CN103705458A

CN103705458A - 含非甾体抗炎药物/聚乙二醇载药微粒的油质注射剂

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Publication number: CN103705458A
Application number: CN201410007638.8A
Authority: CN
Inventors: 王玉万; 戴晓曦; 潘贞德; 翁志飞; 任雅楠; 沈力
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-01-08
Filing date: 2014-01-08
Publication date: 2014-04-09

Abstract

将非甾体抗炎药物与固体聚乙二醇组成载药微粒，并将载药微粒悬浮在油性介质中，制备成含非甾体抗炎药物/固体聚乙二醇载药微粒的油质注射剂。涉及到的非甾体抗炎药物包括奈普生、酮洛芬、布洛芬、氟尼辛葡甲胺、双氯芬酸、吲哚美辛；优选分子量大于6000的聚乙二醇用于本制剂的制备；优选的油性介质为十四烷酸异丙酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的任意一种。

Description

含非甾体抗炎药物/聚乙二醇载药微粒的油质注射剂

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将非甾体抗炎药物与固体聚乙二醇组成载药微粒，将载药微粒分散于油性介质中，制备成油质长效注射剂。

背景技术

聚乙二醇(PEG)是一种水溶性聚醚类化合物，分子量小于600的PEG为无色透明液体，分子量大于1000的PEG呈固体状态。PEG在药物制剂中被广泛应用，低分子量(小于600)的PEG被应用于注射剂的制备，主要是起增溶、增粘、助悬等作用，与乳化剂合用有稳定乳剂的作用。固体状态的PEG，常用于栓剂、软膏剂的制备，也常被用于液体制剂(包括注射剂)的制备，主要是作为助悬剂、增粘剂、稳定剂使用。PEG也是常用的薄膜衣增塑剂、至孔剂、打光剂、滴丸基质及片剂的固态粘合剂、润化剂等。

固体PEG的另一用途是与难溶药物组成固体分散体，以提高药物吸收率，从而提高药物的生物利用度。

本发明制剂不同于已公开的含固体PEG的制剂和含非甾体抗炎药物的制剂，也不同于传统的油质注射剂。本制剂及技术特点是：将非甾体抗炎药物与固体PEG组成载药微粒，或将非甾体抗炎药物与固体PEG和羟丙基甲基纤维素(HPMC)组成载药微粒，或非甾体抗炎药物与固体PEG和高取代羟丙基纤维素(H-HPC)组成载药微粒，将载药微粒悬浮与油性介质中，制备成含非甾体抗炎药物载药微粒的油质长效注射剂。本制剂注入动物皮下或肌内，载药微粒在“突破”油相接触体液(水)后，借助于PEG(或PEG和HPMC，或PEG和H-HPC)“吸水(体液)”溶胀，“粘聚”在一起，在注射部位形成高浓度与高粘度的、并具有“生物粘附性”(在HPMC或H-HPC存在的条件下)的半固体团块，药物被包裹在团块中，从而延长了释药时间，因此，本药剂有很好的缓释作用。

本发明涉及的非甾体抗炎药物包括：奈普生、酮洛芬、布洛芬、卡布洛芬、氟尼辛葡甲胺、双氯芬酸、吲哚美辛。实验表明，以上这些非甾体抗炎药物都能与固体PEG或与PEG/HPMC(或H-HPC)组合，并分散于油性介质中，制备出优秀的缓释注射剂。以上非甾体抗炎药物在兽医临床主要用于动物的解热、镇痛、消炎、抗风湿，它们的“性状、药理和用途”等在《兽药手册》(朱模忠主编，化学工业出版社，2002年7月第1版，第245-250页)和公开文献中均有记载和描述。含这些药物的市售注射剂，多数是以水/有机溶剂(如乙醇、1，2-丙二醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醛缩甘油等)为共溶剂制备的溶液型制剂；文献或专利公开的含上述药物的注射剂有溶液型制剂、混悬型制剂、乳剂、有含微球或微囊或不同缓释载体的长效注射剂，也有以水为介质的含泊洛沙姆407的原位胶凝注射剂或含乙酸异丁酸蔗糖酯的原位胶凝制剂。但含非甾体抗炎药物/PEG载药微粒或含非甾体抗炎药物/PEG/HPMC(或H-HPC)载药微粒的油质长效注射剂未见报道。在油性介质中加入合适的缓释载体材料，对传统的油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。

发明内容

将非甾体抗炎药物与固体PEG或将非甾体抗炎药物与固体PEG和HPMC(或H-HPC)组成载药微粒，以载药微粒状态分散于油性介质中，制备成油质长效注射剂，这是本制剂的突出特征。本制剂组成和制备方法如下：

制剂组成：本制剂主要由非甾体抗炎药物、固体PEG和油性介质组成。每升注射剂中含非甾体抗炎药物80-130g、固体PEG30-130g、油性介质加至1升。

所述的非甾体抗炎药物包括：奈普生、酮洛芬、布洛芬、卡布洛芬、氟尼辛葡甲胺、双氯芬酸、吲哚美辛。

所述的固体PEG为分子量大于4000的PEG中的任意一种，优选PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000用于本制剂制备。

所述的油性介质为IPM、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一种。

所述的每升注射剂中还可加入20-60gHPMC或H-HPC，HPMC或H-HPC需与固体PEG组合成固溶体或与固体PEG和非甾体抗炎药物一起组成载药微粒，才能用于本制剂的制备。H-HPC在甲醇、乙醇等低沸点有机溶剂中有很好的溶解性，多数非甾体抗炎药物在这些低沸点有机溶剂中同样有很好的溶解性，这是H-HPC、固体PEG、非甾体抗炎药物能够组成一体，制备成载药微粒的重要基础。

H-HPC和HPMC无毒、无药理作用，在生理活性上表现出极端惰性。HPMC、H-HPC或固体PEG在IPM等油性介质中不溶，因此，将H-HPC或HPMC与固体PEG组成微粒，即使以较高的浓度分散于油性介质中，也不会使制剂粘度明显升高，但含高浓度H-HPC或HPMC的载药微粒在注射部位能吸水溶胀，形成高粘度的团块，高粘度的团块具有更强的阻滞(减缓)药物释放的作用，因此，在载药微粒中添加适量的H-HPC和HPMC可使释药持续时间延长。

制备方法：归纳起来主要有以下几种。

(1)在加热条件下，将非甾体抗炎药物与固体PEG、或非甾体抗炎药物与固体PEG和HPMC、或非甾体抗炎药物与固体PEG和H-HPC一起用甲醇或乙醇或丙酮溶解，然后减压除去溶剂，得非甾体抗炎药物/PEG固溶体或非甾体抗炎药物/PEG/HPMC固溶体或非甾体抗炎药物/PEG/H-HPC固溶体；将制备的固溶体粉碎过40目筛，得载药微粒；将载药微粒分散于部分油性介质中，用胶体磨研磨至粒径小于100μm，再用砂磨机研磨至粒径小于20μm，加入剩余介质至终体积，用高剪切均质机在5000-10000rpm进一步均质化即得本制剂。

(2)将药物和固体PEG或药物和固溶体(PEG/HPMC或PEG/H-HPC)分散于部分油性介质中，用胶体磨和砂磨机研磨至粒径小于20μm，加入剩余介质，用均质机均质化得本制剂。

(3)将药物微粉与已融化的PEG混合均匀，冷却使之固化，粉碎、过筛，得载药微粒，将载药微粒分散于油性介质中经研磨得本制剂。

PEG/H-HPC或PEG/HPMC固溶体微粒制备：在加热条件下，将HPMC或H-HPC和PEG溶于甲醇或溶于80％乙醇溶液中，混匀，在搅拌下减压除去溶剂，粉碎、过筛即得。

本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40℃，制剂中固体微粒的粒径应小于20μm，以小于10μm较合适。

本制剂特点归纳如下：

本药剂释药过程不同于传统的油质注射剂，主要不同之处是：存在载药微粒“突破”油相与体液接触后吸水形成高粘度团块过程。

将适量的H-HPC或HPMC与固体PEG组成固溶体颗粒，分散于油相中，解决了单纯用H-HPC(或HPMC)包裹药物很难研磨成细微颗粒(小于20μm)的技术难题，同时保留了H-HPC和HPMC具有吸水溶胀，形成高粘度团块的特性。含药“团块”粘附于注射部位组织中，有利于药物更好的吸收，并且保证了一定程度的缓释效果，这是本剂具有生物利用度高，又有长效作用的基础。

具体实施方式

实施例1、制备10％酮洛芬注射剂

制剂组成：酮洛芬100g、PEG-10000 50g、H-HPC 25g、IPM加至1升。

制备方法：(1)将PEG于60-70℃融化，加入H-HPC混匀后加入相当于酮洛芬2倍量的甲醇，待H-HPC溶解后，加入酮洛芬，充分混匀，待溶解后，减压除净甲醇，冷却，固化后粉碎，过40目筛，得含酮洛芬的载药微粒。(2)将载药微粒分散于部分IPM中，过胶体磨研磨至粒径小于50μm，进一步用砂磨机研磨，研至粒径小于8μm，加入剩余介质，用高剪切均质机在约5000rpm条件下，经多次均质化后，制得载药微粒粒径小于8μm的酮洛芬注射剂。

实施例2、制备10％布洛芬注射剂

制剂组成：布洛芬100g、PEG-6000 60g，注射用大豆油加至1升。

制备方法：(1)将PEG于60-70℃融化，加入布洛芬和相当于布洛芬3倍量的乙醇，充分混匀，使之溶解，冷却，固化后自然干燥，粉碎，过40目筛，得含布洛芬的载药微粒。(2)将载药微粒分散于部分大豆油中，过胶体磨研磨至粒径小于100μm，进一步用砂磨机研磨，研至粒径小于5μm，加入剩余介质，用高剪切均质机在约5000rpm条件下，经多次均质化后，制得粒径小于5μm的布洛芬注射剂。

实施例3、制备12％吲哚美辛注射剂

制剂组成：吲哚美辛120g、PEG-4000 80g，注射用茶籽油加至1升。

制备方法：(1)将PEG于60-70℃融化，加入吲哚美辛和相当于吲哚美辛3倍量的丙酮，回流溶解，减压蒸馏除去丙酮，冷却固化后粉碎，过40目筛，得含吲哚美辛的载药微粒。(2)将载药微粒分散于部分茶籽油中，过胶体磨研磨至粒径小于100μm，进一步用砂磨机研磨，研至粒径小于8μm，加入剩余介质，用高剪切均质机在约5000rpm条件下，经多次均质化后，制得粒径小于8μm的吲哚美辛注射剂。

实施例4、制备10％氟尼辛葡甲胺注射剂

制剂组成：每100ml注射剂中含氟尼辛葡甲胺10g、PEG-6000/HPMC(2∶1)固溶体微粒10g、注射用茶籽油加至终体积。

制备方法：将氟尼辛葡甲胺和固溶体分散于部分茶籽油中，用胶体磨和砂磨机研磨至粒径小于5μm，加入剩余介质，用高剪切均质机均质化即得本制剂。

实施例5、临床试验

选已确诊为传染性胸膜肺炎的病羊共计19只，临床表现为体温升高(41℃)、食欲低下、流鼻涕、咳嗽、呼吸困难，在给予恩诺沙星、盐酸多西环素等抗菌药物治疗同时，注射实施例1制剂，一次量：10mg/kg b.w.，颈部皮下注射，在给药后1小时左右，所有病羊临床症状均得到改善，表现为体温恢复正常，食欲基本恢复正常，每天进行1-2次体温检测，结果显示，用药后6天内体温维持正常。

Claims

1.一种含非甾体抗炎药物/固体聚乙二醇载药微粒的兽用油质注射剂。

2.按权利要求1所述的注射剂，其特征在于每升注射剂中包括以下成份：

非甾体抗炎药物 80-130g

固体聚乙二醇 30-130g

油性介质加至1升

所述的非甾体抗炎药物包括：奈普生、酮洛芬、布洛芬、卡布洛芬、氟尼辛葡甲胺、双氯芬酸、吲哚美辛；

所述的固体聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000中的任意一种；

所述的油性介质为十四烷酸异丙酯、注射用大豆油、玉米油、茶籽油中的一种。

3.按权利要求1或权利要求2任意一项所述的注射剂，其特征在于非甾体抗炎药物与固体聚乙二醇组成载药微粒，以载药微粒状态存在于制剂中，载药微粒在制剂中的重量/体积百分比含量为11-26％。

4.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还可加入羟丙基甲基纤维素20-60g，羟丙基甲基纤维素与非甾体抗炎药物和固体聚乙二醇组合，以载药微粒状态存在于制剂中。

5.按权利要求2所述的注射剂，其特征在于在每升注射剂中还可加入高取代羟丙基纤维素20-60g，高取代羟丙基纤维素与非甾体抗炎药物和固体聚乙二醇组合，以载药微粒状态存在于制剂中。