CN103735531A - 一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法，是以含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子的交联膜为囊壁，装载有疏水性药物的油相为芯材的载药微胶囊。本发明是将磁性纳米粒子直接负载在微胶囊的囊壁上，避免了磁性纳米粒子的团聚；磁性纳米粒子均匀分布在微胶囊的囊壁上，最大限度的减少磁性纳米粒子与装载于囊芯中的药物的接触，从而降低其对药效和靶向性的影响；利用磁性纳米粒子的磁靶向性实现药物的可控靶向传输；利用二硫键的还原响应性实现药物的可控靶向释放；操作简单，高效快捷，且不易引入杂质。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料，具体涉及一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法。
背景技术
微胶囊是一种由成囊物质组成的具有特定几何结构的微型容器或包装物，由于其结构的特殊性、性能的多变性和应用的广泛性，在农业、食品和生物医药等领域都有显著的应用。制备微胶囊的材料多种多样，主要是天然高分子材料（蛋白质、脂类等）或合成的高分子材料（PMMA、聚乳酸等），也可以是无机化合物（SiO2、CaCO3等）。其中，天然高分子材料由于具有良好的生物相容性、无毒性和易降解性，在微胶囊的制备方面有重要的应用价值。制备微胶囊的方法有很多，根据成囊机理，可以大致分为三类：物理法（喷雾干燥法、空气悬浮法、真空蒸发沉积法等）、物理化学法（水相分离法、囊心交换法、挤压法等）和化学法（原位聚合法、界面聚合法、分子包囊法等）。近几年，又出现了一些新的微胶囊化的技术，如表面接枝、模板聚合、层层自组装等。这些技术都是基于化学反应的微胶囊化方法，具有结构可控、性能可调、易于赋予各种特征功能等特点。但是这些方法操作过程比较繁琐、耗时长，并且很容易引入杂质等，这限制了它们的实际应用性。
利用超声辐射制备蛋白质微胶囊的方法最早是由美国的科学家Suslick等人在九十年代初发明的，他们利用高强度的超声辐射将气体或不溶于水的液体用蛋白质囊括，制备成蛋白质微胶囊。由于这种方法操作简单，高效快捷又绿色环保，并且得到的微胶囊具有良好的生物相容性，在靶向药物技术等领域有着潜在的应用价值。专利CN101953817B利用声化学法合成了一种载油溶性物质的微胶囊，囊壁材料为蛋白质或聚合物。磁性微胶囊的制备已有报道，既可以通过层层自组装的方法将磁性物质引入到囊壁，也可以利用声化学法直接将磁性物质包埋在囊芯材料中，然而，前者的制备过程比较繁杂，后者虽然制备方法简单，但是磁性物质可能会与囊芯中的药物发生作用，直接影响药物的药效和磁性物质的靶向性。
发明内容：
本发明的目的就是针对上述现有方法的不足，提供一种制备囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的方法。
本发明的一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法，是以含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子的交联膜为囊壁，装载有疏水性药物的油相为芯材的载药微胶囊。
所述的囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法如下：将含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子分散到水相里；将疏水性药物分散在油相中，配成与水不相溶的分散液；然后在油/水的两相界面进行超声辐射，即可获得囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊。
所述的磁性纳米粒子是具有超顺磁性纳米粒子Fe3O4、γ-Fe2O3、CoFe2O4、Mn Fe2O4或Ni Fe2O4等铁氧体类材料的一种或几种。
所述的含巯基的氨基酸或多肽是半胱氨酸或谷胱甘肽。
所述的疏水性药物是紫杉醇、洛莫司汀、人参皂苷、喜树碱或水飞蓟素等药物中的一种或多种。
所述的油相是生物医药可用的各种动物油、植物油、微生物油脂、矿物油、硅油类或其他无毒液态有机物。
本发明的原理：利用高强度超声波在油/水界面的催化作用，促使磁性纳米粒子表面的含巯基的氨基酸或多肽发生交联，形成稳定的交联膜，并将载有疏水性药物的油相包埋，形成以含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子的交联膜为囊壁，装载有疏水性药物的油相为芯材的载药微胶囊。
有益效果：本发明方法可以将磁性纳米粒子直接负载在微胶囊的囊壁上，避免了磁性纳米粒子的团聚；磁性纳米粒子均匀分布在微胶囊的囊壁上，可以最大限度的减少磁性纳米粒子与装载于囊芯中的药物的接触，从而降低其对药效和靶向性的影响；利用磁性纳米粒子的磁靶向性实现药物的可控靶向传输；利用二硫键的还原响应性实现药物的可控靶向释放；该发明方法操作简单，高效快捷，且不易引入杂质。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：
本发明的一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法，是以含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子的交联膜为囊壁，装载有疏水性药物的油相为芯材的载药微胶囊。
所述的囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法如下：将含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子分散到水相里；将疏水性药物分散在油相中，配成与水不相溶的分散液；然后在油/水的两相界面进行超声辐射，即可获得囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊。
所述的磁性纳米粒子是具有超顺磁性纳米粒子Fe3O4、γ-Fe2O3、CoFe2O4、Mn Fe2O4或Ni Fe2O4等铁氧体类材料的一种或几种。
所述的含巯基的氨基酸或多肽是半胱氨酸或谷胱甘肽。
所述的疏水性药物是紫杉醇、洛莫司汀、人参皂苷、喜树碱或水飞蓟素等药物中的一种或多种。
所述的油相是生物医药可用的各种动物油、植物油、微生物油脂、矿物油、硅油类或其他无毒液态有机物。
本发明的原理：利用高强度超声波在油/水界面的催化作用，促使磁性纳米粒子表面的含巯基的氨基酸或多肽发生交联，形成稳定的交联膜，并将载有疏水性药物的油相包埋，形成以含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子的交联膜为囊壁，装载有疏水性药物的油相为芯材的载药微胶囊。
实施例1
在30ml pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液中，将50mg Fe3O4纳米粒子超声分散；在N2保护下，注入5ml浓度为10mg/ml半胱氨酸和浓度为10mg/ml的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，无氧条件下搅拌反应12小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子。将50mg制备的半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子超声分散在25ml去离子水中；将10mg紫杉醇分散于10ml羟基硅油中；按体积比5:1量取含有半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子的水溶液和含有紫杉醇的羟基硅油,将其置于冰水浴中；再将超声探头置于油/水两相界面,在200W功率下,超声辐照5min；对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到磁性半胱氨酸微胶囊。
实施例2
在30ml pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液中，将50mg Fe3O4纳米粒子超声分散；在N2保护下，注入5ml浓度为10mg/ml谷胱甘肽和浓度为10mg/ml的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，无氧条件下搅拌反应12小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的谷胱甘肽，得到的谷胱甘肽-Fe3O4纳米粒子。将50mg制备的谷胱甘肽-Fe3O4纳米粒子超声分散在25ml去离子水中；将10mg紫杉醇分散于10ml羟基硅油中；按体积比5:1量取含有谷胱甘肽-Fe3O4纳米粒子的水溶液和含有紫杉醇的羟基硅油,将其置于冰水浴中；再将超声探头置于油/水两相界面,在200W功率下,超声辐照5min；对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到磁性谷胱甘肽微胶囊。
实施例3
在30ml pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液中，将50mgγ-Fe2O3纳米粒子超声分散；在N2保护下，注入5ml浓度为10mg/ml半胱氨酸和浓度为10mg/ml的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，无氧条件下搅拌反应12小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-γ-Fe2O3纳米粒子。将50mg制备的半胱氨酸-γ-Fe2O3纳米粒子超声分散在25ml去离子水中；将10mg洛莫司汀分散于10ml羟基硅油中；按体积比5:1量取含有半胱氨酸-γ-Fe2O3纳米粒子的水溶液和含有洛莫司汀的羟基硅油,将其置于冰水浴中；再将超声探头置于油/水两相界面,在200W功率下,超声辐照5min；对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到磁性半胱氨酸微胶囊。
实施例4
在30ml pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液中，将50mg CoFe2O4纳米粒子超声分散；在N2保护下，注入5ml浓度为10mg/ml半胱氨酸和浓度为10mg/ml的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，无氧条件下搅拌反应12小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-CoFe2O4纳米粒子。将50mg制备的半胱氨酸-CoFe2O4纳米粒子超声分散在25ml去离子水中；将10mg人参皂苷分散于10ml羟基硅油中；按体积比5:1量取含有半胱氨酸-CoFe2O4纳米粒子的水溶液和含有人参皂苷的羟基硅油,将其置于冰水浴中；再将超声探头置于油/水两相界面,在200W功率下,超声辐照5min；对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到磁性半胱氨酸微胶囊。
实施例5
在30ml pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液中，将50mg MnFe2O4纳米粒子超声分散；在N2保护下，注入5ml浓度为10mg/ml半胱氨酸和浓度为10mg/ml的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，无氧条件下搅拌反应12小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-MnFe2O4纳米粒子。将50mg制备的半胱氨酸-MnFe2O4纳米粒子超声分散在25ml去离子水中；将10mg紫杉醇分散于10ml羟基硅油中；按体积比10:1量取含有半胱氨酸-MnFe2O4纳米粒子的水溶液和含有紫杉醇的羟基硅油,将其置于冰水浴中；再将超声探头置于油/水两相界面,在200W功率下,超声辐照5min；对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到磁性半胱氨酸微胶囊。
实施例6
在30ml pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液中，将50mg Fe3O4纳米粒子超声分散；在N2保护下，注入5ml浓度为10mg/ml半胱氨酸和浓度为10mg/ml1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，无氧条件下搅拌反应12小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子。将50mg制备的半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子超声分散在25ml去离子水中；将10mg紫杉醇分散于10ml羟基硅油中；按体积比5:1量取含有半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子的水溶液和含有紫杉醇的羟基硅油,将其置于冰水浴中；再将超声探头置于油/水两相界面,在400W功率下,超声辐照5min；对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到磁性半胱氨酸微胶囊。
实施例7
在30ml pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液中，将50mg Fe3O4纳米粒子超声分散；在N2保护下，注入5ml浓度为10mg/ml半胱氨酸和浓度为10mg/ml1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，无氧条件下搅拌反应12小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子。将50mg制备的半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子超声分散在25ml去离子水中；将10mg紫杉醇分散于10ml花生油中；按体积比5:1量取含有半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子的水溶液和含有紫杉醇的花生油,将其置于冰水浴中；再将超声探头置于油/水两相界面,在400W功率下,超声辐照10min；对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到磁性半胱氨酸微胶囊。
实施例8
在30ml pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液中，将50mg Fe3O4纳米粒子超声分散；在N2保护下，注入5ml浓度为10mg/ml半胱氨酸和浓度为10mg/ml1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，无氧条件下搅拌反应12小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子。将50mg制备的半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子超声分散在25ml去离子水中；将10mg喜树碱分散于10ml羟基硅油中；按体积比5:1量取含有半胱氨酸-Fe3O4纳米粒子的水溶液和含有喜树碱的羟基硅油,将其置于冰水浴中；再将超声探头置于油/水两相界面,在400W功率下,超声辐照10min；对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到磁性半胱氨酸微胶囊。
实施例9
在30ml pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液中，将50mgγ-Fe2O3纳米粒子超声分散；在N2保护下，注入5ml浓度为10mg/ml半胱氨酸和浓度为10mg/ml1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，无氧条件下搅拌反应12小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-γ-Fe2O3纳米粒子。将50mg制备的半胱氨酸-γ-Fe2O3纳米粒子超声分散在25ml去离子水中；将10mg喜树碱分散于10ml甲基硅油中；按体积比5:1量取含有半胱氨酸-γ-Fe2O3纳米粒子的水溶液和含有喜树碱的甲基硅油,将其置于冰水浴中；再将超声探头置于油/水两相界面,在400W功率下,超声辐照10min；对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到磁性半胱氨酸微胶囊。
实施例10
在30ml pH=6.0的磷酸盐缓冲溶液中，将50mgγ-Fe2O3纳米粒子超声分散；在N2保护下，注入5ml浓度为10mg/ml半胱氨酸和浓度为10mg/ml1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液，无氧条件下搅拌反应12小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的半胱氨酸，得到的半胱氨酸-γ-Fe2O3纳米粒子。将50mg制备的半胱氨酸-γ-Fe2O3纳米粒子超声分散在25ml去离子水中；将10mg喜树碱分散于10ml大豆油中；按体积比10:1量取含有半胱氨酸-γ-Fe2O3纳米粒子的水溶液和含有喜树碱的大豆油,将其置于冰水浴中；再将超声探头置于油/水两相界面,在400W功率下,超声辐照10min；对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到磁性半胱氨酸微胶囊。
Claims (8)
1.一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法，其特征在于，通过对装载有疏水性药物的油相和含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子的水溶液进行超声辐射，形成以含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子的交联膜为囊壁，以载有疏水性药物的油相为芯材的微胶囊，微胶囊的尺寸在100nm-30um之间。
2.按照权利要求1所述的一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法，其特征在于，所述的磁性纳米粒子是具有超顺磁性的纳米粒子Fe3O4、γ-Fe2O3、CoFe2O4、MnFe2O4或Ni Fe2O4等铁氧体类材料的一种或几种。
3.按照权利要求1所述的一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法，其特征在于，所述的含巯基的氨基酸或多肽是半胱氨酸或谷胱甘肽等。
4.按照权利要求1所述的一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法，其特征在于，所述的疏水性药物是紫杉醇、洛莫司汀、人参皂苷、喜树碱或水飞蓟素药物中的一种或几种。
5.按照权利要求1所述的一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法，其特征在于，所述的油相是生物医药可用的动物油、植物油、微生物油脂、矿物油、硅油类或其他与水不相容的无毒液态有机物。
6.一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、在5-200ml pH=2.0-10.0的磷酸盐缓冲溶液中，将1-100mg的磁性纳米粒子超声分散；
b、在N2保护下，注入1-20ml浓度为10mg/ml的含巯基的氨基酸或多肽和浓度为10mg/ml的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的混合溶液；
c、无氧条件下搅拌反应1-24小时，反复吸附、洗涤，除去未反应的含巯基的氨基酸或多肽，得到含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子；
d、将制备的含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子超声分散在去离子水中，按一定的体积比量取含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子的水溶液0.1-50g/L和含有疏水性药物的油相0.01-10g/L，将其置于冰水浴中；
e、再将超声探头置于油/水两相界面，在一定的超声功率下作用一段时间；
f、对反应液进行多次的吸附、洗涤，得到以含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子的交联膜为囊壁，以疏水性药物的油相为芯材的载药微胶囊。
7.按照权利要求6所述的一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊，其特征在于，所述的含巯基的氨基酸或多肽修饰的磁性纳米粒子的水溶液和含有疏水性药物的油相的体积比是1:1-20:1。
8.按照权利要求6所述的一种囊壁含有磁性纳米粒子的微胶囊，其特征在于，所述的超声功率为20-1000W/cm2，超声时间为0.5-20min。
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