SeRa基团，或者符合下述式(VII)或(VIII)的基团：
-CH2-W-Rc(VII)或-C(O)-W-Rc(VIII)
其中
+W可以表示氧原子，或-NRa基团，其中Ra如前所定义，或间隔臂，其由线性或支化的、任选地经取代的、包含2至20个碳原子的并且此外还包含至少一个杂原子的烃链构成；
+Rc如前所定义；
以及：
-其顺式、反式几何异构体，当它们存在时，
-其旋光异构体（对映异构体，非对映异构体），当它们存在时，
-其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，
-其水合物和其溶剂化物，
-其前体药物，或
-其酯。
如本领域技术人员所理解的，可以使一定数目的包含一个或多个羟基基团的式(I)的化合物酯化。这些酯以及其与药学上可接受的酸的加成盐通常本身不是直接具有活性的，但是构成了关于相应的羟基化类似物的前体药物。这些在人机体内被代谢的酯导致活性化合物。这些酯也是本发明的目标。可以提及引入化学官能度例如硫酸根、磷酸根、酸和碱性链（其提高水溶解度和生物利用率）的酯。优选携带碱性官能团的化合物的酯，所述碱性官能团例如为有着具有1至4个碳原子的烷基的二烷基甘氨酸（十分特别地，二甲基甘氨酸和二乙基甘氨酸）以及甲基哌嗪的类似物。可以提及脂肪酸的酯或聚乙二醇链的酯，其增加对于亲脂相的亲和力。优选具有3至18个碳的饱和脂肪酸链。
此外，根据本文，
Figure BDA0000469089150000071
术语“Cx-Cy烷基”是指包含x至y个碳原子的、线性或支化的烃基。因此，作为例子，根据所列举的情况，本发明涵盖线性或支化的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。C1-C6烷基基团是优选的。烷基基团可以任选地被下面所定义的芳基基团取代，在该情况下，使用芳基烷基基团这个词。芳基烷基基团的实例尤其为苄基和苯乙基。可选地，烷基基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子，或-CN、-CF3、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRb基团，其中基团Ra和Rb可以是如前面所描述的。
Figure BDA0000469089150000072
术语“Cx-Cy烯基”是指具有x至y个碳原子的、包含一个或多个双键的、线性或支化或环状的烃基。可以提及例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基基团。可选地，烯基基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子，或-CN、-CF3、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRb基团，其中基团Ra、Rb可以是如前面所描述的。
Figure BDA0000469089150000081
术语“Cx-Cy环烷基”是指具有x至y个碳原子的、饱和或部分不饱和的环状烃基。环烷基基团尤其包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基这些取代基。可选地，环烷基基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子，或-CN、-CF3、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa基团，其中基团Ra、Rb可以是如前面所描述的。
Figure BDA0000469089150000082
术语“Cx-Cy炔基”是指具有x至y个碳原子的、包含至少一个三键的、线性或支化的烃基。炔基基团尤其包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基这些取代基。可选地，炔基基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子，或-CN、-CF3、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa基团，其中基团Ra、Rb可以是如前面所描述的。
Figure BDA0000469089150000086
术语“Cx-Cy芳基”是指具有x至y个碳原子的芳香族烃基。优选地，根据本发明，优选具有6个碳原子的芳香族烃基。芳基基团尤其包括苯基、萘基和联苯基。可选地，芳基基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子，或烷基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)-Ra、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa基团，其中基团Ra、Rb可以是如前面所描述的。
Figure BDA0000469089150000083
术语“Cx-Cy杂环”是指可以具有x至y个碳原子并包含一个或多个杂原子的，任选地经取代的，饱和、不饱和或芳香族的单环或多环基团。优选地，杂原子选自氧、硫和氮。杂环的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯、咪唑、异噻唑、噻唑、异唑、
Figure BDA0000469089150000085
唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹唑啉、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、噻唑烷或苯邻二甲酰亚胺、苯并咪唑基团。可选地，杂环基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自：卤素原子，或烷基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-C(O)ORa、-C(O)-Ra、-C(O)NRaRb、-O-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa基团，其中基团Ra、Rb可以是如前面所描述的。
Figure BDA0000469089150000091
术语“卤素”是指氯原子、溴原子、氟原子和碘原子。优选地，根据本发明，卤素将是氟原子。
式(I)的化合物是已知的，并且特别地描述在下列国际申请中：2006年3月13日的WO2006/027454、2007年9月13日的WO2007/101925、2009年9月9日的WO2009/044011、2010年7月8日的WO2010/076418、2004年9月30日的WO2004/082581、2007年7月19日的WO2007/080270、2007年10月25日的WO2007/118967、2008年11月27日的WO2008/142237、2009年4月9日的WO2009/044010、2009年7月30日的WO2009/092892和2010年2月4日的WO2010/012904。
众所周知（参见前面提及的国际申请），胆甾醇衍生物，例如特别是式(I)的那些，特别是3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟和胆甾-4-烯-3-酮肟，可用作药物和特别地具有显著的细胞保护特性，特别是神经保护、心脏保护和肝脏保护特性。
但是，这些化合物是非常亲脂的并且在与施用（例如，肠胃外施用）相容的水性介质中是非常不溶的，这使得将其引入组合物（特别是药物组合物）是特别棘手的甚至不可能的。因此，获得这样的在化学和物理上稳定的组合物是困难的。
在现有技术中，包含具有低水溶解度的活性成分的组合物的开发在传统上集中于表面活性剂的使用，所述表面活性剂允许形成乳状液、胶体（例如胶束）或脂质体，其使药物增溶和增加药物在水性介质中的溶解度。然而，这些乳状液和特别是胶束悬浮液在物理上，甚至在化学上不是稳定的。例如，如果组合物与血液或血浆相接触，那么增溶体系可能因此丧失使这些特性，从而不再保留住活性成分。
此外，表面活性剂（Cremophore、Tween等）的使用和特殊结构的形成是高等生物的补体系统的激活和可以是致死的反应原性反应的触发的根源。
当人们寻求获得具有高的活性成分浓度的组合物（这尤其可以使得能够设想施用尽可能小的组合物体积或者在最短的时间内进行施用）时，溶解度和反应原性的这些问题就相应地扩大了。
本发明尤其旨在克服这些问题和困难。
申请人已经令人惊讶地发现，胆甾醇衍生物，特别是在前面提及的国际申请中所描述的那些，有利地符合式(I)的那些，具有非常良好的与脂质体的亲和性，这此外使得能够制备在物理和化学上数个月是稳定的并且具有浓的活性成分的组合物，特别是药物组合物。此外，与生物学环境（例如，血液）相接触的这些组合物是在化学上稳定的，并且活性试剂保留了所有其特性。
此外，一旦进行施用，这些组合物令人惊讶地具有非常弱的反应原性。
此外，根据本发明，所述脂质体具有延长的在生物学液体中（特别是在血液中）的滞留。
本发明在于这样的事实，根据本发明的脂质体允许式(I)的化合物的大得多的增溶并且同时具有非常弱的反应原性。因此，式(I)的化合物，当被包括在根据本发明的脂质体中时，可以比当它们以其他形式存在时容易得多地被配制在与水性介质相接触的药物组合物中。
脂质体由至少一个包围水性内部区室的脂质双层膜组成。已知它们是用于运送在囊泡内部存在的水性空间之内（在水性介质中可溶的试剂）或包括在脂质双层中（在水性介质中不可溶的试剂）的治疗剂、药物或活性成分的有效的制剂体系。它们的特征可以为膜的类型和其大小。单层囊泡由单个双层膜组成。多层囊泡（MLV）具有至少两个脂质双层膜，它们限定出数个水性封闭区室。所述膜以同心方式进行组织，以便用水性区室分隔开不同的膜。
小单层囊泡（SUV）可以具有通常在20和100nm之间的直径。大单层囊泡（LUV）和多层囊泡（MLV）可以具有通常大于100nm的直径。
关于脂质体，就其描述、制备和应用，可以参考GregoryGregoriadis的著作（Liposome Technology:Liposome PreparationAnd Related Techniques,第3版,2007）。
但是，在为药物市场而进行的实验规模的脂质体制剂的开发中的主要缺点之一是其化学和物理不稳定性，和其在生产和贮存过程中的相对稳定性。
因此，自从首次制备了脂质体的Bangham,1965（Bangham AD.,Standish MM.,Watkins JC.(1965).J.Mol.Biol.13,第238-252页）以来，已经提供了许多改善，特别是为了增强其空间稳定化和增加其在血管系统中的停留时间，这特别地使得能够限制注射或甚至设想靶向疗法或延迟形式。
在这些改善之中，作为例子将提及“PEG化”，其在于引入常常被嫁接在磷脂或胆甾醇上的PEG（聚乙二醇）链。
在脂质双层中引入甾醇（例如，胆甾醇）使得能够改善脂质体的稳定化。
专利US6,143,321描述了其活性成分借助于表面活性剂而插入或吸附在脂质双层中的脂质体。
根据本发明的脂质体的物理和化学稳定性的改善代表了本发明的重大优点之一，因为这使得能够设想制备包含大量活性成分的小体积组合物，这将会使得能够设想，特别是在药物组合物的情况下，给患者递送仅很少剂（甚至单剂）的药物，这可以使得能够限制甚至消除致超敏（反应原性）的问题，所述致超敏将会引起施用数剂的借助于脂质体增溶的药物。
此外，可以包含在根据本发明的脂质体中的活性成分本身单独足以赋予所述脂质体以经改善的稳定性，而无需添加额外的甾醇。
脂质体制剂（尤其通过肠胃外途径的）的药物开发的另一个主要缺点是增加的与补体激活相关的反应原性的风险（Szebeni J.,Toxicology,2005,216,106）。这些反应因为以高流量（例如，推注）来进行溶液的施用而更加频繁或强烈。弱反应原性的药物组合物允许大量活性成分的以推注和不以输注进行的肠胃外施用。此外，该制剂将会允许以快速推注和优选地手工地进行的施用。
“弱反应原性的药物组合物”在本文中意味着，已接受了该组合物的组诱导出与在仅接受了该组合物的缓冲液的试验对照组中所诱导的那种类似的反应原性水平。
以推注进行的施用相应于施用这样的量，所述量是对于在1秒至10分钟，优选地少于5分钟，非常优选地少于2分钟的短时间内为了治疗或诊断原因而获得所期望的在血液、淋巴液、脑脊髓液或任何靶生物学位点中的浓度来说是必需的。
弱反应原性的组合物使补体水平最大增加至相对于在个体血清中所测量的基础水平而言的三倍。末端补体复合物（SC5b-9）的水平可以用免疫学测试试剂盒例如Quibel公司“SC5b-9plus Elisa”Kits的那种来进行测量。
提供单独地或在药物组合物中可使用的弱反应原性的脂质体是本发明的目的之一。
因此，根据本发明的脂质体的特性使得能够制备具有下列优点的组合物，优选地药物组合物：
-在25℃下在保存期内至少12个月的物理和化学稳定性；
-可能的用于通过肠胃外途径以推注进行的施用的用途；
-非常弱的反应原性；
-可转换至工业生产的方法过程；
-其他活性成分的整合，具有任选地以推注进行的大量施用的可能性。
因此，本发明的第一个目标在于脂质体，其至少包含符合式(I)的化合物之一或符合式(I)的化合物的混合物。
本发明的目标还在于包含脂质体的组合物，特别是药物组合物，所述脂质体至少包含符合式(I)的化合物之一或符合式(I)的化合物的混合物。
本领域技术人员十分知晓脂质体，以及不仅用于制备它们而且用于向其中引入活性试剂的技术。
本发明涉及任何已知类型的脂质体，只要它稍微被用于包囊活性试剂，特别是式(I)的化合物。
根据本发明的一个特别的形式，最终的脂质体溶液可以至少包含：
-式(I)的化合物；
-磷脂或磷脂混合物；
-pH稳定剂；和
-任选地，冷冻保护剂。
有利地，包含在根据本发明的脂质体中的式(I)的化合物可以选自：
胆甾-4-烯-3-酮肟，
胆甾-4,24-二烯-3-酮肟，
胆甾烷-3-酮肟，
3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
1,4-胆甾二烯-3-酮肟，
2-甲基-胆甾-4-烯-3-酮肟，
2α-氟-胆甾-4-烯-3-酮肟，
4-甲氧基-胆甾-4-烯-3-酮肟，
4-氟-胆甾-4-烯-3-酮肟，
6β-氟-胆甾-4-烯-3-酮肟，
19-羟基-胆甾-4-烯-3-酮肟，
19-生物素基氧基-胆甾-4-烯-3-酮肟，
25-((N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基)-27-失碳-胆甾-4-烯-3-酮肟，
25-[甲基(7-硝基-2,1,3-苯并
Figure BDA0000469089150000131
二唑-4-基)氨基]-27-失碳-胆甾-4-烯-3-酮肟，
2,2-二氟-胆甾-4-烯-3-酮肟，
2,6-二氟-胆甾-4-烯-3-酮肟，
胆甾-4-烯-3,6-二酮-3-肟，
胆甾-4,21-二烯-3,6-二酮-3-肟，
24-乙基-胆甾-4-烯-3,6-二酮-3-肟，
24-乙基-胆甾-4,21-二烯-3,6-二酮-3-肟，
24-甲基-胆甾-4,21-二烯-3,6-二酮-3-肟，
3-[甲基(7-硝基-2,1,3-苯并
Figure BDA0000469089150000141
二唑-4-基)氨基]-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
2-羟基-2,5-裂-3,4-二失碳-胆甾烷-5-酮肟，
3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
25-氟-3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾-24-烯-5-酮肟，
3-羟基-3,5-裂-3-三氟甲基-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
24β-乙基-3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾-22-烯-5-酮肟，
3-羟基-3-甲基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
3,3-二甲基-3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
胆甾-4-烯-3,6-二酮二肟，
胆甾-4,24-二烯-3,6-二酮二肟，
24-甲基-胆甾-4,21-二烯-3,6-二酮二肟，
24-乙基-胆甾-4-烯-3,6-二酮二肟，
24-乙基-胆甾-4,21-二烯-3,6-二酮二肟，
胆甾-4-烯-3-酮，
胆甾-4,24-二烯-3-酮，
3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮，
3-羟基-3-甲基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮，
3,3-二甲基-3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮，
3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-甲基肟。
非常优选地，包含在根据本发明的脂质体中的式(I)的化合物可以选自胆甾-4-烯-3-酮肟、胆甾烷-3-酮肟、胆甾-1,4-二烯-3-酮肟、胆甾-4,24-二烯-3-酮肟、3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟、4-氟-胆甾-4-烯-3-酮肟、3-羟基-3-甲基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟、3,3-二甲基-3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，非常优选地，胆甾-4-烯-3-酮肟和3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟。
当然，本发明还涉及这样的脂质体，对于所述脂质体可以使用至少两种式(I)的化合物的混合物用于其组成。
根据本发明，式(I)的化合物可以以生理学上有效的剂量存在于所述脂质体中。根据本发明，式(I)的化合物可以以0.1至200mg/mL，优选地高于1mg/mL，更加优选地高于5mg/mL，非常优选地高于10mg/mL的量存在于最终的脂质体溶液中。
“最终的脂质体溶液”是指在实施使得能够获得根据本发明的脂质体的方法过程之后所获得的脂质体溶液。
根据本发明，所使用的磷脂可以是天然来源的、植物或动物来源的或者合成来源的磷脂，更加有利地，天然磷脂。所述磷脂可以选自磷酰基甘油（以甘油磷脂的名称更为人所知），肌醇磷脂，磷酸鞘脂和膦酸鞘脂，或者磷酸糖脂。
优选地，所述磷脂可以选自磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，亚油酰基棕榈酰基磷脂酰胆碱，棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱，油酰基棕榈酰基磷脂酰胆碱，DHA硬脂酰基磷脂酰胆碱，富含DHA的鸟类来源的磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，DHA-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，鞘磷脂，接近母乳组成的鸟类来源的磷脂混合物，接近母乳组成的大豆来源的磷脂混合物，棕榈酸溶血磷脂酸或油酸溶血磷脂酸，以大于90%包含棕榈酸和硬脂酸的卵的溶血磷脂酰胆碱，大豆的溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰肌醇，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰丝氨酸，包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和鞘磷脂的卵的磷脂的混合物，1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱（DOPC）、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱（DMPC）、1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油（DMPG）、卵的L-α-磷脂酰胆碱、大豆的L-α-磷脂酰胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]（DSPE-PEG）。
优选地，根据本发明，使用天然来源的磷脂，和特别是卵或大豆的磷脂，优选地卵的磷脂。
当然，本发明还涉及这样的脂质体，对于所述脂质体可以使用至少两种磷脂的混合物用于其组成。
根据本发明，所述磷脂可以以10至300mg/mL，优选地20至200mg/mL，非常优选地50至150mg/mL的量存在于最终的脂质体溶液中。
本领域技术人员将会毫无困难地确立待采用以便获得根据本发明的脂质体的式(I)的化合物的浓度与磷脂的浓度的比例，特别是通过参考Gregory Gregoriadis（Liposome Technology:Liposome PreparationAnd Related Techniques,第3版,2007）。
作为例子，但非限制性地，可以指出，式(I)的化合物的浓度与磷脂的浓度的比例在最终的脂质体溶液中可以为1/100至70/100，优选地10/100至50/100。
根据本发明，所述pH稳定剂可以为磷酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、甘氨酸盐、苹果酸盐、三乙醇胺、二乙醇胺、氨丁三醇缓冲液。
优选地，根据本发明，使用磷酸盐缓冲液。
根据本发明，所述pH稳定剂可以允许该脂质体制剂的pH在3至11之间，优选地在4至9之间变化。本领域技术人员将会一方面根据他所希望获得的脂质体制剂的最终pH和另一方面根据所选择的缓冲液及其物理特性，毫无困难地调节待引入的稳定剂的量。
同样地，根据本发明，所述冷冻保护剂可以例如为甘油、蔗糖、右旋糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、明胶、丙氨酸、赖氨酸、聚乙二醇、右旋糖酐、aerosil、果糖、羟丙基-β-环糊精。优选地，根据本发明，使用甘油、蔗糖、右旋糖。
根据本发明，所述冷冻保护剂可以以在溶液中0.01至30%，优选地0.1至20%，非常优选地1至10%的量存在于该脂质体制剂中。
根据本发明，可以将式(I)的化合物与其他具有活性的治疗剂相组合。因此，可能的是，将该活性成分与另一补充或第二的活性成分相组合，所述另一补充或第二的活性成分根据其溶解度要么掺入到所述脂质体的脂质层中，要么掺入到水相中。
根据本发明的脂质体可以单独地或者以组合物形式在动物或人类中，特别是在哺乳动物中，更准确地在人中进行使用。它们可以用于美容、药学或者兽医学应用。
因此，本发明的目标还在于包含至少一种脂质体的组合物，所述脂质体包含至少一种式(I)的化合物。
已知地，本发明的组合物，取决于施用方式，还可以包含有在所考虑的领域中常用的助剂，例如防腐剂、抗氧化剂、色素和着色物质、增稠剂、香料、甜味剂、使活性物质颗粒稳定化的试剂。
这些各种不同的助剂的量为在所考虑的领域中常规使用的量，例如组合物总重量的0.0001%至10%。将这些助剂引入到水相或亲脂相中。
根据本发明，所述脂质体或所述包含至少一种脂质体的组合物可以通过肠、肠胃外或局部途径，优选地通过肠胃外途径进行施用。通过肠胃外途径，可以通过直接（注射器）或间接（经由灌注或血管成形术导管）的静脉内或动脉内或淋巴管内途径来进行所述施用。
在静脉的情况下，所述施用可以是浅表的，通常在臂处（外周静脉途径），或者是深层的（中央静脉途径），最经常在颈部处（颈静脉）或在锁骨下（锁骨下静脉）；通过皮下途径，所述施用在皮肤下，常常在腹部或大腿处；通过真皮内途径，所述施用直接在真皮中；通过肌内途径，所述施用直接在肌肉中；或者通过肺途径，所述施用经由吸入。优选地，所述施用可以通过静脉内途径来进行。
本发明的目标还在于式(I)的化合物用于制备脂质体（有利地，稳定的脂质体）的用途。
本发明的目标还在于根据本发明的脂质体用于制备组合物（有利地，弱反应原性的、美容的、药学的或兽医学的组合物）的用途。
此外，本发明的目标还在于根据本发明的脂质体用于运送除了式(I)的化合物之外的其他活性成分的用途。
本发明的其他特征和特性将会随着阅读下面的实施例而显现出来，所述实施例举例说明了本发明但并不因此而限制本发明。
所使用的缩写：
EPC：卵的L-α-磷脂酰胆碱
SPC：大豆的L-α-磷脂酰胆碱
DOPC：1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱
DMPG：1,2–二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油
DSPE-PEG：1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]
PBS：磷酸缓冲盐水
Eth：乙醇
terBut：叔丁醇
所测试的式(I)的化合物的列表：
N° 化学名
1 3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟
2 3,3-二甲基-3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟
3 胆甾-4-烯-3-酮肟
4 胆甾-4,24-二烯-3-酮肟
5 4-氟-胆甾-4-烯-3-酮肟
6 3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟
7 胆甾-4-烯-3-酮
8 3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮
9 胆甾-4,24-二烯-3-酮
实施例1：式(I)的衍生物的溶解度的比较
在水和不同的溶剂中测试了式(I)的化合物的最大溶解度：
Figure BDA0000469089150000191
浓度，以mg/mL表示
可注射的液体乳状液，通常用于肠胃外营养，由Fresenius KabiFrance实验室销售
Figure BDA0000469089150000193
由BASF公司销售的非离子型增溶剂
结论：该脂质体制剂允许式(I)的化合物在水性介质中的溶解度大于或等于8mg/mL，并且处于等于或大于高度亲脂的但与水性生物学介质不可混溶的介质的浓度。
实施例2：包含式(I)的衍生物的脂质体悬浮液的制备
通过在叔丁醇或者叔丁醇与无水乙醇的混合物（v/v）中溶解确定量的EPC和式(I)的化合物来制备250mg/mL的脂质溶液。将该脂质溶液在一定温度下与水性缓冲液相混合，以便获得15至17%的溶剂的和25或50mg/mL的式(I)的产物的最终浓度。
然后，在固定的温度下，以10次连续通过的方式通过3个聚碳酸酯滤器，挤出大多层囊泡。通过所述滤器来去除未被包囊的式(I)的化合物。
通过在膜上经由用缓冲液洗涤进行过滤来去除溶剂，以达到0.4%左右的最终的溶剂百分比。
A B C D E F G H
1 Eth/terBut 25 25 50/200 8.1 15-20 81.4
2 Eth/terBut 25 25 50/200 9.2 15-20 79.5
3 Eth/terBut 40 45 50/200 12.4 15-20 88.9
4 Eth/terBut 80 45 50/200 14.5 15-20 80.7
5 terBut 80 60 25/100 3.6 30-45 79.1
6 Eth/terBut 80 55 50/200 8.2 25-35 84.7
7 Eth/terBut 25 25 50/200 12.1 15-20
8 Eth/terBut 25 25 50/200 11.4 15-20
9 Eth/terBut 25 25 50/200 10.1 15-20
A：化合物
B：溶剂（v/v）
C：增溶温度，以℃表示
D：挤出温度，以℃表示
E：在缓冲液中的初始浓度[化合物/EPC]，以mg/mL表示
F：在脂质体中的化合物浓度，以mg/mL表示
G：挤出压力（巴）
H：颗粒大小（nm）
结论：以3至15mg/mL的浓度制得了具有所述化合物的脂质体溶液。囊泡的大小在化合物之间是非常均一的，为80nm左右，这相应于小单层囊泡。
实施例3：包含3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟（化合物1）的脂质体悬浮液的制备
通过在叔丁醇与无水乙醇的混合物（v/v）中溶解确定量的磷脂和化合物1来制备250mg/mL的脂质溶液。将该脂质溶液在环境温度下与水性缓冲液相混合，以便获得20%的溶剂的和50mg/mL的总脂质的最终浓度。
然后，在环境温度下，通过3至5个聚碳酸酯滤器，挤出大多层囊泡。为了产生大小为70至90nm的小单层囊泡，5至10次通过是必需的。
通过使用10体积的洗涤缓冲液进行的渗滤来去除溶剂和未被包囊的3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟。然后，进行超滤以将制剂浓缩至最终浓度。
A：组合物（化合物1+B栏的磷脂）
B：用于制备脂质体的磷脂
C：缓冲液
D：磷脂的浓度，以mg/mL表示
E：化合物1的最终浓度，以mg/mL表示
F：囊泡大小，以nm表示
结论：除了组合物2外，所述各种不同的脂质体组合物具有浓度为大约20至35mg/mL的50至100nm的小单层囊泡。低百分比的DSPE-PEG看起来在相同范围的化合物1的最终浓度下形成了220nm的大单层囊泡或多层囊泡。
实施例4：反应原性的体外评价
反应原性的体外评价通过在人血清中进行温育后测量SC5b-9复合物的产生来进行。根据所描述的方法（Quidel公司；SC5b-9Plus EIA试剂盒，参考号A029），用ELISA试剂盒来测量SC5b-9的水平。
将所测试的溶液用缓冲液进行稀释以达到20mg/mL的式(I)的化合物的浓度。向3个体积的血清添加1个体积的在实施例3中所制备的脂质体溶液，以达到5mg/mL的所测试的最终浓度。剧烈搅拌该混合物，并在37℃下温育45分钟。用ELISA试剂盒的“终止”溶液来使反应终止。
测量了在血清中SC5b-9复合物的产生水平，其中使用下列那些作为对照：
·在所有单独的血清上获得的浓度的平均值（阴性对照）（C1）,
·缓冲液（T1、T2），
·阳性对照（
Figure BDA0000469089150000221
由SIGMA ALDRICH销售的酵母多糖），
·参照化合物（
Figure BDA0000469089150000222
）（阳性脂质体对照）。
Figure BDA0000469089150000231
N°：所测试的溶液的编号
A：磷脂
B：缓冲液
C：化合物的浓度，以mg/mL表示
D：SC5b-9的浓度（μg/mL）
结论：在具有脂质体阳性对照
Figure BDA0000469089150000241
的血清中所获得的SC5b-9的水平是用在实施例3中制备的脂质体溶液所获得的水平的3至15倍。这些脂质体溶液以与用缓冲液或单独的血清所获得的那些类似的低水平诱导SC5b-9形成。因此，所制备的脂质体溶液是弱反应原性的。
实施例5：在人中评价脂质体制剂的反应原性
用3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟的在实施例3中例示的第11号脂质体制剂进行1期临床研究。以按照提交给AFSSAPS和人身保护委员会（Comité de protection des personnes）的实验方案的数个剂量和流量，通过静脉内途径向54名健康志愿者施用该制剂。该制剂显示出非常良好的耐受性，直至在10mL/分钟下13mg/kg的所测试的最大剂量和对于10mg/kg的剂量来说35mL/分钟的最大流量；以及显示出式(I)的产物的良好暴露。
结论：在该研究中，未在人中观察到任何重大的与补体激活相关的临床征候。
实施例6：脂质体制剂的稳定性的评价
使3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟的在实施例3中例示的第11号脂质体溶液在+5℃和+25℃下处于稳定，并且在3、6、12个月之后进行分析。
参数 T0 3个月 6个月 12个月
外观 半透明溶液 半透明溶液 半透明溶液 半透明溶液
结晶 没有晶体 没有晶体 没有晶体 没有晶体
囊泡大小（nm） 67.0 68.3 68.9 70.7
浓度，以mg/mL表示 19.6 19.2 19.2 18.4
杂质（面积的%） 2.38 2.29 2.52 2.25
结论：所测量的参数在25℃下在至少一年内是稳定的。所述脂质体溶液可以在25℃下保存至少1年。

Claims (14)

1.脂质体，其包含至少一种符合下述式(I)的化合物
其中，
·R2可以表示氢原子，或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环基团，或卤素原子，或-CN、-CF3、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、-C(O)-Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb基团，其中
(i)Ra和Rb同时或相互独立地可以选自氢原子，或C1-C6烷基基团、C2-C6烯基基团、C3-C6环烷基基团、芳基基团、杂环基团；或者
(ii)Ra和Rb一起可以形成具有2至6个碳原子的、线性或支化的烃链，其任选地包含一个或多个双键和/或任选地被一个或多个氧原子、硫原子或氮原子间断；或者
(iii)Ra和Rb与它们所附着的氮一起可以形成C3-C6杂环，所述杂环可以包含一个或多个双键和/或一个或多个氧原子、硫原子或氮原子；
·R3可以表示氢原子，或C1-C6烷基基团；
或者
·R2和R3与它们所附着的碳一起可以表示氧原子，或C3-C6环烷基基团，或=N-OH、=CH-C1-C6烷基、=CH-芳基、=CH-C3-C6环烷基基团；
·R4可以表示氢原子，或C1-C6烷基基团，或羟氨基基团（-NH2-OH）；或者
·R3和R4一起可以形成在它们所附着的碳原子之间的额外的碳-碳键，或C3-C6环烷基基团；
·R5可以表示氢原子，或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基基团，或-CN、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、-C(O)-Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb如前所定义，或羟氨基基团（-NH2-OH）；
·R8可以表示选自下列的基团
(i)C4-C12烷基基团或C4-C12烯基基团，特别是选自下列的基团：
Figure FDA0000469089140000021
(ii)符合下述式(II)的基团：
R14-Y-R15  (II)
其中：
-R14可以表示C4-C12烷基基团或C4-C12烯基基团，尤其是C5-C10烷基基团，优选地下述基团G7：
Figure FDA0000469089140000022
-Y可以表示氧原子，或-NRa基团，其中Ra如前所描述，和
-R15可以表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C3-C6环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂环基团，特别是由式(III)或(IV)之一所表示的基团
Figure FDA0000469089140000031
·R6可以表示氢原子，或卤素原子，或羟基基团，优选地氢原子；
·R7可以表示氢原子，或-ORa基团，其中Ra如前所定义，优选地氢原子；
应当理解
ο如果X和Z与它们所附着的碳一起表示酮基团（=O）、肟基团（=N-OH）或烷基肟基团(=N-O-烷基)，其中烷基基团可以具有C1-C6，那么
·R1可以表示氢原子，或-CH3、-CH2-CN、-CH2-ORa、-CH2-SRa、-CH2-SeRa、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-O-C(O)NRaRb、-C(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb如前所定义，
·A可以表示
-氢原子，或
-C1-C8烷基基团，或
-C2-C8烯基，或
-C2-C8炔基，或
-C3-C6环烷基，或
-芳基，或
-杂环，或
-卤素原子，或
--(CH2)n-CN、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-NO2、-(CH2)n-ORa、
-(CH2)n-C(Me)2ORa、-(CH2)n-CHMeORa、-(CH2)n-SRa、
-(CH2)n-SO2Ra、-CH2-SeRa、-(CH2)n-NRaRb、-C(O)Ra、
-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb基团，其中
(i)Ra和Rb如前所定义，和
(ii)n可以表示整数，其可以取0至4的值中的任一个，或者-符合式(V)的基团：
Rc-Q-(CH2)m   (V)
其中
(i)m可以表示整数，其可以取1至8的值中的任一个；和
(ii)Q可以表示氧原子，或-NRa基团，其中Ra如前所定义；和
(iii)Rc可以表示
a.氢原子，或
b.C1-C6烷基，
c.芳基，
d.杂芳基，
e.杂环，
f.烷基-C(O)-，其中烷基可以具有C1-C6，
g.芳基-C(O)-，
h.杂芳基-C(O)-，
i.杂环-C(O)-，
j.由式(III)或(IV)之一所表示的基团
Figure FDA0000469089140000041
k.-O-C(O)-基团，或
l.-NRa-C(O)-基团，其中Ra如前所定义；
ο如果A和X与它们所附着的碳一起表示式(VI)的链
Figure FDA0000469089140000051
其中
·Y可以表示酮基团（=O）、肟基团（=N-OH）或烷基肟基团（=N-O-烷基），其中烷基基团可以具有C1-C6；
·R9可以表示氢原子、C1-C6烷基基团、卤素原子；或
·R9和R11一起可以形成在它们所附着的碳原子之间的额外的碳-碳键，或C3-C6环烷基基团；
·R10可以表示氢原子，卤素原子，或-ORa、-SRa、-CN、-NRaRb基团，其中-Ra和-Rb如前所定义；
·R11可以表示氢原子，或C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基基团，或卤素原子；
·R12可以表示氢原子，或C1-C6烷基基团，或卤素原子，或-CN、-ORa、-SRa、-SeRa、-C(O)-Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-OC(O)NRaRb基团，其中-Ra和-Rb如前所定义；或
·R11和R12与它们所附着的碳一起可以形成C3-C6环烷基基团；
·R13可以表示氢原子，或C1-C6烷基基团，或卤素原子，或-CN、-CF3、-NO2、-ORa、-SRa、-SO2Ra、-NRaRb、-C(O)-Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb基团，或者与Z一起表示碳-碳键，
那么
·Z可以表示氢原子、羟基基团、羟氨基基团，或者与R13一起表示碳-碳键，和
·R1可以表示氢原子，或-CH3、-CH2-CN、-CH2-SRa、-CH2-SeRa基团，或者符合下述式(VII)或(VIII)的基团：
-CH2-W-Rc(VII)或-C(O)-W-Rc(VIII)
其中
+W可以表示氧原子，或-NRa基团，其中Ra如前所定义，或间隔臂，其由线性或支化的、任选地经取代的、包含2至20个碳原子的并且此外还包含至少一个杂原子的烃链构成；
+Rc如前所定义；
以及：
-其顺式、反式几何异构体，当它们存在时，
-其旋光异构体（对映异构体，非对映异构体），当它们存在时，
-其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，
-其水合物和其溶剂化物，
-其前体药物，或
-其酯。
2.根据权利要求1的脂质体，其特征在于，所述脂质体至少包含一种式I的化合物或式I的化合物的混合物，磷脂或磷脂混合物，和pH稳定剂。
3.根据权利要求2的脂质体，其特征在于，所述脂质体此外还包含冷冻保护剂。
4.根据权利要求1至3中任一项的脂质体，其特征在于，式I的化合物选自：
·胆甾-4-烯-3-酮肟，
·胆甾-4,24-二烯-3-酮肟，
·胆甾烷-3-酮肟，
·3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
·1,4-胆甾二烯-3-酮肟，
·2-甲基-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·2α-氟-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·4-甲氧基-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·4-氟-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·6β-氟-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·19-羟基-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·19-生物素基氧基-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·25-((N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基)-27-失碳-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·25-[甲基(7-硝基-2,1,3-苯并
Figure FDA0000469089140000071
二唑-4-基)氨基]-27-失碳-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·2,2-二氟-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·2,6-二氟-胆甾-4-烯-3-酮肟，
·胆甾-4-烯-3,6-二酮-3-肟，
·胆甾-4,21-二烯-3,6-二酮-3-肟，
·24-乙基-胆甾-4-烯-3,6-二酮-3-肟，
·24-乙基-胆甾-4,21-二烯-3,6-二酮-3-肟，
·24-甲基-胆甾-4,21-二烯-3,6-二酮-3-肟，
·3-[甲基(7-硝基-2,1,3-苯并二唑-4-基)氨基]-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
·2-羟基-2,5-裂-3,4-二失碳-胆甾烷-5-酮肟，
·3-[(N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基]-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
·25-氟-3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
·3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
·3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾-24-烯-5-酮肟，
·3-羟基-3,5-裂-3-三氟甲基-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
·24β-乙基-3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾-22-烯-5-酮肟，
·3-羟基-3-甲基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
·3,3-二甲基-3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
·3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮肟，
·胆甾-4-烯-3,6-二酮二肟，
·胆甾-4,24-二烯-3,6-二酮二肟，
·24-甲基-胆甾-4,21-二烯-3,6-二酮二肟，
·24-乙基-胆甾-4-烯-3,6-二酮二肟，
·24-乙基-胆甾-4,21-二烯-3,6-二酮二肟，
·胆甾-4-烯-3-酮，
·胆甾-4,24-二烯-3-酮，
·3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮，
·3-羟基-3-甲基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮，
·3,3-二甲基-3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮，
·3-羟基-3,5-裂-4-失碳-胆甾烷-5-酮-甲基肟。
5.根据权利要求1至4中任一项的脂质体，其特征在于，式I的化合物以0.1至200mg/mL，优选地高于1mg/mL，更加优选地高于5mg/mL，非常优选地高于10mg/mL的量存在于最终的脂质体溶液中。
6.根据权利要求2至5中任一项的脂质体，其特征在于，所述磷脂选自磷酰基甘油（以甘油磷脂的名称更为人所知），肌醇磷脂，磷酸鞘脂和膦酸鞘脂，或者磷酸糖脂；有利地选自可以选自下列的磷脂：磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，亚油酰基棕榈酰基磷脂酰胆碱，棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱，油酰基棕榈酰基磷脂酰胆碱，DHA硬脂酰基磷脂酰胆碱，富含DHA的鸟类来源的磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，DHA-磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，鞘磷脂，接近母乳组成的鸟类来源的磷脂混合物，接近母乳组成的大豆来源的磷脂混合物，棕榈酸溶血磷脂酸或油酸溶血磷脂酸，以大于90%包含棕榈酸和硬脂酸的卵的溶血磷脂酰胆碱，大豆的溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰肌醇，溶血磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂酰丝氨酸，包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和鞘磷脂的卵的磷脂的混合物，1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱（DOPC）、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱（DMPC）、1,2-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油（DMPG）、卵的L-α-磷脂酰胆碱、大豆的L-α-磷脂酰胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]（DSPE-PEG）；更加有利地选自卵或大豆的磷脂，优选地卵的磷脂。
7.根据权利要求2至6中任一项的脂质体，其特征在于，所述磷脂在该脂质体中以10至300mg/mL，优选地20至200mg/mL，非常优选地50至150mg/mL的量存在于最终的脂质体溶液中。
8.根据权利要求2至7中任一项的脂质体，其特征在于，所述pH稳定剂为磷酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、甘氨酸盐、苹果酸盐、三乙醇胺、二乙醇胺或氨丁三醇缓冲液，有利地为磷酸盐缓冲液。
9.根据权利要求3至8中任一项的脂质体，其特征在于，所述冷冻保护剂选自甘油、蔗糖、右旋糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、明胶、丙氨酸、赖氨酸、聚乙二醇、右旋糖酐、aerosil、果糖、羟丙基-β-环糊精，优选地选自甘油、蔗糖或右旋糖。
10.根据权利要求3至9中任一项的脂质体，其特征在于，所述冷冻保护剂可以以在溶液中0.01至30%，优选地0.1至20%，非常优选地1至10%的量存在于该脂质体制剂中。
11.包含至少一种脂质体的组合物，所述脂质体包含至少一种在权利要求1至10中任一项之中所描述的式(I)的化合物。
12.至少一种式(I)的化合物用于制备脂质体的用途。
13.根据权利要求1至10中任一项的脂质体用于制备组合物的用途，所述组合物有利地为弱反应原性的、美容的、药学的或兽医学的组合物。
14.根据权利要求1至10中任一项的脂质体用于运送除了式(I)的化合物之外的其他活性成分的用途。
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