CN103717220B - L-组氨酸及其衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了L-组氨酸在减少基于钆的造影剂给药后钆蓄积入靶器官中的用途，从而防止了其毒性作用。本发明由此还公开了L-组氨酸在预防具有肾功能受损的患者中NSF综合征中的用途。还公开了成套的试剂盒，通过在给予造影剂前口服给予L-组氨酸可以预防因使用所述试剂盒导致的与来源于GDBCA的游离Gd3+相关的毒性。还公开了预防毒性金属蓄积的方法，其特征在于给予、优选通过口服途径给予L-组氨酸。优选将L-组氨酸以包含0.2-20g的单一口服剂量给予。

Description

L-组氨酸及其衍生物的用途
技术领域
本发明涉及L-组氨酸和组氨酸衍生物在预防应用造影剂后可能发生的基于钆的造影剂毒性和游离钆(Gd3+)在组织中蓄积中的用途。
背景技术
在最近几十年中临床诊断因得益于核磁共振成像(MRI)而已经取得了显著进步。
静脉内注射顺磁性造影剂以增强来自水质子的信号，由此能够识别具有不同含水量的组织。
已经证实用于造影剂的分子在临床应用中非常安全，但它们仍然存在一定程度的毒性，认为这是在较小百分比患者中观察到的不良反应的原因(MembershipoftheWorkingParty,GuidelinesSafetyinmagneticResonanceunits:anupdate,Anaesthesia,2010,65:766-770)。
已经提出解释用作MRI造影剂的顺磁性钆配合物毒性的机理之一在于所述配合物自身在体内解离和/代谢成金属和游离配体。
经证实游离配体和金属具有一定程度的毒性，认为它们至少高于其相应的配合物20倍以上，游离配体通过作为生理学阳离子(Ca2+、Zn2+)的螯合剂起作用，而金属通过金属转移（transmetallation）过程取代了那些身体组织所需的离子。
然而，尽管新近形成的配合物通过泌尿系统排泄，但是金属典型地蓄积在组织中，由此是配合物解离的适合的指示剂。
在这方面，已经在动物模型(大鼠)中进一步研究了用于MRI的3种钆配合物和的体内稳定性(S.Bussi等人Exp.Toxicol.Pathol.2007,58:323-330)，并且评估了在从螯合的化合物中释放后钆蓄积的模式且在单一或反复(3-周)给药后给予乙酸钆(游离形式)后观察到的结果进行比较。尽管已经证实钆从螯合的化合物中释放不太可能在单次注射（以为诊断目的推荐的那些的剂量10-倍以上用于本研究的）顺磁性造影剂后发生，但是在肾中观察到了因配合的-Gd导致的最高钆含量，而游离钆主要靶向脾、股骨和脑(由GdAc模拟)。
认为从GDBCA中释放的这种等分部分的游离钆是具有肾功能不全的患者发生NSF(肾源性系统性纤维化)原因之一。NSF(参见：“Gadolinium-basedcontrastagents(GBCAa)和theNSFrisk:Regulatoryupdate”,2011年1月21日,http://www.fda.gov/ downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryCommittee/UCM241072.pdf)首次是 在1997年的15位透析患者中认识到并且在2000年描述。根据归因于游离Gd3+触发的免疫级联的临床数据(Canavese等人J.Nephrol.,2008,21:324-336)，这种罕见和高度虚弱性疾病的特征在于与肤色相关的皮肤泛发性变厚和硬化形成红斑丘疹，其融合成红斑，成为具有“橘黄色皮肤(peaud’orange)外观的”坚硬的斑块。有时还描述了结节。可能发生关节挛缩，其中患者进行性地变成依赖于轮椅。患者通常主诉瘙痒、皮肤灼痛和锐痛。四肢远端是最常见的所涉及区域(其分布从踝关节至大腿中部并且从腕至中-上臂)，然后是躯干。损害部位典型地是对称的。值得注意的是实际上从不涉及面部和颈部。
NSF可以发生在所有年龄组中且对地理区域、种族或性别而言无偏好。迄今为止，对NSF没有公认的疗法。已经建议改善肾功能可以减缓该病发展，而在有些病例中，可能逆转其过程。在2006年，两个欧洲团队分别指出了给予用作核磁共振成像(MRI)的造影剂的钆螯合剂与具有肾衰减的患者中发生NSF之间的关联性。随后迅速地进行了大量回顾分析并且证实了这种暂时的关联性(BroomeDR,Eur.J.Radiol.,2008,66:230-234)。在具有正常肾功能的患者中尚未报道NSF。处于接受GBCA后最高NSF发生风险中的患者是那些具有药物消除受损的患者，包括具有急性肾损伤(AKI)或慢性严重肾疾病的患者(具有肾小球滤过率或GFR<30mL/min/1.73m2)。
将NSF的风险降至最低限度的策略包括使用最低可能性的诊断剂量和给予GBCA前的在先风险-利益分析(AltunE.等人Acad.Radiol,2009,16:897-905)。尽管游离Gd与NSF之间的直接相关性仍然没有得到明确的确立，但是金属转移可以被视为富有希望的研究起点，其目的在于进一步增加MRICA领域中的安全性。
二价离子例如锌和铜是主要的微量元素且是许多酶的必需成分。Zn2+和Cu2+离子广泛地分布于动物细胞和血液中。由于其对GDBCA中螯合部分的物理-化学亲和力，所以这些离子可以促进金属转移反应，随后在血浆中释放游离Gd3+。
本发明和L-组氨酸能够减少游离钆从GBDCA中释放及其因在靶器官中蓄积的毒性的新用途可以用这种机理解释。
L-组氨酸是氨基酸：已经描述了其在人体受试者中的应用，不过，对不同目的而言，结论有争议：作为厌食药，即在SchechterPJ和PrakashJ.Am.J.Clin.Nutrition1979,32:1011-1014中所述；或作为降血胆固醇制剂，在GerberDA等人J.Am.J.Clin.Nutrition1971,1382-1383)中所述。尽管在引述的参考文献中无一观察到治疗效果，但是在给予L-组氨酸达4g/天后，在15-天治疗过程中监测的血清参数，包括蛋白质结合的锌(即白蛋白和α2-巨球蛋白结合的锌)、血清和尿锌水平，未显示明显改变。目前它作为食品整合物（foodintegrator）销售，且由此其应用因长期应用于于人体受试者而被视为安全的。
尽管已知富含组氨酸的蛋白质在体内螯合二价金属离子如Zn2+和Cu2+，但是已经证实这种结合依赖于其高度结构化的三维His-richZn-指结构域和在细胞中极其良好的隔室化环境。
因此，如在本申请中在体内得到证实的，所观察到的L-组氨酸的用途和治疗效果应被视为十分令人意外的。
附图说明
图1.在如下浓度的柠檬酸盐和L-组氨酸的存在下作为Gd(DTPA-BMA)(A组)和Gd(DTPA)(B组)与Cu(II)反应中的时间的函数的吸光度值：0.2(黑色线,◆)、0.4(深灰色,■)、0.6(灰色,▲)和0.8(浅灰色,●)mM([GdL]=2.0mM,[Cu]=0.1mM,[cit]=2.0mM,[His]=0.2-0.4-0.6-0.8mM,[HEPES]=0.01M,pH=7.0,25℃,0.15MNaCl)。
图2.作为人造血浆中Gd(DTPA-BMA)(GdL)的解配合反应时间的函数的弛豫值(Relaxivity)([GdL]=1.0mM,[His]=0.5或1.0mM,pH=7.5,37℃,0.15MNaCl)。人造血浆(◆)包含0.5mMHis(■)或1mMHis(▲)。
图3.在过量Gd(DTPA-BMA)(A组)和过量柠檬酸盐和Gd(DTPA-BMA)(B组)的存在下的Cu(His)2的UV光谱。(Cu(His)2=0.2mM,Gd(DTPA-BMA)=2.0mM)(A).(Cu(His)2=0.2mM,Gd(DTPA-BMA)=2.0mM,柠檬酸盐=2.0mM)(B).pH=6.5,25℃,0.15MNaCl。
发明内容
已经令人意外地发现，当一起施用时或在GDBCA给药前短暂地，L-组氨酸显著地减少了游离Gd3+从基于钆的造影剂中释放和游离Gd3+蓄积入患者体内。
因此，本发明的第一个方面涉及L-组氨酸或其衍生物在预防施用GDBCA(基于钆的造影剂)后因钆(Gd3+)蓄积在患者靶器官中导致的病症中的用途。
所述靶器官优选自骨、皮肤、血液、血浆和肝。GDBCA优选自钆弗塞胺钆双胺二甲基葡胺三胺五乙酸钆钆塞酸和钆塞酸二钠钆布醇钆磷维塞(Gadofosfeset)钆贝酸二葡甲胺钆特醇(Gadoteridolo)钆特酸与L-组氨共同给药特别优选线性离子或非离子螯合剂，例如：钆双胺、钆弗塞胺、二甲基葡胺三胺五乙酸钆、钆贝酸二葡甲胺和钆塞酸或钆塞酸二钠。
所述病症优选皮肤病，例如NSF(肾源性系统性纤维化)，最优选发生在基于肾功能受损的患者中，例如慢性或急性肾疾病，且肾小球滤过率减少，即进行透析的患者。
可能影响Gd3+诱导的皮肤病或NSF发生的辅助因素可以在血钙过多、与磷酸盐螯合剂(例如司维拉姆HCl)的共同疗法、酸中毒、与抗高血压疗法的共同疗法和铁疗法中发现。
本发明的另一个方面涉及用于给予GDBCA的成套试剂盒，其包含具有其中活性成分是L-组氨酸或其衍生物的组合物的第一容器和包含GDBCA的容器，所述试剂盒用于预防因施用GDBCA后钆蓄积导致的病症的方法中。
包含L-组氨酸的所述组合物优选口服组合物，其用于L-组氨酸的多或单剂量单位，优选包含0.2-20gL-组氨酸或其衍生物用量作为所述的单一单位剂量。
发明详述
本发明基于优选口服给予的L-组氨酸对给予基于钆的造影剂(GDBCA)后游离钆的释放的作用。
所谓GDBCA是指所有基于钆的造影剂且一般用于对比增强的磁共振(CE-MR)。钆是镧系中的顺磁性金属，其产生大磁场，该磁场增强接近造影剂定位的水质子的弛豫率，由此增加信号强度。
由于游离Gd3+离子在体内具有毒性，所以在GDBCA中。顺磁性离子螯合成稳定的惰性低分子量金属配合物。
大环Gd螯合物例如钆布醇BayerSheringPharmaAG)、钆特醇(Bracco)和钆特酸葡甲胺(Gadoteratemeglumine)(Guerbet)比线性Gd3+螯合物例如钆弗塞胺钆双胺(Gd-DTPA-BMA,)、二甲基葡胺三胺五乙酸钆(Gd-DTPA,BayerSheringPharmaAG)和钆贝酸二葡甲胺(BraccoSpA)具有更高的体内稳定性。基于Gd的CA快速地从血管内腔清除并且通过(主要)肾脏排泄基本上未改变地从人体内消除。
螯合的配合物一般是稳定的，不过，存在不同的热稳定性常数。对如下GDBCA描述了热稳定常数的亲和力：钆弗塞胺、钆双胺(GdDTPA-BMA)、钆布醇、Gd-DTPA、钆磷维塞钠、钆贝酸二葡甲胺(Gd-BOPTA)、钆塞酸(EOB-DTPA)、钆特醇(HP-DO3A)和Gd-DOTA(CaravanP.等人Inorg.Chem,2001:40,2170-2176)。
提出解释所述GDBCA毒性的原因的机理之一在于配合物自身在体内解离和/或代谢成游离金属(Gd3+)和配体，通过一种称作金属转移的过程进行(MorcosSK等人,EurJ.Radiol.,2008,66:175-179)。这些作者推断NSF(肾源性系统性纤维化)的发生率与Gd3+-配合物的稳定性相关，实际上给予线性非离子CA比(大环螯合物)更常见。
尽管至少从理论上金属转移可以以与顺磁性金属/螯合配合物的热稳定性成反比的方式影响GDBCA，但是这种参数无法充分地表述影响体内金属转移过程的因素(Tweedle等人MagnResonImaging1991;9:409-415)。血液和(因更多的原因)活生物体是复杂的系统，其中存在不同浓度和形式的不同离子和抗衡离子(游离、与蛋白质结合或隔室化)影响体内发生的螯合反应的动力学。实际上，钆配合物的动力学稳定性还受血浆中存在的内源性离子、抗衡离子和其他分子影响。已知柠檬酸盐（即生理上存在于体内的抗衡离子）与金属转移反应中释放的Gd3+离子形成配合物(G.E.Jackson,S.Wynchank,M.Woudenberg,Magn.Reson.Med.,1990,16,57-66;L.Sarka,L.Burai,E.Brucher,Chem.Eur.J.,2000,6,719-724)，且更详细地如实验部分中所述，实际上已经证实其参与金属转移反应。
金属转移(其中游离配体可以作为交换那些身体组织中的离子的内源性阳离子(Ca2+、Zn2+等)的螯合物起作用)在体内生成游离配体和顺磁性金属。已经证实两个种类都具有一定程度的急性毒性，在LD50方面至少为其相应配合物的20倍以上。然而，尽管新近形成的配合物由泌尿系统排泄，但是Gd3+蓄积在组织中，其中可充分识别的毒性在皮肤中显而易见且归因于触发对Gd3+的免疫应答。
已经证实骨作为未螯合钆的天然储库起作用(WedekingP.&Tweedle,Nucl.Med.Biol.,1988,15:395-402)，由此是Gd-配合物解离的中-长时间范围内的适合的指示剂。
推断Zn2+主要可能涉及置换大量钆，因为前者在血液中的浓度相对较高(55-125μmol/L)(Vander等人,InvestRadiol2001;36:115-122)，而甚至丰度较低的种类可能影响亲和力且置换反应动力学如所选择的血浆模型中所示。
能够与Gd3+竞争的内源性离子是Cu2+、Ca2+和Zn2+。其中，Cu2+以相对低的浓度存在于血液中(1-10μmol/L和[Cu2+]总身体=18μmol/L:G.E.Jackson,S.Wynchank,M.Woudenberg,Magn.Reson.Med.,1990,16,57-66)，而Ca2+具有对有机配体如DTPA和DTPA-BMA的相对低的亲和力。认为游离钆从GDBCA中释放是具有肾衰竭的患者中的NSF(肾源性系统性纤维化)的原因之一(Broome,2008)(即通常是肾，主要的GDBCA排泄器官)。
给予本发明的组氨酸(其提供L-组氨酸或其衍生物在预防归因于GDBCA(基于钆的造影剂)给药后患者靶器官中钆(Gd3+)蓄积的病症中的用途)能够使体内游离钆从GDBCA中的释放及其在组织中的蓄积减少，特别是减少释放和蓄积入骨和皮肤，由此减少与其毒性相关的风险。
锌和铜是许多酶功能所需的必需的痕量元素。因此，Zn2+和Cu2+离子广泛分布于动物细胞和血液中。认为减少二价离子例如Zn2+、Cu2+与Gd3+之间的金属转移是减少本发明GDBCA和L-组氨酸给药后钆在组织中蓄积的基础。实际上，经实验证实在0.2－0.8mM柠檬酸盐的存在下组氨酸浓度增加可以在两种不同体外测试系统中以浓度依赖性模式减少因Cu2+形成的交换配体的量和与Gd螯合部分DTPA和DTPA-BMA的交换比例。
已知金属沉积的毒性作用且一般公认：通过在其CA制剂中添加过量的螯合化合物部分预防这种情况：实际上，除和外，所有其他造影剂都包含过量的螯合化合物(在中达28.4mg/ml)。然而，游离Gd3+在配合物排泄前仍然在体内释放。
在这方面，本发明涉及GDBCA给药后预先给予L-组氨酸或其衍生物或与之共同给药，目的在于防止Gd3+释放和在组织内蓄积，该技术方案解决了因施用GDBCA后顺磁性金属蓄积导致的毒性问题。
CA优选自离子或非离子大环和线性Gd螯合剂，例如:钆弗塞胺钆双胺二甲基葡胺三胺五乙酸钆钆塞酸和钆塞酸二钠钆布醇钆磷维塞钆贝酸二葡甲胺钆特醇钆特酸特别优选与L-组氨酸共同给药的是线性离子或非离子螯合物，例如：钆双胺、钆弗塞胺、二甲基葡胺三胺五乙酸钆、钆贝酸二葡甲胺和钆塞酸或钆塞酸二钠。
更优选在给予CA前至少1小时、更优选55’(min)、50’、45’、40’、35’、30’、25’、20’、15’、10’或5min给予L-组氨酸(或其衍生物)。最终，将L-组氨酸与造影剂一起共同给药。相对于给予造影剂而言施用组氨酸的最佳时间可以通过计算相对药代动力学参数更精确地测定，例如在所关注剂量范围内的Cmax(峰值浓度)、Tmax(达到最大浓度的时间)、t1/2λZ(半衰期)或AUC。特别地，Tmax应视为用于测定组氨酸给药后GBDCA给药的最佳时间。优选对组氨酸衍生物计算该参数，例如缓释形式或聚组氨酸复合物，其药代动力学参数可能不同于L-组氨酸，或者是在关注可选的给药途径的情况下。在这些情况中，通过可选途径或可选地组氨酸形式单一给药后达到L-组氨酸峰值水平(Tmax)所需的时间能够更好地适合于GBDCA的给药时间。
通过口服途径，可以评估以盐形式(HCl)给予的L-组氨酸在口服给药后30-45min达到峰值水平(SittonNG,AnnRheumDis,1988,47:48-52)。
由于已经报道在人体内口服给予L-组氨酸达4-6g/天、持续几天既不会提供重要的不良反应，也不会提供最低程度的不适感，所以其以最高为克的剂量应用对本发明而言也是可预计的，优选在接近给予GBDCA前的时间过程中的单一口服给药中。
在人体内众所周知的吸收动力学和高剂量耐受性的口服给药的可能性代表了在GBDCA诱导的病症中使用L-组氨酸的预防疗法的重要优势，所诱导的严重毒性作用到目前为止仅是偶有报道。实际上，一般而言，这对既不干扰患者全身健康、也不会诱发不适感的预防疗法而言极其重要。
在这方面，应提及，尽管还可以胃肠外给予组氨酸，但是优选的给药在GDBCA给药前通过os进行，以便不会使患者面对彼此在短时间期限内的两次注射而不是使用一次造影剂。实际上，这可能增加患者的不适感。
相反，L-组氨酸口服给药可以在GBDCA给药前不早于60min或优选45－15min或优选25-40min通过液体溶液进行，所述液体溶液包含10－200mg/kg患者的剂量范围的L-组氨酸或其衍生物、任选地与用于水化疗法的液体盐水一起或任选地将其混入用于水化疗法的液体盐水。
最常用的水化混合物为与水或水溶液混合的粉末。预混合的溶液也是商购的，通常将其溶于0.5-1L水，以产生包含(以mmol/L计)Na75-90、K20、Cl65-80和任选地包含柠檬酸盐5-15和葡萄糖80-120的溶液。可以恰好在添加水之前将组氨酸或其衍生物加入到水化混合物中。
作为可替代选择，将组氨酸作为固体组合物即片剂形式与水或水化混合物一起给药。
一般认为基于实验观察结果(S.Bussi等人,2007)的游离Gd蓄积的靶器官是肝、脾、骨和脑。根据本发明，在给予L-组氨酸后骨(股骨)和皮肤中观察到了游离Gd3+沉积具有统计学显著性的减少。这些器官实际上是在组氨酸或其衍生物的存在下Gd3+从GBDCA中的总体释放减少的代表。特别地，Gd3+蓄积在骨内可以被视为全部现象的代表，其中测量值不受存在于血浆中的Gd3+级分影响，Gd从血浆中极为快速地被清除，这归因于骨组织中的罕有或没有血管化。皮肤由此代表了可能在肾功能受损病症中导致NSF的Gd3+沉积的靶器官。
在L-组氨酸的存在下Gd3+从GBDCA中释放程度较低，这根据体外使用DTPA和DTPA-BMA的血浆模型中的动力学实验数据已得以证实，正如在实验部分中更好地详细描述的。
因此，本发明涉及L-组氨酸或其衍生物在预防GBDCA给药后金属蓄积、特别是Gd3+蓄积中的仍然未公开的用途；因此，本发明涉及L-组氨酸和其衍生物在用于治疗性预防钆在靶器官中沉积和由此预防这种蓄积的毒性作用、特别是在骨、脾和皮肤中的毒性作用的制剂中的用途。
由于公认金属、特别是游离Gd3+蓄积为在具有肾功能受损的患者中的NSF的可能的原因，所以本发明还提供了用于目的在于预防在具有肾功能受损的患者中因GDBCA给药后Gd蓄积导致的病症的方法中的L-组氨酸。
所述病症优选是皮肤病，例如NSF(肾源性系统性纤维化)，最优选发生在肾功能受损的患者中，例如慢性或急性肾疾病，且肾小球滤过率减少，即在进行透析的患者中。
可能影响Gd3+诱导的皮肤病发生的辅助因素可以在血钙过多、与磷酸盐螯合剂(例如司维拉姆HCl)的共同疗法、酸中毒、与抗高血压疗法的共同疗法和铁疗法中发现。
特别地，在大鼠中进行的动物研究已经证实的单一口服L-组氨酸预治疗(在给予前以4.38mmol/kg的剂量给药)能够显著地降低骨(股骨)和皮肤中的Gd3+水平，正如作为nmol/克新鲜组织所测定的。
特别地，在给药前30min给予L-组氨酸诱导股骨(约减少40%(作为nmol/g新鲜组织和%ID))和皮肤中Gd3+含量发生统计学显著性的减少。该数据也通过骨水平的%注射剂量得到证实。从文献中已知骨和皮肤是这样的器官，其中游离钆沉积更频繁地发生(Bussi,2007;Wedeking,1988)。
组氨酸优选是L-组氨酸，其作为一水合和无水形式的二盐酸盐或一盐酸盐的粉末给药，优选将其溶于水溶液。本发明还提供了作为聚-组氨酸复合物或任意缓释或控释形式的L-组氨酸。控释形式可以包含US2002/0004072中所述的那些形式。
当口服给予L-组氨酸时，优选在GBDCA给药前不早于60min或优选45－15min或优选40min-25min以10－200mg/kg患者的剂量任选地与用于水化疗法的液体盐水一起或任选地将其混入用于水化疗法的液体盐水给药。
尽管因为更方便且通常可充分耐受而优选口服给药，但是可以通过任意其他途径即胃肠外给予L-组氨酸。
根据临床前模型中的数据和在人体内的充分建立的安全性，可以以最多达200mg/kg/天给予L-组氨酸。因此，如上述对人体应用所述，单一剂量单位包含0.2-20g用量的L-组氨酸或盐衍生物。
包含L-组氨酸或其衍生物的用于预防因GDBCA给药导致的金属(Gd3+)在靶器官中蓄积的组合物包含在本发明的优选实施方案中。特别优选的组合物是液体或固体口服组合物，其中组氨酸或其衍生物以0.2-20gL-组氨酸盐酸盐/单位剂量的量与常用稀释剂(例如纤维素及其衍生物、聚甲基丙烯酸酯类、淀粉及其衍生物、碳酸钙或磷酸钙、藻酸盐和衍生物)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)、润滑剂、赋形剂、稳定剂、矫味剂和一价阳离子盐整合物一起存在(作为一般性综述参见：“Thehandbookofpharmaceuticalexcipients”第4版,2003,PharmaceuticalPress,编辑RaimondC.Rowe,PaulJ.Sheskey,PaulJ.Weller)。
根据优选的实施方案，本发明还涉及用于GDBCA给药的成套试剂盒，包含具有其中活性成分是L-组氨酸或其衍生物的组合物的容器和包含GDBCA的容器。
CA优选选自离子或非离子大环和线性Gd螯合剂，例如：钆弗塞胺钆双胺二甲基葡胺三胺五乙酸钆钆塞酸和钆塞酸二钠钆布醇钆磷维塞(Gadofosfeset)钆贝酸二葡甲胺钆特醇钆特酸特别优选与L-组氨酸一起共同给药的是线性离子或非离子螯合物，例如：钆双胺、钆弗塞胺、二甲基葡胺三胺五乙酸钆、钆贝酸二葡甲胺和钆塞酸或钆塞酸二钠，且任选地、但优选地存在于预装注射器中。
组氨酸或优选L-组氨酸是方便给药或在给药前溶解的粉末或片剂形式。包含L-组氨酸的方便使用或在给药当时制备的液体组合物是目前所公开的应用中可接受的。
本发明的另一个实施方案涉及：用于预防钆蓄积入患者组织的毒性作用的治疗方法，其中所述组织优选自：骨、皮肤、脾和血液；和/或预防可能在GBDCA给药后在受试者中、优选在具有肾功能受损的受试者中发生的NSF，该方法主要由在GDBCA给药前不早于60’优选以单一单位口服剂量给予L-组氨酸或其衍生物组成。
从而，本发明还包含诊断方法，该方法主要由下列步骤组成：优选以单一单位口服剂量给予L-组氨酸或其衍生物，随后在1小时期限内、甚至更优选在55min、50min、45min、40min、35min、30min、25min、20min和15min内给予GBDCA。更优选时间范围包含45－15min乃至更优选40－20min。GBDCA优选选自离子或非离子大环和线性Gd螯合剂，例如：钆弗塞胺钆双胺二甲基葡胺三胺五乙酸钆钆塞酸或钆塞酸二钠钆布醇钆磷维塞(Gadofosfeset)钆贝酸二葡甲胺钆特醇钆特酸特别优选与L-组氨酸一起共同给药的是线性离子或非离子螯合物，例如：钆双胺、钆弗塞胺、二甲基葡胺三胺五乙酸钆、钆贝酸二葡甲胺和钆塞酸或钆塞酸二钠。
单位剂量可以包含L-组氨酸或盐和衍生物，以包含0.2－20gL-组氨酸的剂量给予组氨酸。
下列实施本发明的实施例是示例性的且决不限定本发明的范围。
具体实施方案
实验部分
实施例1.血浆中的L-组氨酸水平的测定
校准曲线和质量对照样品的制备
将精确称量的L-组氨酸二盐酸盐粉末的等分试样精确称入5和10mL容量瓶。用MilliQ-水溶解该粉末。制备标准溶液，得到CAL样品和CQ样品。标准储备溶液范围在3.46－343μg/mL。将全部标准溶液贮存在黑暗中+4℃下：在这些条件下，将它们视为稳定达1个月。
通过使用3.46、34.3、68.6、173和343μg/mL浓度的标准溶液制备CAL样品并且使用14.3、67.1、143和268μg/mL浓度的标准溶液制备QC样品。
通过混合10μL组氨酸标准溶液与90μL空白大鼠血浆制备CAL和QC样品。
向这些样品中加入20μL三氯乙酸(16%w/v)，以沉淀血浆蛋白。将试管涡旋几秒钟并且在室温以2000g离心10min；向90μL澄清的上清液中加入45μL碳酸钠浸渍溶液(200mM)和90μL衍生溶液(4mg/mL,丹磺酰氯)。将试管涡旋几秒钟并且在60℃在搅拌下温育30分钟。加入5微升盐酸甲胺，冷却15分钟后，将10微升样品注入HPLC仪器。
通过将10μLMilli-Q水加入到90μL未稀释血浆或90μL适当地用空白血浆稀释的血浆(如果样品体积不足)制备测试血浆样品(S)。向这些样品中加入20μL三氟乙酸(16%w/v)以沉淀血浆蛋白。将试管涡旋几秒钟并且在室温以2000g离心10min；向90μL澄清的上清液中加入45μL碳酸钠浸渍溶液(200mM)和90μL衍生溶液(4mg/mL,丹磺酰氯)。将试管涡旋几秒钟并且在60℃在搅拌下温育30分钟。加入5微升盐酸甲胺，冷却15分钟后，将10微升样品注入HPLC仪器。将在本研究过程中采集的全部血浆样品贮存在-20℃至分析为止。
HPLC分析结果显示能够使用加权直线回归制备3.46－343μg/mL范围内的组氨酸校准曲线。校准曲线的优度和色谱系统的性能符合确定的可接受性标准。
组氨酸CAL标准品的返回计算浓度(CV%)的精确度（precision）在10.4μg/mL为1.19%，在41.3μg/mL为1.25%，在75.6μg/mL为2.40%，在180μg/mL为2.81%，在350μg/mL为2.29%。
组氨酸CAL标准品的返回计算浓度(ACC%)的准确度（accuracy）在10.4μg/mL为-1.52%，在41.3μg/mL为-3.25%，在75.6μg/mL为0.34%，在180μg/mL为-1.57%，在350μg/mL为-3.20%。
相关系数值为0.9993。
CAL和QC样品中的组氨酸含量是内源性组氨酸(空白血浆采集物中的浓度)和添加的组氨酸(校准标准品)的结果。
组氨酸QC的返回计算浓度的精确度在全部样品中为85%－115%并且认为是可接受的。
组氨酸QC的返回计算浓度的准确度对全部样品而言均<15%。
测试样品的精确度始终是可接受的。
实施例2.组氨酸给药实验设计和药代动力学研究
动物
-种类和品系：CD(SD)IGSBR大鼠
-动物性别：雄性
-治疗时的体重和年龄：306-376g(10-14周龄)
-供应商：CharlesRiverLaboratories,Calco(LC),意大利
根据实验动物的国家和国际法律(L.D.116/92;C.D.EEC86/609;C.R.2007/526/EC)进行涉及动物的全部操作。已知无经验证的非动物供选方案满足本研究的目的。
大鼠用于测定给予3种不同组氨酸剂量后的药代动力学参数(100、500和1000mg/kg，每组3只动物)。
3只动物用于校准曲线所用的空白血浆样品采集。
统计学分析
通过非参数方法、使用计算机程序WIN-NONLIN4.0.1分析作为注射后时间C(t)函数的组氨酸血浆浓度。就测试浓度而言，使用来自每个时间点3只动物的平均血浆浓度进行非隔室分析(除所示的以外)。就Cmax(峰值血浆浓度)和相应的tmax(以Cmax存在的药物在血浆中的时间)而言，报道了测定值。通过对在分布图末期中目视评价的那些数据点进行对数线性回归评估末期消除速率常数(λz)。至少3种浓度用于评估λz。将末端消除半衰期(t1/2λz，药物衰减至其原始血浆值一半所需的时间)计算为t1/2λz=ln2/λz。使用对数梯形方法根据测定的数据计算血浆浓度-时间曲线下至最终测定的血浆浓度的面积(AUC(0－t))。通过AUC(0－∞)=AUC(0－t)+ct/λz评估从0－无穷大的血浆浓度-时间曲线下的总面积(AUC(0－∞))，其中ct是最终定量的时间点处的预测浓度。AUC定义了药物接触（暴露）程度。
组氨酸在大鼠血浆中的基础值为4.60－8.39μg/mL。
分别在100、500、1000mg/kg口服给药后30min、1h和30min(tmax)得到9.0、20.9和36.0μg/mL的Cmax值。与末端消除期t　λz相关的半衰期值对在3个不同剂量治疗的动物而言分别为51、47和13分钟(参见表A)。这些值启示对最高剂量而言从血浆中的消除稍快。
AUC(0－∞)值分别为0.55、0.63和0.39h*mg/mL。这些值相似，表示在不同剂量下的全身接触类似。此外，它们在单一口服给予100mg/kg组氨酸后在健康志愿者中测定了这些值的AUC(0－∞)值范围(0.477h*mg/mL)(SittonNG,AnnRheumDis,1988,47:48-52)。
对3种剂量而言，总血浆清除值分别为180、790和2562mL/h/kg。清除值随剂量的增加而增加。
表A:药代动力学值
Cmax随剂量增加而增加。计算两次Tmax，30min(或1h)；AUC(0－无穷大)在3种剂量下类似。直到1000mg/kg，未观察到临床征兆，表明该化合物在至多5倍于对患者预先观察到的最高剂量下仍然是充分耐受的(200mg/kg)。
实施例3.L-组氨酸给药和Gd3+靶器官蓄积测量值
动物:
-大鼠SpragueDawley
-动物性别：雄性
-治疗时的体重和年龄：208-233g，7周龄
-供应商：CharlesRiverLaboratories,Calco(LC),意大利
在动物达到与分配至治疗组之间允许至少3天期限。
3只动物用于采集校准曲线用的空白血浆样品。
通过管饲法口服给予L-组氨酸，而通过静脉内给予
在以4.38mmol/kg剂量给予前30min给予组氨酸；通过尾静脉使用Harvard输注泵以2mL/min的注射速率给予1mM/kg剂量的(Gd(DTPA-BMA)。在室温给予组氨酸和 给药后24h处死动物并且采集它们的器官用于ICP-MS钆含量测定。
死亡率和临床体征
在治疗前和给药后至少一次观察治疗当天的动物，以检测任何临床征兆或对治疗的反应。记录毒性征兆的严重性、发作时间、期限和死亡率(如果有的话)。
总体病理学检查
在预定处死的当天，用七氟烷吸入剂以3%的呼吸诱导浓度和1-2%维持浓度麻醉动物，并且在从腹主动脉采血后放血。排血后，切下所用动物的肝、脾、股骨和皮肤，称重，准备用于ICP-MS钆含量测定。通过微波系统(MARS-5CEMCorporation)进行样品消化(脾和股骨)。
在-80℃冷冻至少1h后使用冷冻干燥器(α-1-2LDPlus,CHRIST)冷冻干燥肝和皮肤样品。干燥后，称重脱水的肝，然后用研钵研磨。精确称重0.3g量的干燥研磨的肝并且混悬于1.0mL柠檬酸(65%w/w)。将该溶液贮存在2-8℃至少12h。用ELAN6100PerkinElmer分光光度计对生物样品中的钆进行ICP-MS测定(Bussi,2007)，以如下仪器参数操作：
喷雾器流速：0.95-0.98L/min
氩气辅助气流：0.2L/min
氩气血浆气流：15L/min
氩气压力(辅助，喷雾器，血浆)：7.5atm
RF功率：1250W
泵流速：1.5mL/min
原子质量：156.934amu
等待突然出现时间：45min
数据分析
根据如下计算将器官内的钆含量报道为μgGd。将数据转化成nmol/g组织(表B)和注射剂量百分比(%ID，表C)：
当数据不满足ANOVA推定时，通过应用单向ANOVA检验、然后通过因果邓奈特检验或非参数克-瓦二氏检验、然后通过曼-惠特尼u检验对nmol/g组织和注射剂量百分比(%ID)进行统计学分析。
结果
在组氨酸和给药后既未观察到死亡率，也未观察到临床征兆改变。在尸检时未观察到宏观改变。
在肝和脾中，与第1组(无组氨酸预治疗)相比在第2组和第3组中未注意到Gd3+含量的明显改变(分别在30min和1h进行组氨酸预治疗)。
与第1组(无组氨酸预治疗)相比，皮肤中的Gd3+含量在第2组中(在30min时进行组氨酸预治疗)显示具有统计学显著性的减少(p<0.05)。经评估数值分别为11.25和16.1nmol/g组织(表B)。
与第1组(无组氨酸预治疗)相比，股骨中的钆含量在第2组中(在30min时进行组氨酸预治疗)显示具有统计学显著性的减少(p<0.01)。约减少40%(6.90nmol/g组织与10.9nmol/g组织)。在%ID中也观察到了相同显著性水平的效果。
与第1组(无组氨酸预治疗)相比，肝、脾和皮肤中的%ID在第2组中(在30min时进行组氨酸预治疗)无显著性差异(表C)。
然而，与第1组(无组氨酸预治疗)相比，股骨中的%ID在第2组中(在30min时进行组氨酸预治疗)显示具有统计学显著性的减少(p<0.01)。经测定约减少40%(0.00166%ID与0.00295%ID)。
表B：脾、股骨、皮肤和肝中的钆含量(nmol/g组织，平均值和SD)
**p<0.01;*p<0.05
表C:脾、股骨、皮肤和肝中的%ID(平均值和SD).
**p<0.01
在该模型中，给药前60min的组氨酸治疗未显示任何对Gd3+蓄积的效应。这一结果与测定的L-组氨酸Tmax一致(参见实施例1：在100和1000mg/kg，Tmax=0.5h)。
在给药前用组氨酸治疗30min的动物中观察到在股骨中的Gd3+含量具有统计学显著性减少约40%(为nmol/g组织和%ID)。在皮肤中观察到Gd总含量减少(表B，p0.05)。
总之，用在静脉内给予1mmol/kg剂量的前30min给予的(以4.38mmol/kg的剂量)单一组氨酸口服预治疗后，大鼠股骨中的Gd3+水平下降(40%以下)。
实施例4.Gd(DTPA)和具有二价离子[Cu(II)]的Gd(DTPA-BMA)配合物在柠檬酸盐和组氨酸的存在下的金属转移反应的动力学
为了对在柠檬酸盐(血浆中存在的重要的抗衡离子并且发现与Gd3+发生高度相互作用)和增加量的组氨酸的存在下可能的金属转移反应拥有一些线索，研究了如下反应速率：
在本实验中，用于Gd3+配合物(GdL)、柠檬酸盐和Cu2+的浓度分别为2.0、2.0和0.1mM，而His浓度可变(0.2、0.4、0.6和0.8mM)。
通过分光光度法(Cary1E分光光度计)在300nm研究交换反应(1)进程，其中使用1.0cm石英池，在25°C，在0.15MNaCl中，pH范围6-8。在Cu2+、组氨酸和柠檬酸盐存在下对Gd(DTPA-BMA)和Gd(DTPA)反应得到的实验数据(吸光度值)如图1中所示。
金属转移反应(1)进程导致吸光度值增加，这归因于形成CuL配合物。图1中的数据清楚地表明组氨酸浓度增加具有两种作用：a)反应速率下降(曲线的起始部分)和b)更重要的是CuL配合物饱和浓度显著增加的反应(1)中的转化程度。换句话说，在组氨酸的存在下，含Gd的开链MRI造影剂与内源性Cu2+之间发生金属转移反应的速率和程度显著下降，在该模型中，作为反应(1)中的Gd-cit种类的Gd3+的量减少，其相当于可利用于与体液交换的Gd。
实施例5.在过量组氨酸的存在下人造血浆中Gd(DTPA-BMA)配合物的解离
制备如下根据简化血浆模型的人造血浆组合物(P.M.May,P.W.Linder,D.R.Williams,J.Chem.Soc.DaltonTrans.,1977,588-595)：
将1.0mMOmniscan(Gd(DTPA-BMA))加入到该溶液中，在pH=7.5和37°C使用BrukerMinispecMQ20仪器在20MHz测定驰豫值。
如图2中所示，作为时间函数的驰豫值增加，表明Gd解离(DTPA-BMA)。正如在图2中观察到的，在血清中Gd(DTPA-BMA)(Omniscan)的驰豫值随时间推移显著地增加，这可以解释为配合物解离和“游离”Gd3+与人造血浆模型的一些成分发生相互作用。将组氨酸添加到样品(0.5mM和1.0mM)中导致驰豫值的增加出现浓度依赖性下降，这可能归因于与平衡向形成高度稳定的Cu(His)2和Zn(His)2配合物方向移动，并且Gd(DTPA-BMA)与Cu(His)2或Zn(His)2之间不存在金属转移反应。因此，存在组氨酸有益于该模型中Gd3+配合物的稳定性。
能够推定，在体液中，金属转移反应可以在DTPA-衍生物Gd3+配合物与内源性金属离子如Cu2+和Zn2+之间发生。可以基于在最重要的内源性金属与配体之间形成的配合物的稳定常数预测金属转移的可能性。已经对DTPA、DTPA-BMA、柠檬酸盐和组氨酸配体的Gd3+、Cu2+和Zn2+配合物测定了稳定常数。基于稳定数据的种类分布计算显示柠檬酸盐离子在金属转移反应中的重要性，其可以在柠檬酸盐的存在下进行。种类分布计算已经在柠檬酸盐不存在下和其存在下通过下列Gd(DTPA-BMA)与Cu(His)2之间的交换反应以实验方式进行了验证。在图3A中，Cu(His)2的光谱显示在过量Gd(DTPA-BMA)的存在下无改变。然而，当还存在柠檬酸盐时，光谱改变显示形成Cu(DTPA-BMA)，表明金属转移反应发生(图3B)。
添加组氨酸(L-组氨酸)普遍降低了金属转移反应的转化程度。Gd3+配合物与Cu2+之间的动力学研究结果显示金属转移反应的速率和转化率随组氨酸浓度增加而下降。对在人造血清模型中Gd(DTPA-BMA)的驰豫值进行的研究也显示Gd3+配合物解离的程度在增加浓度的组氨酸的存在下显著地下降。

Claims (15)

1.L-组氨酸或其衍生物在制备用于预防与施用基于钆的造影剂后钆(Gd3+)在患者靶器官内蓄积相关的病症的药物中的用途，其中所述基于钆的造影剂是离子或非离子大环或线性Gd螯合剂，所述衍生物选自L-组氨酸的一水合和无水形式的二盐酸盐或一盐酸盐。
2.权利要求1的用途，其中所述L-组氨酸衍生物选自：L-组氨酸二盐酸盐、L-组氨酸一盐酸盐一水合物。
3.权利要求1的用途，其中所述靶器官选自：骨、皮肤、血液、血浆和肝。
4.权利要求1-3任一项的用途，其中所述基于钆的造影剂选自：钆弗塞胺、钆双胺、二甲基葡胺三胺五乙酸钆、钆塞酸或钆塞酸二钠、钆布醇、钆磷维塞、钆贝酸二葡甲胺、钆特醇、钆特酸。
5.权利要求4的用途，其中所述基于钆的造影剂选自：钆双胺、钆弗塞胺、二甲基葡胺三胺五乙酸钆、钆贝酸二葡甲胺和钆塞酸或钆塞酸二钠。
6.权利要求1-3任一项的用途，其中所述病症是皮肤病。
7.权利要求1-3任一项的用途，其中所述病症是肾源性系统性纤维化。
8.权利要求1-3任一项的用途，其中在所述患者中，肾功能受损。
9.权利要求1-3任一项的用途，其中所述药物的剂量单位包含0.2-20g/L-组氨酸。
10.用于施用基于钆的造影剂的成套试剂盒，其中所述基于钆的造影剂是离子或非离子大环或线性Gd螯合剂，所述试剂盒包含具有其中活性成分是L-组氨酸或其衍生物的组合物的第一容器和包含基于钆的造影剂的容器，所述衍生物选自L-组氨酸的一水合和无水形式的二盐酸盐或一盐酸盐,所述试剂盒用于预防因施用基于钆的造影剂后钆蓄积导致的病症的方法中。
11.权利要求10的成套试剂盒，其中所述基于钆的造影剂选自：钆弗塞胺、钆双胺、二甲基葡胺三胺五乙酸钆、钆塞酸或钆塞酸二钠、钆布醇、钆磷维塞、钆贝酸二葡甲胺、钆特醇、钆特酸。
12.权利要求11的用途，其中所述基于钆的造影剂选自：钆双胺、钆弗塞胺、二甲基葡胺三胺五乙酸钆、钆贝酸二葡甲胺和钆塞酸或钆塞酸二钠。
13.权利要求10-12任一项的成套试剂盒，其中基于钆的造影剂包含在预装注射器中。
14.权利要求10-12任一项的成套试剂盒，其中所述组合物是包含多个或单一剂量单位的L-组氨酸的口服组合物。
15.权利要求14的成套试剂盒，其中所述单一单位剂量包含0.2-20gL-组氨酸或其衍生物。
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