CN103739611A - 一种中药药物原料的制备方法及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种中药药物原料的制备方法及其制剂，其特征在于取银杏叶提取物，乙酸乙酯提取，硅胶柱层析，CO2超临界萃取仪萃取，得到银杏内酯B药物原料。该方法得到的中药药物原料中银杏内酯B含量大于等于97.0％小于100％，银杏内酯A含量大于等于0.5％小于3％。研究表明，该中药原料具有稳定性高、毒性低的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有银杏内酯B的药物原料的制备方法和制剂。
背景技术
银杏(Ginkgo bilobal)系银杏科植物，主产地为中国江苏邳州、山东郯城、广西桂林等，是中国特有的世界最古老的起源久远的珍稀树种之一，是在地质时代曾占广大面积的植物种族，1.5亿年前第三纪有化石发现，300万年前第四纪冰川期大部分灭绝后残留下来至今的植物，属国家一级保护植物。银杏药用价值主要在叶和果实，银杏现代开发仍集中在银杏叶上，银杏叶性平，味甘、苦、涩，归心、肺经，能敛肺、平喘、活血化淤、止痛，传统中医主要治疗肺虚咳喘、冠心病、心绞痛等。随银杏叶现代药理作用深入研究，临床不仅用于治疗心血管、呼吸、神经系统疾病，还发展治疗视网膜疾病、肾病、糖尿病引起的器管组织病变、肿瘤及妇产科和口腔医学等领域。
现代药理学研究表明，银杏具有清除自由基、抗脂质过氧化作用、改善脑缺血和中枢神经系统作用、显著降低血清胆固醇和三酰甘油水平、拮抗血小板活化因子(PAF)作用、对心血管系统的作用、抗血栓与抗凝作用、对心脏作用、抗肿瘤等等，银杏叶药用价值突出。自上世纪60年代，心血管疾病发病率较高的美国、欧洲国家率先从中国古老树种银杏叶里提取银杏黄酮与银杏内酯，目前至少130多个国家销售银杏叶制剂。近5年来国内银杏叶研究颇多，我国银杏树占全世界总量的70％以上，国外90％银杏叶药用货来源我国，在崇尚自然、生命质量的21世纪，充分保护和利用这珍贵资源，采用现代高科技，系统研究 开发应用银杏叶制剂，防治疾病，前景积极可观。
银杏叶有广泛生物活性，化学成分种类较多，为黄酮类、萜类、有机酸、生物碱、多糖类、酚类、氨基酸、甾体化合物、微量元素等，但最主要是药用价值成分萜类内酯和银杏黄酮类。银杏叶萜内酯类成分，分离得5个萜内酯类成分，分别为倍半萜类白果内酯(I)、二萜类银杏内酯A(II)、银杏内酯B(III)、银杏内酯C(IV)、银杏内酯J(V)。银杏内酯分子为独特十二碳骨架结构，有1个叔丁基和6个5元环。银杏叶含近38种黄酮类化合物，银杏黄酮类均衍生于母体化合物黄酮，以糖苷和甲基化形式存在。其中双黄酮6种，黄酮苷元7种，黄酮苷17种，黄酮苷主要是槲皮素、山萘素、异鼠李素糖苷及儿茶素类。另有抗肿瘤成分聚戊烯醇。其中银杏内酯B是一种活性强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，能竞争性地与PAF受体结合，抑制PAF的作用；因此，凡涉及与PAF相关的病症，如：血栓形成、脑组织损伤、器官移植排斥、急性炎症、心脏过敏、细胞内毒素及IgG导致的休克等，银杏内酯B均有一定疗效。
研究开发以银杏内酯B为原料的中药新药，是医药科研工作者的重要工作。
发明内容
基于上述原因，申请人对于银杏内酯B原料的制备方法进行研究，本发明方法得到的银杏内酯B中药原料中银杏内酯B含量大于等于97.0％小于100％，银杏内酯A含量大于等于0.5％小于3％；该中药原料具有稳定性高、毒性低的优点。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种中药药物原料的制备方法，取银杏叶提取物，乙酸乙酯提取，硅胶柱层析，CO2超临界萃取仪萃取，得到银杏内酯B药物原料
优选方法为：取银杏叶提取物，加入4-6倍量的乙酸乙酯，加热至45-50℃， 搅拌2小时，提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩得浸膏，用2-3倍量的乙酸乙酯洗涤，洗涤后的浸膏上硅胶柱，先用石油醚-乙酸乙酯体积比为1∶1溶剂，洗脱2-3个柱体积，洗脱液回收溶剂弃去，再用石油醚-乙酸乙酯体积比为15∶85溶剂洗脱，洗脱6-12个柱体积，收集洗脱液，回收溶剂至尽，干燥，加入干燥物重量2-5倍的无水乙醇，在0-5℃静置12-24小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，固体干燥，干燥物含水量小于等于4.5％，放入CO2超临界萃取仪中，萃取釜压力为10-12Mpa，萃取温度为45-55℃，分离釜的压力为4.0-5.0Mpa，温度为30-40℃；萃取时间为2-3小时，保留萃取釜原料，得到中药药物原料。
上述方法获得药物原料中银杏内酯B含量大于等于97.0％小于100％，银杏内酯A含量大于等于0.5％小于3％。
上述方法获得药物原料药物原料中银杏内酯B含量大于等于97.0％小于100％，银杏内酯A含量大于等于2.0％小于3％。
上述方法获得药物原料制备成药物制剂。
上述药物制剂为口服制剂。
上述药物制剂为注射制剂。
上述口服制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。
上述注射制剂为注射液。
所述注射液包括中药药物原料15-25重量份、无水乙醇150-160重量份和聚乙二醇400850-912重量份。
所述注射液的制备方法为：
取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得。
上述方法获得药物原料在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
上述方法获得药物原料在制备治疗/预防脑梗塞药物中的应用。
上述方法获得药物原料制备治疗冠心病心绞痛药物中的应用。本发明银杏叶提取物符合中国药典(2010年版，一部)“银杏叶提取物”的质量标准(392-393页)。
本发明下述试验，是在多次创造性试验的基础上，根据本发明所要保护的技术方案，进行的结论性试验。
一、稳定性试验
1、试验方案
试验方案1：取银杏叶提取物(总黄酮醇苷含量26.8％，萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量计7.2％)，加入5倍量的乙酸乙酯，加热至48℃，搅拌2小时，提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩得浸膏，用2.5倍量的乙酸乙酯洗涤，洗涤后的浸膏上硅胶柱，先用石油醚-乙酸乙酯体积比为1∶1溶剂，洗脱2.5个柱体积，洗脱液回收溶剂弃去，再用石油醚-乙酸乙酯体积比为15∶85溶剂洗脱，洗脱10个柱体积，收集洗脱液，回收溶剂至尽，干燥，加入干燥物重量3.5倍的无水乙醇，在2℃静置18小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，固体干燥，干燥物含水量3.0％，放入CO2超临界萃取仪中，萃取釜压力为11Mpa，萃取温度为50℃，分离釜的压力为4.5Mpa，温度为35℃；萃取时间为2.5小时，保留萃取釜原料，得到中药药物原料【原料中银杏内酯B含量97.0％，银杏内酯A含量2.8％，总杂质含量3.0％，按照中国药典(2010年版，一部)393页萜类内酯含量测定方法检测】；(总银杏酸含量为1.8ppm)。
试验方案2：取银杏叶提取物(总黄酮醇苷含量27.9％，萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量计7.9％)，加入4.5倍量的乙 酸乙酯，加热至45℃，搅拌2小时，提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩得浸膏，用3倍量的乙酸乙酯洗涤，洗涤后的浸膏上硅胶柱，先用石油醚-乙酸乙酯体积比为1∶1溶剂，洗脱3个柱体积，洗脱液回收溶剂弃去，再用石油醚-乙酸乙酯体积比为15∶85溶剂洗脱，洗脱11个柱体积，收集洗脱液，回收溶剂至尽，干燥，加入干燥物重量4.5倍的无水乙醇，在0℃静置12小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，固体干燥，干燥物含水量4.0％，放入CO2超临界萃取仪中，萃取釜压力为10Mpa，萃取温度为55℃，分离釜的压力为4.0Mpa，温度为30℃；萃取时间为3小时，保留萃取釜原料，得到中药药物原料【原料中银杏内酯B含量98.5％，银杏内酯A含量1.1％，总杂质含量1.5％，按照中国药典(2010年版，一部)393页萜类内酯含量测定方法检测】；(总银杏酸含量为1.7ppm)。
试验方案3：取银杏叶提取物(总黄酮醇苷含量26.8％，萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量计6.7％)，加入5.5倍量的乙酸乙酯，加热至48℃，搅拌2小时，提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩得浸膏，用2.5倍量的乙酸乙酯洗涤，洗涤后的浸膏上硅胶柱，先用石油醚-乙酸乙酯体积比为1∶1溶剂，洗脱3个柱体积，洗脱液回收溶剂弃去，再用石油醚-乙酸乙酯体积比为15∶85溶剂洗脱，洗脱7个柱体积，收集洗脱液，回收溶剂至尽，干燥，加入干燥物重量3倍的无水乙醇，在5℃静置24小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，固体干燥，干燥物含水量5.0％，放入CO2超临界萃取仪中，萃取釜压力为10.5Mpa，萃取温度为48℃，分离釜的压力为4.5Mpa，温度为35℃；萃取时间为2小时，保留萃取釜原料，得到中药药物原料【原料中银杏内酯B含量96.5％，银杏内酯A含量3.0％，总杂质含量3.5％，按照中国药典(2010年版，一部)393页萜类内酯含量测定方法检测】；(总银杏酸含量为1.9ppm)。
试验方案4：取银杏叶提取物(总黄酮醇苷含量25.5％，萜类内酯以白果内 酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量计6.3％)，加入4倍量的乙酸乙酯，加热至46℃，搅拌2小时，提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩得浸膏，用3倍量的乙酸乙酯洗涤，洗涤后的浸膏上硅胶柱，先用石油醚-乙酸乙酯体积比为1∶1溶剂，洗脱2-3个柱体积，洗脱液回收溶剂弃去，再用石油醚-乙酸乙酯体积比为15∶85溶剂洗脱，洗脱8个柱体积，收集洗脱液，回收溶剂至尽，干燥，加入干燥物重量2.5倍的无水乙醇，在2℃静置16小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，固体干燥，干燥物含水量4.8％，放入CO2超临界萃取仪中，萃取釜压力为11Mpa，萃取温度为48℃，分离釜的压力为4.5Mpa，温度为35℃；萃取时间为2小时，保留萃取釜原料，得到中药药物原料【原料中银杏内酯B含量96.1％，银杏内酯A含量3.2％，总杂质含量3.9％，按照中国药典(2010年版，一部)393页萜类内酯含量测定方法检测】；(总银杏酸含量为1.8ppm)。
试验方案5：取银杏叶提取物(总黄酮醇苷含量26.4％，萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量计8.9％)，加入5倍量的乙酸乙酯，加热至48℃，搅拌2小时，提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩得浸膏，用2.5倍量的乙酸乙酯洗涤，洗涤后的浸膏上硅胶柱，先用石油醚-乙酸乙酯体积比为1∶1溶剂，洗脱2.5个柱体积，洗脱液回收溶剂弃去，再用石油醚-乙酸乙酯体积比为15∶85溶剂洗脱，洗脱10个柱体积，收集洗脱液，回收溶剂至尽，干燥，加入干燥物重量4倍的无水乙醇，在3℃静置15小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，固体干燥，干燥物含水量4.0％，放入CO2超临界萃取仪中，萃取釜压力为11.5Mpa，萃取温度为48℃，分离釜的压力为4.5Mpa，温度为35℃；萃取时间为2.5小时，保留萃取釜原料，得到中药药物原料【原料中银杏内酯B含量99.2％，银杏内酯A含量0.5％，总杂质含量0.7％，按照中国药典(2010年版，一部)393页萜类内酯含量测定方法检测】；(总银杏酸含量为1.4ppm)。
试验方案6：取银杏叶提取物(总黄酮醇苷含量26.4％，萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量计8.6％)，加入5倍量的乙酸乙酯，加热至48℃，搅拌2小时，提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩得浸膏，用3倍量的乙酸乙酯洗涤，洗涤后的浸膏上硅胶柱，先用石油醚-乙酸乙酯体积比为1∶1溶剂，洗脱3个柱体积，洗脱液回收溶剂弃去，再用石油醚-乙酸乙酯体积比为15∶85溶剂洗脱，洗脱10个柱体积，收集洗脱液，回收溶剂至尽，干燥，加入干燥物重量4倍的无水乙醇，在4℃静置14小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，固体干燥，干燥物含水量3.5％，放入CO2超临界萃取仪中，萃取釜压力为10Mpa，萃取温度为50℃，分离釜的压力为4.5Mpa，温度为35℃；萃取时间为2.5小时，保留萃取釜原料，得到中药药物原料【原料中银杏内酯B含量99.6％，银杏内酯A含量0.3％，总杂质含量0.4％，按照中国药典(2010年版，一部)393页萜类内酯含量测定方法检测】；(总银杏酸含量为1.4ppm)。
上述银杏内酯B药物原料中总银杏酸的含量均小于2ppm。【检测方法按照中国药典(2010年版，一部)393页银杏叶提取物中总银杏酸的检测方法】
取上述不同试验方案原料20g，辅料无水乙醇155g和聚乙二醇400880g；制备方法：取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得。
2、试验方法
(1)光照试验：取不同试验方案原料制备的制剂，置于药品强光照射试验箱，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第10天取样，检测，结果与0月数据相比较。
(2)高温试验：取不同试验方案原料制备的制剂，置于小烧杯中，密封膜 封口。将其置于电热鼓风干燥箱，在60℃±1℃条件下放置10天，于第10天取样检测，结果与0月数据相比较。
(3)高湿试验：取不同试验方案原料制备的制剂，置于小烧杯中，分别置于盛有NaCl饱和溶液和KNO3饱和溶液的密闭干燥器，湿度条件分别为RH75％。将其分别置于电热鼓风干燥箱，在25℃±1℃条件下放置10天，于第10天取样检测，结果与0月数据相比较。
3、检测方法
【含量测定】
照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录ⅥD)测定
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四氢呋喃∶甲醇∶水(10∶25∶75)为流动相；用蒸发光散射检测器检测(参考条件：漂移管温度：105℃；氮气或空气流速：2.9L/min)。理论塔板数按银杏内酯B峰计算应不低于2000。另取银杏内酯A对照品0.2mg，用1ml甲醇溶解，配制成0.2mg/ml的银杏内酯A对照溶液，注入液相色谱仪，供试品溶液与银杏内酯A对照品溶液主峰保留时间一致的色谱峰为银杏内酯A，供试品溶液主峰与银杏内酯A峰的分离度应符合规定。
对照品溶液的制备精密称取银杏内酯B对照品(105℃干燥至恒重)适量，加甲醇制成1ml约含5mg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的制备精密称取样品适量，置5ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成1ml约含5mg的溶液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液5μl、10μl，供试品10μl，注入色谱仪，测定，按照外标法计算C20H24O10的含量，即得。
【有关物质】
照含量测定项下的方法，取样品适量，精密称定，加甲醇溶解，制成每1ml含5mg的溶液(1)；精密量取溶液(1)0.3ml，用甲醇稀释成10ml，制成每1ml含0.15mg的溶液(2)。用含量测定项下的色谱条件和溶液，取10μl注入液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使主成分色谱峰高度达记录仪的满标度；再分别取溶液(1)和(2)各10μl，进样。记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
4、试验结果：
(1)含量及有关物质检测见表1-3
表1光照试验结果
表2高温试验结果
表3高湿试验结果
试验小结：上述试验表明，不同试验方案得到原料，按照本发明制剂组成以及制备方法，制备成的制剂，均符合质量标准的要求。
(2)不溶性微粒检查
检查方法按照《中华人民共和国药典》(一部，附录ⅨR)“不溶性微粒检查法”
试验结果：见表4-6。
表4光照试验后不溶性微粒结果
表5高温试验后不溶性微粒结果
表6高湿试验后不溶性微粒结果
试验结论：经过10天高温、高湿、强光试验后，其中高温试验后，制剂中25μm以上微粒已经大于600粒，不符合药典要求，因此，对于银杏内酯B含量小于97％，杂质银杏内酯A含量大于等于3％的药物原料，制备成制剂不符合质量标准要求。
二、急性毒性试验
试验方法：试验方法：取ICR小鼠，实验前禁食不禁水约15h，均分为37组(每试验药物组6组，对照组1组)。各组小鼠尾静脉给药，试验1组至试验4组给药剂量均按剂量分别为40mg/kg、60mg/kg、120mg/kg、200mg/kg、280mg/kg、360mg/kg(分别相当于拟临床用量的10、15、30、50、70、90倍)，对照组小鼠给予同体积蒸馏水。仔细观察并记录给药即刻至7d内小鼠出现的毒性反应与死亡情况；采用Bliss's法计算LD50。
试验结果：见表7。
表7不同试验方案药物原料的制剂的LD50
| 组比 | mg/kg |
| 方案1组制剂 | 161.37 |
| 方案2组制剂 | 144.52 |
| 方案3组制剂 | 160.78 |
| 方案4组制剂 | 159.22 |
| 方案5组制剂 | 140.31 |
| 方案6组制剂 | 134.27 |
试验结论：急性毒性试验表明，当银杏内酯B含量大于等于97.0％小于 100％，银杏内酯A含量大于等于0.5％小于3％时，LD50大于140mg/kg，而杂质银杏内酯A(小于0.5％)的药物原料，制备的制剂的LD50小于140mg/kg(基于药物安全性，应保证该药物LD50大于等于140mg/kg)，因此，确定药物原料为：中药药物原料中银杏内酯B含量大于等于97.0％小于100％，银杏内酯A含量大于等于0.5％小于3％；优选中药药物原料中银杏内酯B含量大于等于97.0％小于100％，银杏内酯A含量大于等于2.0％小于3％。
制备实施例
实施例1
取银杏叶提取物100kg(总黄酮醇苷含量27.9％，萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量计7.9％)，加入4.5倍量的乙酸乙酯，加热至45℃，搅拌2小时，提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩得浸膏，用3倍量的乙酸乙酯洗涤，洗涤后的浸膏上硅胶柱，先用石油醚-乙酸乙酯体积比为1∶1溶剂，洗脱3个柱体积，洗脱液回收溶剂弃去，再用石油醚-乙酸乙酯体积比为15∶85溶剂洗脱，洗脱11个柱体积，收集洗脱液，回收溶剂至尽，干燥，加入干燥物重量4.5倍的无水乙醇，在0℃静置12小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，固体干燥，干燥物含水量4.0％，放入CO2超临界萃取仪中，萃取釜压力为10Mpa，萃取温度为55℃，分离釜的压力为4.0Mpa，温度为30℃；萃取时间为3小时，保留萃取釜原料，得到中药药物原料1.891kg【原料中银杏内酯B含量98.5％，银杏内酯A含量1.1％，总杂质含量1.5％，按照中国药典(2010年版，一部)393页萜类内酯含量测定方法检测】。
制剂组成为：中药药物原料15g、无水乙醇150g和聚乙二醇400850g。取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌 装、灭菌，即得1000支。
或者制剂组成为：中药药物原料18g、无水乙醇153g和聚乙二醇400865g。取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得1000支。
或者制剂组成为：中药药物原料20g、无水乙醇155g和聚乙二醇400885g。取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得1000支。
或者制剂组成为：中药药物原料22g、无水乙醇158g和聚乙二醇400908g。取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得1000支。
或者制剂组成为：中药药物原料200g、无水乙醇1560g和聚乙二醇4008850g。取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得10000支。
实施例2
取银杏叶提取物100kg(总黄酮醇苷含量26.4％，萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的总量计8.9％)，加入5倍量的乙酸乙酯，加热至48℃，搅拌2小时，提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩得浸膏，用2.5倍量的乙酸乙酯洗涤，洗涤后的浸膏上硅胶柱，先用石油醚-乙酸乙酯体积比为1∶1溶剂，洗脱2.5个柱体积，洗脱液回收溶剂弃去，再用石油醚-乙酸乙 酯体积比为15∶85溶剂洗脱，洗脱10个柱体积，收集洗脱液，回收溶剂至尽，干燥，加入干燥物重量4倍的无水乙醇，在3℃静置15小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，固体干燥，干燥物含水量4.0％，放入CO2超临界萃取仪中，萃取釜压力为11.5Mpa，萃取温度为48℃，分离釜的压力为4.5Mpa，温度为35℃；萃取时间为2.5小时，保留萃取釜原料，得到中药药物原料1.8092kg【原料中银杏内酯B含量99.2％，银杏内酯A含量0.5％，总杂质含量0.7％，按照中国药典(2010年版，一部)393页萜类内酯含量测定方法检测】。
中药药物原料15g、无水乙醇150g和聚乙二醇400850g。取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得1000支。
或者制剂组成为：中药药物原料18g、无水乙醇153g和聚乙二醇400865g。取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得1000支。
或者制剂组成为：中药药物原料20g、无水乙醇155g和聚乙二醇400885g。取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得1000支。，
或者制剂组成为：中药药物原料22g、无水乙醇158g和聚乙二醇400908g。取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得1000支。
或者制剂组成为：中药药物原料200g、无水乙醇1560g和聚乙二醇4008850g。取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2/3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得10000支。
上述制剂经检测，均符合质量要求。
所述实施例包括但不限于上述。
Claims (14)
1.一种中药药物原料的制备方法，其特征在于：取银杏叶提取物，乙酸乙酯提取，硅胶柱层析，CO2超临界萃取仪萃取，得到银杏内酯B药物原料。
2.根据权利要求1所述的一种中药药物原料的制备方法，其特征在于：取银杏叶提取物，加入4-6倍量的乙酸乙酯，加热至45-50℃，搅拌2小时，提取3次，合并提取液，过滤，滤液浓缩得浸膏，用2-3倍量的乙酸乙酯洗涤，洗涤后的浸膏上硅胶柱，先用石油醚-乙酸乙酯体积比为1∶1溶剂，洗脱2-3个柱体积，洗脱液回收溶剂弃去，再用石油醚-乙酸乙酯体积比为15∶85溶剂洗脱，洗脱6-12个柱体积，收集洗脱液，回收溶剂至尽，干燥，加入干燥物重量2-5倍的无水乙醇，在0-5℃静置12-24小时，过滤，滤液回收乙醇至尽，固体干燥，干燥物含水量小于等于4.5％，放入CO2超临界萃取仪中，萃取釜压力为10-12Mpa，萃取温度为45-55℃，分离釜的压力为4.0-5.0Mpa，温度为30-40℃；萃取时间为2-3小时，保留萃取釜原料，得到中药药物原料。
3.根据权利要求1或2所述的一种中药药物原料制备方法，其中药物原料中银杏内酯B含量大于等于97.0％小于100％，银杏内酯A含量大于等于0.5％小于3％。
4.根据权利要求1或2所述的一种中药药物原料制备方法，其中中药药物原料中银杏内酯B含量大于等于97.0％小于100％，银杏内酯A含量大于等于2.0％小于3％。
5.根据权利要求1或2所述的一种中药药物原料制备方法，其特征在于中药药物原料制备成药物制剂。
6.根据权利要求5所述的一种中药药物原料制备方法，其中药物制剂为口服制剂。
7.根据权利要求5所述的一种中药药物原料制备方法，其中药物制剂为注 射制剂。
8.根据权利要求6所述的一种中药药物原料制备方法，其中口服制剂包括片剂、胶囊剂或颗粒剂。
9.根据权利要求7所述的一种中药药物原料制备方法，其中注射制剂为注射液。
10.根据权利要求10所述的一种中药药物原料制备方法，其中注射液包括中药药物原料15-25重量份、无水乙醇150-160重量份和聚乙二醇400 850-912重量份。
11.根据权利要求11所述的一种中药药物原料制备方法，其中注射液的制备方法为：
取聚乙二醇400加入无水乙醇中，混合完全，得到混合溶剂，取2／3体积量的混合溶剂，加入药物原料，溶解完全，加入剩余的混合溶剂，搅拌均匀，过滤，灌装、灭菌，即得。
12.根据权利要求1或2所述的一种中药药物原料制备方法得到原料在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用。
13.根据权利要求1或2所述的一种中药药物原料制备方法得到原料在制备治疗／预防脑梗塞药物中的应用。
14.根据权利要求1或2所述的一种中药药物原料制备方法得到原料在制备治疗冠心病心绞痛药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN105061458A (zh) * | 2015-09-01 | 2015-11-18 | 合肥工业大学 | 一种无毒、高纯银杏总内酯及其单体的制备方法 |
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| CN1381459A (zh) * | 2002-03-13 | 2002-11-27 | 沈阳药科大学 | 脱酸银杏叶和脱酸银杏叶提取物及其制备方法和应用 |
| CN1557455A (zh) * | 2004-02-10 | 2004-12-29 | 张正生 | 一种注射用银杏达莫粉针剂及其制备方法 |
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2013
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