CN103724454A - 一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，属于高分子材料和天然大分子技术领域。本发明通过酰胺化反应在透明质酸侧链上引入L-苯丙氨酸乙酯基元，赋予透明质酸一定的双亲性，通过溶剂交换法自组装形成聚合物囊泡。所得到的聚合物囊泡具有优良的生物相容性和生物降解性，在生物涂层、颗粒乳化剂、生物活性分子负载和药物释放等领域具有很好的应用前景。

Description

一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法
技术领域
本发明涉及一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，在透明质酸侧链上引入L-苯丙氨酸乙酯基元，通过溶剂交换法自组装得到囊泡，属于功能高分子技术和天然大分子技术领域。
技术背景
透明质酸(hyaluronic acid，简称HA)，又名“玻璃酸”，是广泛分布在软结缔组织细胞外基质中的一种线性大分子酸性黏多糖，由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的双糖单位反复交替连接而成。透明质酸因其独特的理化性质和生物学功能，被广泛应用于临床医学、高级化妆品、美容整形和保健食品等领域。HA还具有优异的生物相容性、润滑性和可降解性，正是由于这些特殊的性质，HA被广泛用于临床医学领域和组织工程(如预防术后粘连和药物输送等)。尤为重要的是，HA结构中因含有大量羟基和羧基而产生强亲水性，具有特殊的保水作用，被誉为“理想的天然保湿因子”，广泛用于化妆品和保健食品中。但天然透明质酸存在稳定性较差、易发生降解和亲水性过强等缺点，限制了其应用，因此通过对透明质酸修饰改性，从而开拓具有新的生物活性和功能性的透明质酸衍生物成为目前研究的热点。
L-苯丙氨酸为白色结晶或结晶状粉末，是人体必需的八大氨基酸之一，人体自身不能合成，是人体合成酪氨酸的重要原料，一直是医用氨基酸和食品添加剂的重要组成成分之一。近年来随着氨基酸类抗癌药物、营养保健品的开发应用和新型高强度甜味剂阿斯巴甜的广泛生产与使用，促进了L-苯丙氨酸的需求迅速增加，在食品、饮料等行业得到广泛的应用。
本专利发明了一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，将L-苯丙氨酸乙酯基元接枝到透明质酸侧链上，获得的接枝共聚物在选择性溶剂二甲亚砜/水体系中自组装形成囊泡，该囊泡具有很好的生物相容性和降解性，可应用于生物涂层、颗粒乳化剂、生物活性分子负载和药物释放等领域。
发明内容
本发明的目的是提供了一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，得到的囊泡形貌规整、粒径分布均一。聚合物囊泡具有优良的生物相容性，此囊泡可用于生物涂层、颗粒乳化剂、生物活性分子负载和药物释放等领域。
设计思路是：(1)用L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐对透明质酸进行化学修饰，在透明质酸侧链引入疏水性苯丙氨酸乙酯基元，赋予透明质酸一定的双亲性；(2)双亲性透明质酸接枝聚合物在选择性溶剂二甲亚砜/水中自组装形成囊泡，拟用于生物涂层、颗粒乳化剂、生物活性分子负载和药物释放等领域。
本发明的技术方案为：
一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，其特征在于制备过程的反应方程式为：
Figure BSA0000098500740000021
其中，m、n为聚合度，i为接枝度，透明质酸平均分子量为10～30kDa。
透明质酸接枝聚合物的制备是将透明质酸溶于碳酸氢钠水溶液中，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐进行酰胺化反应。反应结束后转入透析袋中用去离子水透析，除去残留L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，冷冻干燥可得透明质酸接枝聚合物(HA-g-H-Phe)。
透明质酸接枝聚合物囊泡的制备是将透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐溶解在二甲亚砜中，逐滴加入盐水，后转移至透析袋中进行透析除去溶剂二甲亚砜，即可得到透明质酸接枝聚合物(透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐)囊泡水溶液。
所述的透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，其特征是步骤1中透明质酸结构单元中羧酸根基团与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的物质的量之比为6∶1～1∶6；透明质酸结构单元中羧酸根基团与1-羟基苯并三唑的物质的量之比为6∶1～1∶6；透明质酸结构单元中羧酸根基团与L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐物质的量之比为6∶1～1∶6。
所述的透明质酸接枝聚合物囊泡的制备是采用溶剂交换法：将透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐溶解在二甲亚砜中，逐滴加入盐水，后转移至透析袋中进行透析除去溶剂二甲亚砜，即可得到透明质酸接枝聚合物(透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐)囊泡水溶液。
所述的透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，其特征是将透明质酸接枝聚合物溶于二甲亚砜中形成0.1～15.0mg/mL聚合物溶液，逐滴加入0.05～0.2mol/L盐水，后转移至透析袋中进行透析除去溶剂二甲亚砜得到透明质酸接枝聚合物囊泡水溶液。
所述的透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，其特征是将1～10倍体积的盐水，逐滴加入到透明质酸接枝聚合物的二甲亚砜溶液中，后转移至透析袋中进行透析，除去溶剂二甲亚砜得到透明质酸接枝聚合物(透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐)囊泡水溶液。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明以透明质酸为原料，安全无毒，具优良的生物相容性和生物降解性，具有合成大分子无法比拟的优点；原料易得、可循环再生，符合可持续发展的观点，具有很好的经济价值和应用前景。
(2)L-苯丙氨酸为白色结晶或结晶状粉末，是人体必需的八大氨基酸之一，是人体合成酪氨酸的重要原料。广泛用于医药、食品、化妆品等行业，可作为营养增补剂，生物生长促进剂。
(3)在碳酸氢钠水溶液中，透明质酸与L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐进行酰胺化反应得到接枝产物，苯丙氨酸乙酯基元形成疏水微区，赋予透明质酸一定的双亲性，从而自组装成囊泡，可用于生物涂层、颗粒乳化剂、生物活性分子负载和药物释放等领域。
附图说明
图1透明质酸(a)和透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐(b)的1H NMR谱图；
图2透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐囊泡的粒径分布和TEM图；
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于此。
实施例1：透明质酸接枝聚合物的制备
将5mmol的透明质酸溶于40mL碳酸氢钠溶液中，搅拌溶解，依次加入1mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，2mmol的1-羟基苯并三唑，2mmol的L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，继续搅拌反应24h。反应结束后转入透析袋中用去离子水透析，除去残留L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，冷冻干燥可得透明质酸接枝聚合物(HA-g-H-Phe)。
实施例2：透明质酸接枝聚合物的制备
将2mmol的透明质酸溶于40mL碳酸氢钠溶液中，搅拌溶解，依次加入2mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，2mmol的1-羟基苯并三唑，4mmol的L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，继续搅拌反应24h。反应结束后转入透析袋中用去离子水透析，除去残留L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，冷冻干燥可得透明质酸接枝聚合物(HA-g-H-Phe)。
实施例3：透明质酸接枝聚合物的制备
将0.5mmol的透明质酸溶于40mL碳酸氢钠溶液中，搅拌溶解，依次加入1mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，1mmol的1-羟基苯并三唑，1mmol的L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，继续搅拌反应24h。反应结束后转入透析袋中用去离子水透析，除去残留L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，冷冻干燥可得透明质酸接枝聚合物(HA-g-H-Phe)。
实施例4：透明质酸接枝聚合物囊泡的制备
将透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐溶解在二甲亚砜中形成10mg/mL的溶液，逐滴加入到10倍体积的0.05mol/L盐水，后转移至透析袋中进行透析除去溶剂二甲亚砜得到透明质酸接枝聚合物囊泡水溶液。实施例5：透明质酸接枝聚合物囊泡的制备
将透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐溶解在二甲亚砜中形成5mg/mL的溶液，逐滴加入到8倍体积的0.1mol/L盐水，后转移至透析袋中进行透析除去溶剂二甲亚砜得到透明质酸接枝聚合物囊泡水溶液。
实施例6：透明质酸接枝聚合物囊泡的制备
将透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐溶解在二甲亚砜中形成1mg/mL的溶液，逐滴加入到5倍体积的0.2mol/L盐水，后转移至透析袋中进行透析除去溶剂二甲亚砜得到透明质酸接枝聚合物囊泡水溶液。

Claims (4)

1.一种透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，其特征在于步骤为：
(1)透明质酸接枝聚合物的制备
将透明质酸溶于碳酸氢钠水溶液中，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐进行酰胺化反应。反应结束后转入透析袋中用去离子水透析，除去残留L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，冷冻干燥可得透明质酸接枝聚合物(HA-g-H-Phe)。
(2)透明质酸接枝聚合物囊泡的制备
透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法采用溶剂交换法：将透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐溶解在二甲亚砜中，逐滴加入盐水，后转移至透析袋中进行透析除去溶剂二甲亚砜，即可得到透明质酸接枝聚合物(透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐)囊泡水溶液。
2.根据权利要求1所述的透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，其特征是步骤1中透明质酸结构单元中羧酸根基团与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的物质的量之比为6∶1～1∶6；透明质酸结构单元中羧酸根基团与1-羟基苯并三唑的物质的量之比为6∶1～1∶6；透明质酸结构单元中羧酸根基团与L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐物质的量之比为6∶1～1∶6。
3.根据权利要求1所述的透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，其特征是将透明质酸接枝聚合物溶于二甲亚砜中形成0.1～15.0mg/mL聚合物溶液，逐滴加入0.05～0.2mol/L盐水，后转移至透析袋中进行透析除去溶剂二甲亚砜得到透明质酸接枝聚合物囊泡水溶液。
4.根据权利要求1所述的透明质酸接枝聚合物囊泡的制备方法，其特征是将1～10倍体积的盐水，逐滴加入到透明质酸接枝聚合物的二甲亚砜溶液中，后转移至透析袋中进行透析，除去溶剂二甲亚砜得到透明质酸接枝聚合物(透明质酸-g-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐)囊泡水溶液。
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