CN103706145B

CN103706145B - 一种基于亚临界co2低温脱除热敏性固体药物中残留溶剂的工艺

Info

Publication number: CN103706145B
Application number: CN201210391269.8A
Authority: CN
Inventors: 胡德栋; 丁明磊
Original assignee: Qingdao University of Science and Technology
Current assignee: Qingdao University of Science and Technology
Priority date: 2012-10-01
Filing date: 2012-10-01
Publication date: 2016-08-10
Anticipated expiration: 2032-10-01
Also published as: CN103706145A

Abstract

本发明是一种基于亚临界CO₂低温脱除固体药物中残留溶剂的工艺。该工艺利用亚临界CO₂优良的低温溶解能力实现低温脱溶。所处理药物在脱溶剂釜内与亚临界低温CO₂充分混合并完成残留溶剂脱除过程，并在分离釜内实现对夹带残留溶剂CO₂流体的净化。所述工艺处理过程中压力、温度、流量、时间等参数均可调可控，以便适应不同药物。本工艺能有效脱除药物中溶残，并且达到药用标准，而且可以避免破坏热敏性药物本身的有效成分。本工艺发明也适用于食品、保健、化妆品等行业的各种固体物质中的溶残脱除及相关分离处理。

Description

一种基于亚临界CO2低温脱除热敏性固体药物中残留溶剂的工艺

技术领域

本发明涉及处理含有残留溶剂或其它含有害组分的热敏性固体药物，并且使溶剂或组分从固体物质中分离出来的方法。本发明操作过程中使用亚临界低温CO₂流体对药物进行处理，特别适合热敏性药物的低温脱溶剂处理，也可用于食品、保健、化妆品等行业的各种固体物质的溶剂脱除及相关分离处理。

背景技术

药物中的残留溶剂是指在原料药的生产或制剂的制备过程中，产生或使用的有机化合物，并且在生产工艺中不能被完全除尽。一方面溶残并没有实际疗效，所以为了符合产品规范、GMP或其它基本质量要求，溶残应被尽量脱除。另一方面，由于残留溶剂存在于成品药物当中，轻则降低药物疗效，重则具有致毒或致癌作用。所以为了保护患者免于受到药品溶残的伤害，也应该对药物中存在的溶残进行脱除。

目前脱除残留溶剂的主要方法有萃取法、冷冻干燥法、蒸发法等。萃取法是指通过引入新的溶剂将残留溶剂从混合物中萃取分离，然而引入的新溶剂可能会导致处理物质的二次污染，并且部分提取剂药性较强，容易破坏活性物质。冷冻干燥法是先对夹带溶剂的混合物进行降温冷冻，使得液态溶剂凝固为固态，然后对其抽真空减压，使得固态溶剂升华为气态从固体中分离，但冷冻干燥法适应范围小，且当溶残含量较低时，该方法效果不明显。蒸发干燥法是指对混合物进行加热，使得溶剂逐渐蒸发从而达到脱除溶剂的目的。蒸发干燥法需要对混合物进行预热，这并不适用于热敏性物质。

超临界流体也有应用于脱残留溶剂的实例，如郭志锋、武丽梅等曾利用超临界CO₂流体脱除大孔树脂当中的残留溶剂，脱除效果好并且不影响树脂的吸附能力。目前应用最广泛并且效果较好的超临界流体为CO₂，但CO₂的临界温度为31℃，而这个温度对于很多药物来说仍然偏高。如抗癌药物司莫司汀、卡莫司汀对光照及温度都比较敏感，需要保存在-5℃以下，若其在超临界CO₂临界温度以上长时间处理会使其变性。此外，重组人胰岛素需要保存在-15℃以下，乌司他丁需要保存在-20℃以下，大豆磷脂需要保存在-18℃以下，蛋黄卵磷脂需要保存在-15℃以下，这些热敏性药物都对脱溶剂过程的温度控制提出了更高要求。

亚临界CO₂流体具有和超临界CO₂流体相似的溶解能力，分子的扩散性能强，传质速度快，此外，亚临界CO₂在溶剂脱除方面的关键优势在于操作温度低且温度范围广，最低可以达到-40℃，而且CO₂低温状态较为容易实现，CO₂流体物性温和，安全无污染，减压后无残留，使得亚临界CO₂流体成为理想的低温脱溶残流体。

本发明要提供的是一种基于亚临界CO₂流体的低温脱溶剂工艺，在有效脱除固体药物残留溶剂的基础上，解决了现有固体脱溶剂方法的引入次生有机溶剂的问题，并且操作温度较低，可以对热敏性物质进行处理，设备建成后，CO₂可以循环使用，可以有效降低运行成本。

专利CN1105285C提出了一种从固体颗粒中分离溶剂的工艺，该工艺主要通过蒸汽加热承载固体的走带机构，从而使得固体中的溶剂受热蒸发从而被脱除。但该专利所述工艺需要对固体颗粒进行加热，存在处理温度较高且溶剂去除不均等问题。

发明内容

本发明专利的目的在于提供一种基于亚临界CO₂流体低温脱除热敏性固体药物残留溶剂的工艺，可以实现对多种热敏性药物可能携带的多种有机溶剂进行低温脱除，脱溶效果好且能保护药物免于受热变性。

本发明的目的是通过以下工艺方案实现的：

一种基于亚临界CO₂低温脱除热敏性固体药物残留溶剂工艺的步骤是：(a)打开脱溶剂釜13顶部釜盖，使用适当尺寸滤布将未处理药物包裹多层，放置在脱溶剂釜13内的挡板上，关闭脱溶剂釜13进口出阀门12、15，开启真空泵19排出釜内空气；(b)排空完成后，打通所要使用管路，然后打开CO₂气瓶阀门，确保管路通畅后关闭调节稳压阀15；(c)打开制冷系统并设定CO₂高压泵流量，待第一冷箱5、第二冷箱10内的冷却液温度达到设定要求后，开启CO₂高压泵7，CO₂流体经第一冷箱5降温后由高压泵7加压，通入第二冷箱10，第二冷箱10用来控制CO₂流体进入脱溶剂釜13前的温度；(d)控温后的CO₂流体由釜底部通入到圆筒形脱溶剂釜13内，待脱溶剂釜13内的压力升至设定值时，缓慢开启稳压阀15，待脱溶剂釜13的显示压力稳定在设定值之后，保持稳压阀15开度不变；(e)保持脱溶剂釜13压力、温度及CO₂流量稳定至设定处理时间，在脱溶剂釜13内充分实现亚临界CO₂流体对固体粉末药物的萃取脱溶；(f)脱溶处理完毕，先关闭高压泵7，然后关闭气瓶出口阀2，待脱溶剂釜13内显示压力不再下降后，再关闭脱溶剂釜入口阀12和稳压阀15，将脱溶剂釜13从系统管路中单独切出；(g)打开脱溶剂釜13的放空阀门，将脱溶剂釜13内的CO₂缓慢排空，直至压力表显示压力为0MPa，然后打开脱溶剂釜13的顶部釜盖；(h)取出包裹有粉末药物的滤布，静置一段时间后使得干冰完全升华分离，打开滤布并收集药物保存，脱溶剂过程结束。

以上所述亚临界CO₂低温脱溶剂工艺称为连续型操作模式。此外本工艺还可以实现间断型操作模式。

间断型操作模式操作过程与以上所述连续型模式操作过程的步骤除(d)、(e)、(f)以外完全相同，间断型模式在完成连续型模式(a)-(c)步骤后，开启CO₂高压泵，待脱溶剂釜13内的压力逐渐上升至设定压力值时，关闭CO₂高压泵7，关闭脱溶剂釜入口阀12，切出脱溶剂釜13，使得脱溶剂釜13内压力保持不变，从而使得釜内流体实现对药物粉末的静置萃取脱溶，静置到设定时长时，打开CO₂高压泵7，同时不断调节稳压阀15开度，使得脱溶剂釜13内压力稳定在设定压力值，即开始实现流动萃取脱溶。继续完成连续型模式步骤(g)、(h)至处理结束。

所述步骤(e)中的脱溶剂釜13温度为-40℃-30℃，脱溶剂釜13内压力为7.5-50MPa，CO₂流体流量为1-100L/h。

经过试验优化后，所述步骤(e)中的脱溶剂釜13温度为-10℃-10℃，脱溶剂釜13内压力为7.5-30MPa，CO₂流体优化流量为10-50L/h，流动稳压处理时间为2-4h，静置稳压处理时间为6-10h。

本工艺所适应的热敏性药物有卡前列甲酯、胰岛素、大豆磷脂、雷帕霉素、司莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、阿法骨化醇、硫酸奈替米星。本工艺可脱除溶剂有甲醇、乙醚、乙醇、丙酮、甲苯、乙腈、三氯乙烯、二氯甲烷、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮。

本工艺的温度控制是通过设置在CO₂泵7之后的第二冷箱10实现的。在第二冷箱10内设置有管路盘管，盘管连通CO₂泵7出口以及脱溶剂釜13入口，盘管浸没在冷却液当中，本工艺采用酒精为冷却液。通过对冷却液制冷，从而实现对盘管内CO₂流体的制冷。分离釜16使用硅胶颗粒对流体进行干燥及溶剂吸附。通入脱溶剂釜13内的亚临界CO₂流体的温度通过调节第二冷箱10内的制冷液温度进行控制。

脱溶剂釜13内部装有一砂芯挡板，用来放置未处理药物。在CO₂泵出口处设置有单向阀8，防止流体回流。脱溶剂釜13底部设置有真空泵19，用来除掉釜内残留空气。

在脱溶剂釜13、分离釜16、CO₂泵7出口以及净化器3处，均设置有安全阀，防止局部压力过高导致事故。并且在脱溶剂釜13顶部、分离釜16顶部、CO₂泵7出口、第一冷箱5出口、第二冷箱10出口以及净化器3底部设置放空阀。

由上述本发明所提供的技术方案可看出，本发明利用亚临界CO₂流体作为脱溶介质，通过调节不同的工艺参数，可以在低温条件下实现对不同药物残留溶剂的高效脱除，为热敏性药物残留溶剂的脱除提供了一种有效的解决方案。

附图说明

图1为亚临界CO₂低温脱溶工艺流程图。

具体实施方式

以下将结合具体实施例公开本专利发明的详细的实施方案。但应理解为以下实施例仅是本发明的应用举例，而不应理解为本装置及工艺仅限制于这一应用，凡是依据本发明的技术实质对以下实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本工艺发明的范围内。

现参考附图1，描述本装置的五个实施例。

实施例1

步骤：(1)打开脱溶剂釜13的顶部釜盖，然后将含有残留甲苯溶剂的洛莫司汀粉末10g用滤布包裹后添加到脱溶剂釜13内，密封好脱溶剂釜13；(2)利用真空泵19排出脱溶剂釜13内残留空气，检查好所使用管路是否通畅，各放空阀是否关闭，然后关闭微调稳压阀15；(3)打开制冷系统，将第二冷箱10的目标温度设定为-20℃，将CO₂高压泵7的流量设定为80L/h；(4)待第二冷箱10内温度稳定在-20℃时，打开CO₂高压泵7，对系统进行升压，待压力达到50MPa时，开始通过调节微调稳压阀15的开度对系统压力进行控制，使得脱溶剂釜13内压力维持在20MPa；(5)保持温度、压力及流量稳定不变并持续运行2h。(6)脱溶处理完毕，先关闭高压泵7，然后关闭气瓶出口阀2，待脱溶剂釜13内显示压力不再下降后，再关闭脱溶剂釜入口阀12和稳压阀15，将脱溶剂釜13从系统管路中单独切出；(7)打开脱溶剂釜13的放空阀门，将脱溶剂釜13内的CO₂缓慢排空，直至压力表显示压力为0MPa，然后打开脱溶剂釜13的顶部釜盖；(8)取出包裹有粉末药物的滤布，静置一段时间后使得干冰完全升华分离，打开滤布并收集洛莫司汀药物，保存并取样检测，脱溶剂过程结束。

经检测，经以上工艺处理后的洛莫司汀粉末中残留的甲苯含量低于万分之五，脱除效果明显。

以下实施例均按照实施例1的操作流程进行，其不同在于处理对象及工艺参数有所不同。

实施例2

本实施例处理对象为含有乙腈的雷帕霉素粉末，取50g雷帕霉素粉末包裹后置于釜内处理，脱溶残操作温度设定为-40℃，CO₂流体流量为50L/h，脱溶压力设定为30MPa，持续稳定脱溶时间保持3h。待操作完成后取出处理药物粉末，保存并取样检测。经检测，经以上工艺处理后的雷帕霉素粉末中残留的乙腈含量低于万分之一，脱除效果明显。

实施例3

本实施例处理对象为含有甲苯的卡前列甲酯粉末，取20g卡前列甲酯粉末包裹后置于釜内处理，脱溶残操作温度设定为-10℃，CO₂流体流量为100L/h，脱溶压力设定为20MPa，持续稳定脱溶时间保持1h。待操作完成后取出处理药物粉末，保存并取样检测。经检测，经以上工艺处理后的卡前列甲酯粉末中残留的甲苯含量低于万分之五，脱除效果明显。

实施例4

本实施例处理对象为含有甲醇的阿法骨化醇粉末，取100g阿法骨化醇粉末包裹后置于釜内处理，脱溶残操作温度设定为0℃，CO₂流体流量为40L/h，脱溶压力设定为10MPa，持续稳定脱溶时间保持5h。待操作完成后取出处理药物粉末，保存并取样检测。经检测，经以上工艺处理后的阿法骨化醇粉末中残留的甲醇含量低于千分之一，脱除效果明显。

实施例5

本实施例处理对象为含有三氯甲烷的己酮可可碱粉末，取20g己酮可可碱粉末包裹后置于釜内处理，脱溶残操作温度设定为10℃，CO₂流体流量为30L/h，脱溶压力设定为40MPa，持续稳定脱溶时间保持4h。待操作完成后取出处理药物粉末，保存并取样检测。经检测，经以上工艺处理后的己酮可可碱粉末中残留的三氯甲烷含量低于十万分之一，脱除效果明显。

Claims

1.一种基于亚临界CO₂低温脱除热敏性固体药物残留溶剂的工艺，其步骤是：(a)打开脱溶剂釜(13)顶部釜盖，使用适当尺寸滤布将未处理药物包裹多层，放置在脱溶剂釜(13)内的挡板上；(b)利用真空泵(19)排出脱溶剂釜(13)内残留空气，打通所要使用管路，然后打开CO₂气瓶(1)的阀门，确保管路通畅后关闭稳压阀(15)；(c)打开制冷系统并设定CO₂高压泵流量，待第一冷箱(5)、第二冷箱(10)内的冷却液温度达到设定要求后，开启CO₂高压泵(7)，CO₂流体经第一冷箱(5)降温后由高压泵(7)加压，通入第二冷箱(10)，第二冷箱(10)用来控制CO₂流体进入脱溶剂釜(13)前的温度；(d)控温后的CO₂流体由釜底部通入到圆筒形脱溶剂釜(13)内，待脱溶剂釜(13)内的压力升至设定值时，缓慢开启稳压阀(15)，待脱溶剂釜(13)的显示压力稳定在设定值之后，保持稳压阀(15)开度不变；(e)保持脱溶剂釜(13)压力、温度及CO₂流量稳定至设定处理时间，在脱溶剂釜(13)内充分实现亚临界CO₂流体对固体粉末药物的萃取脱溶；(f)脱溶处理完毕，先关闭高压泵(7)，然后关闭气瓶出口阀(2)，待脱溶剂釜(13)内显示压力不再下降后，再关闭脱溶剂釜入口阀(12)和稳压阀(15)，将脱溶剂釜(13)从系统管路中单独切出；(g)打开脱溶剂釜(13)的放空阀门，将脱溶剂釜(13)内的CO₂缓慢排空，直至压力表显示压力为0MPa，然后打开脱溶剂釜(13)的顶部釜盖；(h)取出包裹有粉末药物的滤布，静置一段时间后使得干冰完全升华分离，打开滤布并收集药物保存，脱溶剂过程结束。

2.根据权利要求1所述的一种基于亚临界CO₂低温脱除热敏性固体药物残留溶剂的工艺，其特征在于本工艺所适应的热敏性药物有卡前列甲酯、胰岛素、大豆磷脂、雷帕霉素、司莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、阿法骨化醇、硫酸奈替米星。

3.根据权利要求1所述的一种基于亚临界CO₂低温脱除热敏性固体药物残留溶剂的工艺，其特征在于本专利所述工艺可脱除溶剂有甲醇、乙醚、乙醇、丙酮、甲苯、乙腈、三氯乙烯、二氯甲烷、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮。

4.根据权利要求1所述的一种基于亚临界CO₂低温脱除热敏性固体药物残留溶剂的工艺，其特征在于步骤(e)中的脱溶剂釜(13)温度为-40℃～30℃，脱溶剂釜(13)内压力为7.5～50MPa，CO₂流体流量为1～100L/h。

5.根据权利要求1所述的一种基于亚临界CO₂低温脱除热敏性固体药物残留溶剂的工艺，其特征在于步骤(e)中的脱溶剂釜(13)温度为-10℃～10℃，脱溶剂釜(13)内压力为7.5～30MPa，CO₂流体流量为10～50L/h。

6.根据权利要求1所述的一种基于亚临界CO₂低温脱除热敏性固体药物残留溶剂的工艺，其特征在于本工艺可以实现间断型模式，所述间断型模式即将脱溶剂釜(13)保压静置适当时间以后，再进行连续流动脱溶处理。

7.根据权利要求1所述的一种基于亚临界CO₂低温脱除热敏性固体药物残留溶剂的工艺，其特征在于分离釜(16)使用硅胶颗粒对流体进行干燥及溶剂吸附。

8.根据权利要求1所述的一种基于亚临界CO₂低温脱除热敏性固体药物残留溶剂的工艺，其特征在于通入脱溶剂釜(13)内的亚临界CO₂流体的温度通过调节第二冷箱(10)内的制冷液温度进行控制。