CN103718018A - 借助磁性通流测量进行的分析物的动态状态确定 - Google Patents
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Abstract
在根据本发明的方法中，在通流中进行单个分析物检测以及对变化的分析物状态进行动态采集，例如关于分析物的尺寸或形态来进行。为此将待检测的分析物（32，34），例如细胞，直接在环绕其的介质中以磁标签标记并且通过测量装置的带有至少两个磁传感器（20a，20b）的通流通道（10）运输。借助在通流方向（40）上间隔开的磁传感器（20a，20b）生成特征测量信号，其中，可以借助测量偏移间隔（Δt）计算磁性分析物直径（26）和借助磁性分析物直径（26）评估分析物状态。
Description
技术领域
本发明涉及磁性标记的分析物的磁性通流测量，尤其是磁性流式细胞术。
背景技术
在分析物测量和尤其是细胞测量领域，为了确定分析物大小和形状或形态而公知有显微镜检查或散射光方法。通过散射光测量，例如在光学的流式细胞术的情况下，借助所谓的前向或侧向散射或二者的组合检测细胞形态和细胞直径。然而散射光测量需要会导致细胞应激（Zellstress）的样本准备，所述细胞应激可能在样本准备期间改变或毁坏细胞。由此，以该方法无法得到待确定的大小（如直径）或形态的精确动态变化，所述变化发生在数分钟之内。
借助显微镜检查方法又无法或很难实现细胞浓度确定。由此借助目前公知的方法无法同时采集细胞浓度并指示细胞状态的动态变化。
然而在诊断分析学和所谓的生命科学领域具有特别意义的是，从复杂的悬浮液（如血液样本）中选择性检测细胞和捕捉其动态变化。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，给出一种用于动态采集随着时间的分析物变化的合适方法，借助所述方法也可以确定样本中的分析物的浓度。
上述技术问题通过根据权利要求1的方法来解决。一种用于动态的状态确定的装置在权利要求13中给出。本发明的具有优势的构造是从属权利要求的内容。
在根据本发明的用于分析物的磁性通流测量的方法中执行以下步骤：首先进行样本中的分析物的磁性标记，然后至少在传感器装置的采集区域生成磁性梯度场以及生成分析物的经过传感器装置的流动，其中将分析物的流动首先经过第一和接下来经过第二磁阻部件。如此进行各个所标记的分析物的检测，即对于每个分析物采集至少三个测量偏移
所述测量偏移通过分别标记的分析物的磁性杂散场而引起。所述至少三个所采集的测量偏移形成单个分析物检测的特征测量信号。接下来进行测量信号的评估，其中借助测量偏移序列将测量信号作为单个分析物检测和借助测量偏移间距计算磁性分析物直径。然后借助磁性分析物直径评估分析物状态。
在本方法中尤其利用，通过所标记的分析物的杂散场最大值确定的磁性直径小于流体动力学或光学直径，例如借助库尔特计数器（Coulter-counter）方法确定的。这意味着，免疫磁性(immunomagnetisch)标记的磁性杂散场的大部分在细胞内部延伸。所述分析物尤其是细胞并且优选存在于血液样本内。通过光学的与磁性的分析物直径的差别可以评估分析物状态，因为在同样标记的情况下磁性直径可以随着状态而变化。
尤其借助本方法检测至少可以取第一和第二状态的分析物，其中所述两种状态在磁性分析物直径的变化方面体现。尤其，分析物的状态变化不会同时导致流体动力学的分析物直径的变化。
倒圆的（abgerundeten）和融合（konfluenten）的测试细胞的区分例如截至目前仅仅能够借助高开销的显微镜观察来实现。现在借助磁性细胞直径的采集也可以在通流测量中进行该区分。
另外的示例是通过所谓的激活引起的血栓细胞（Thrombozyten）的变化。如果血栓细胞未激活地作为展平的椭圆存在，通常称作血小板（Platelet），则其磁性直径位于细胞内部。然而在激活状态，当血栓细胞在表面上具有多个外翻处（所谓的伪足）时，其磁性直径改变为使得该磁性直径甚至在流体动力学直径之外并且超过其直至30%。本方法于是具有的主要优点是能够区分激活和非激活的血栓细胞并且同时能够确定其浓度、例如在稳定化过的全血样本中的浓度。本方法于是提供了用于血栓细胞功能诊断的具有优势的可能性。
在本方法中于是例如评估了是细胞形态变化的状态变化，和/或评估了追溯到细胞几何结构变化的状态变化，如在前面提及的示例中描述那样。
在本发明的具有优势的实施形式中，在本方法中进行多个彼此相继的测量步骤用于采集各个分析物，从而借助分析物的磁性直径来记录分析物状态的动态变化。本方法有如下优点，即不仅仅在单个时间点采集分析物状态，而且在一个时间段追踪该状态。在本方法中如此采用分析物（尤其是细胞）的免疫磁性标记，使得细胞状态的动态变化在从一秒到一小时的时间区间都可以被观察到。此外本方法具有优点，也根据时间来确定细胞浓度。
例如所述多个彼此相继的测量步骤通过如下实现，即将分析物的流动引导经过分别具有第一磁阻部件和分别具有第二磁阻部件的多个传感器装置。替代地将样本多次地依次引导经过一个或多个传感器装置。
本方法还带来的优点是能够不止一次采集分析物状态，而且也随时间动态采集和评估其变化。为此，尤其恰好磁性通流测量就其本身而言也作出贡献，因为由此除了添加磁性标记以外几乎不需要进行使细胞应激或完全被毁坏的样本准备。典型地，所标记的细胞可以借助所述的方法在秒至小时范围内被观察到。
具有优势地在本方法中借助磁性纳米珠，尤其是超顺磁性的纳米珠进行磁性标记。这些尤其具有介于10nm和500nm之间的流体动力学直径。具有优点的是具有磁铁矿或磁赤铁矿作为材料的磁性纳米珠。尤其将标记进行为使得分析物表面上标记的占领密度例如根据细胞表面和细胞表面的表位数目（Epitopenanzahl）而介于10%至90%之间。所述磁铁矿材料例如具有大约80至90（A·m2）/Kg的饱和磁化。根据材料的份额或当其它材料包含到纳米珠中时，超顺磁性标签于是具有介于大约10和60（A·m2）/Kg之间的饱和磁化。此种的磁性标记尤其有优点，因为随之通过在磁性梯度场中的标记引起的磁性杂散场，主要在细胞内部延伸，尤其杂散场的最大值位于细胞直径之内。由此，由本方法额外地确保，即使是通过传感器装置运动的、直接相继的分析物也能够单个地被读出。在绝大部分位于细胞以外的磁性杂散场的情况下，引起磁阻信号的信号叠加，其不再允许单个分析物检测的唯一性。
在本发明的另外具有优势的构造中，在所述方法中如此调整样本的通流速度，使得分析物以恒定的速度引导经过磁阻部件。尤其通过调整通流速度而影响，使得分析物滚过磁阻部件。
在本发明的另外具有优势的实施形式中，在所述方法中进行准备步骤，在其中如此修改通道内壁，使得待检测的分析物在与通道内壁接触时状态被改变。尤其该状态变化可以涉及到细胞分析物的激活。对此的示例是血栓细胞。如果血栓细胞借助所描述的方法被检测到，所述血栓细胞可以在与合适准备过的通道内壁接触的情况下被激活，其具有细胞形态变化的后果。如已经描述的那样，血栓细胞然后由平面的椭圆变化为具有从表面的多个外翻处的形状。此种的状态变化唯一地在磁性半径方面体现并且可以借助所描述的方法被检测。
优选借助所描述的方法采集直径的统计学分布。即使在仅当前待检测的分析物种类的情况下其也具有不同的流体动力学直径和不同的磁性直径。
根据本发明的用于通流测量的装置包括：通流通道；至少一个磁性单元，所述磁性单元位于通流通道的通道底部以下并且构造用于生成磁性梯度场，所述梯度场穿过由通流通道围绕的空间；至少一个带有至少两个磁阻部件的细胞测量装置，其中，所述磁性单元被构造为用于引起带有介于1mT和500mT之间的磁性场强的梯度场，其中，所述磁阻部件相互之间以介于0.2μm到40μm之间的间距被布置，并且其中，通道内壁如此被构造，使得分析物相对于通道内壁表面的粘着力小于通流速度介于0.1mm/s到10mm/s之间时的剪切力。
在本装置的具有优势的实施形式中，所述通流通道在通道直径和通道内壁的表面性质方面被构造为使得在预先给出的磁性梯度场和预先给出的通流速度的情况下作用于分析物的剪切力小于1g/(cm·s2)和/或雷诺数（Reynoldszahl）小于2000。
具有优势地将磁阻部件相互之间以最大间距布置，从而使得分析物以基本上恒定的速度经过细胞测量装置。所述最大间距尤其小于40μm，例如小于30μm。由此在恒定的外部磁场的情况下确保了足够的信号摆幅。
磁阻部件优选是GMR-传感器（giant magneto resistance巨磁阻）。所述磁阻部件在此尤其布置在惠斯登桥式电路中，也即是说至少两个磁阻优选连接成半桥。惠斯登桥的具有优势的应用在专利申请DE102010040391.1中公知。
尤其所描述的装置也可以具有磁泳（magnetophoretisch）积聚路径，如从专利申请DE102009047801.9所公知的一样。
附图说明
本发明的实施形式以示例性形式参考附图1至8来描述。其中：
图1示出了传感器装置的侧视图，
图2示出了测量信号的曲线图，
图3示出了分析物分布的曲线图，
图4示出了非激活血栓细胞的示意性图示，
图5示出了激活的血栓细胞的示意性图示，
图6示出了带有非激活分析物的通流通道的侧视图，
图7示出了带有激活的分析物的通流通道的同样视图，以及
图8又示出了通流通道的同样视图，其中相对于分析物绘制出其磁性杂散场。
具体实施方式
在图1中首先示出通流通道10的截面图，其在图中从左向右引导。所述通流通道10的通道底部11承载有两个极度简化的、在侧视图中以矩形示出的磁传感器20a、20b，其在通流方向40上被先后流过。通流方向40通过两个速度箭头v在通流通道中从左向右示出。两个传感器元件20a、20b相互之间具有中心距Δx，其例如可以适配于待检测的分析物位置和尤其是其直径d。在通流通道10中还有分析物30a、30b、30c作为不同直径d的圆示出，其在通流方向40上运动。通过弯曲的箭头41示出，分析物30a、30b、30c以旋转的方式在通流方向40上向前移动。尤其，分析物30a、30b、30c滚过通道底部11。
传感器元件20a、20b、20c尤其是磁阻部件，也即是说其尤其是磁阻，所述磁阻尤其在惠斯登桥连接中相互连接。在应用两个传感器的情况下其尤其构成半桥。在接线中具有优势的是由此可以生成的磁阻信号MR，其在图2中在信号-时间-曲线图中示出。
在分析物30a、30b、30c经过
两个传感器元件20a、20b的时间历程中，生成至少三个、（例如或也由如图2所示的）四个尖峰P1、P2、P3、P4的尖峰序列。在此当分析物30a、30b、30c刚好到达第一传感器20a时形成第一尖峰P1，当分析物30a、30b、30c刚好经过第一传感器20a时形成第二尖峰P2。该位置也在图1中通过垂直于通道底部11的虚线P2示出。当分析物30a、30b、30c刚好到达第二传感器20b时形成第三尖峰P3，如同样又通过垂直于通道底部11的虚线P3示出那样。最后，当分析物30a、30b、30c完全经过第二传感器20b时生成的第四偏移P4。
也就是说在第二尖峰P2和第三尖峰P3之间的时间间距Δt，如同在图2中在曲线图中绘制那样通过通流速度v与两个传感器20a、20b之间的间距ΔP关联。除此以外该尖峰间距Δt也取决于，分析物30a、30b、30c有多大。分析物直径d越大，则分析物30a、30b、30c在通流通道10中传输得越快而时间Δt越小，所述时间在第二和第三尖峰或者说所属的位置P2、P3之间流逝。借助具有四个测量偏移P1-P4的特征测量信号MR也确保了单个分析物检测。所述通流速度v例如可以根据第一尖峰1和第三尖峰P3的时间间隔来确定。
图3最终示出另外的曲线图，其示出分析物围绕其被测量的直径d的分布。直径d以微米给出。在左边的轴上根据如同前面描述的磁性细胞直径d标注细胞分布NM，在曲线图右边的轴上标注细胞分布NC，其针对分析物的光学或流体动力学直径，所述直径尤其借助库尔特方法来确定。在此立刻变得显而易见的是，通过磁性测量或通过库尔特测量确定的两个直径相互不符。在此种情况下磁性直径例如比库尔特直径大约小2μm。对此该偏差归因于，在经过传感器单元20a、20b的情况下不是实际的分析物-或细胞直径造成测量偏移P1-P4，而是磁性杂散场24的边缘26或者说其杂散场24的x分量的由传感器20a、20b所采集的最大值26。
尽管磁性标记从外部施加在分析物表面上，然而磁性杂散场最大值可以位于细胞32、34的内部。磁性标记的细胞32、34的磁场线24例如在图8中示出。不同的磁性直径dM在图6和7中示出。在此不仅仅是磁性标记，而且特别地分析物32、34的形状和表面也影响磁性直径dM位于待检测的分析物32、34之内还是之外。
在图4和5中示出细胞32、34的极度简化的示意性图示，其尤其可以显示血栓细胞。这些在第一状态32中是紧凑的椭圆，如图4所示，在第二状态34中是非常不规则地成形的血栓细胞并且具有大量前面描述的外翻处，所谓的伪足。这显示了细胞34的非常强烈的表面扩大。
如接下来的图6和7所示出，在同样的细胞和同样的磁性标记的情况下，通过从非激活的血栓细胞32到激活的血栓细胞34的状态变化改变了磁性杂散场的直径dM。在紧凑的椭圆32中该直径位于细胞之内，在带有外翻的伪足的激活细胞34中磁性杂散场24的最大值26向外移动，从而使得磁性直径dM大于实际的细胞直径d。
在图6至8中再次如同图1一样示出带有通道底部11和传感器装置20a、20b的通流通道10。在通道底部11之下布置有磁性单元22，其尤其是永磁体。该磁性单元在其平面尺寸方面尤其如此之大，使得在通流通道10的整个体积内可以生成均匀的磁性梯度场，所述梯度场在通道底部11积聚磁性标记的细胞32、34。
图8类似于图6和7最终再一次示出通过通流通道10的横截面。绘制了磁性标记的细胞32、34和磁性杂散场的磁场线24，所述杂散场通过细胞32、34的磁性标记被生成。传感器24a、20b从该杂散场24检测到尤其x分量。x方向通过在通流通道10侧的图示出并且指向通流方向40。
Claims (15)
1.一种用于分析物的磁性通流测量的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
-对样本中的分析物（32，34）进行磁性标记，
-至少在传感器装置的采集区域中生成磁性梯度场，
-生成所述分析物（32，34）经过所述传感器装置的流动，其中，将所述分析物（32，34）的流动（40）首先引导经过第一磁阻部件（20a）和接下来引导经过第二磁阻部件（20b），
-检测各个所标记的分析物（32，34），方法是对于每个分析物（32，34）采集至少三个测量偏移（P1-4），这些测量偏移通过分别标记的分析物（32，34）的磁性杂散场而引起并且这些测量偏移形成单个分析物检测的特征测量信号，
-评估测量信号，其中，借助测量偏移序列将测量信号作为单个分析物检测而识别，并且其中，借助测量偏移间距（Δt）计算磁性分析物直径（26），以及
-借助所述磁性分析物直径（26）评估分析物状态。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，待检测的分析物（32）至少能够取第一状态（32）和第二状态（34），所述状态在磁性分析物直径（26）的变化中体现。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，该状态变化不同时在流体动力学的分析物直径的变化中体现。
4.根据上述权利要求2或3所述的方法，其中，所述状态变化是细胞形态的变化。
5.根据上述权利要求2或3所述的方法，其中，所述状态变化是细胞几何结构的变化。
6.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中，在多个彼此相继的测量步骤中进行对各个分析物（32，34）的采集，从而借助该分析物的磁性直径（26）记录分析物状态的动态变化。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述多个彼此相继的测量步骤通过如下实现，即将所述分析物（32，34）的流动（40）引导经过分别具有第一（20a）磁阻部件并且分别具有第二（20b）磁阻部件的多个传感器装置。
8.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述磁性标记借助磁性纳米珠，尤其是超顺磁性纳米珠进行。
9.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中，将所述样本的通流速度调整为使得所述分析物（32，34）滚过磁阻部件（20a，20b）。
10.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其带有准备步骤，其中，将通道内壁修改为使得待检测的分析物在与所述通道内壁接触时状态改变。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，待检测的分析物是细胞，并且状态变化是细胞的激活。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，待检测的分析物（32，34）是血栓细胞，并且状态变化是血栓细胞的激活。
13.一种用于通流测量的装置，具有：
-通流通道（10），
-磁性单元（22），所述磁性单元被布置在所述通流通道（10）的通道底部（11）以下，并且被构造为生成磁性梯度场，该磁性梯度场穿过由所述通流通道（10）围绕的空间，
-至少一个细胞测量装置，带有至少两个磁阻部件（20a,b），
-其中，所述磁性单元（22）构造为引起带有介于1mT到500mT之间的磁性场强的梯度场，
-所述磁阻部件（20a,b）布置为相互之间距离介于0.2μm到40μm之间，以及
-所述通道内壁构造为使得所述分析物（32，34）相对于所述通道内壁的表面的粘着力小于在通流速度介于0.1mm/s到10mm/s之间时的剪切力。
14.根据权利要求13所述的装置，其中，所述通流通道（10）在通道直径和所述通道内壁的表面性质方面构造为，使得在预先给出的磁性梯度场和预先给出的通流速度的情况下作用于所述分析物（32，34）的剪切力小于1g/(cm·s2)和/或雷诺数小于2000。
15.根据上述权利要求13或14所述的装置，其中，所述磁阻部件（20a，20b）相互之间以最大间距布置，从而所述分析物（32，34）基本上以恒定的速度经过所述细胞测量装置。
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