CN103702692B - 用于具有得自植物结构转化的分层组织结构的“承重”骨替代物的植入体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含芯和壳的骨替代物,该芯基于羟基磷灰石(HA)、从至少一种多孔木材获得，或基于胶原纤维和羟基磷灰石；该壳基于羟基磷灰石(HA)或碳化硅(SiC)、从至少一种比该芯的至少一种木材的孔隙率低的木材获得。多孔木材具有60%-95%，优选地65%-85%的总孔隙率，并且它选自藤木、松木、非洲枫树木和轻木。壳的木材具有20%-60%，优选地30%-50%的孔隙率。骨替代物用于骨的替代和再生，优选地用于经受机械负载的骨，例如腿和臂的长骨，优选胫骨、跖骨、股骨、肱骨或桡骨的替代和再生。

Description

用于具有得自植物结构转化的分层组织结构的“承重”骨替代物的植入体
本发明涉及用于经受机械负载(承重(loadbearing))的骨部分的替代和再生的生物形态骨替代物。
影响骨组织的退行性疾病对社会和经济的影响使得需要发展能够呈现优异生物功能性能的合成骨替代物，尤其是在骨科，其中用于骨重建和再生的外科手术正稳定地增加，且日益地涉及仍具有活力的年轻病人。在这方面，骨替代物所需的生物机械性能是特别重要的，以便它在机械负载下促进新的骨组织的发育和重构，从而使对固定技术的依赖最小，而同时使它通过新形成的骨组织尽可能地多进行整合和再吸收。
天然骨显著的和无法超越的生物机械性能严格地是它的各向异性形态的结果，该各向异性形态在从亚微米至宏观维度的尺度范围内是分层组织的，从而使得骨组织可连续地容纳机械负载的变化。基于这些连续的和变化的应力，骨通过细胞中的机制（其充当由于机械刺激的细胞外液的压力变化的传感器）的方式进行自身重构。这样的机制允许受损骨的去除并且用具有组织的、且因此完全功能的形态的新组织来代替它。该机制对于经受机械负载的骨组织的存活至关重要，且仅在分层组织结构存在时可将其激活。
迄今，未发现用于经受机械负载(承重)的骨部分的替代和再生的最佳方案，因为没有已知的骨支架，其同时具有生物活性/生物再吸收性和对身体的某些骨部分，例如腿或臂的长骨(例如跖骨，股骨，胫骨，肱骨和桡骨)所经受的机械负载的耐性。
本发明克服了该缺点，本发明使得可获得用于通常的骨生成，且尤其是用于优选地经受机械负载(承重)的骨部分的再生的骨替代物，如在所附权利要求书中所概述。
本发明提供的骨替代物具有在三个空间维度上以分层方式组织的形态。从植物结构开始获得骨替代物，该植物结构自身呈现分层组织结构和与骨替代物所需要求相容的孔隙率范围，也就是说，可允许细胞的定殖和增殖、以及形成适合的维管树的大孔性(macroporosity)，与可允许培养液与含细胞代谢废物的那些相交换的微孔性(microporosity)互相连接。
通过适合的热和化学方法将这样的植物结构转化为无机生物活性/生物再吸收性材料，同时维持它们的初始结构和形态。这些器件(device)，由于它们的属性而定义为生物形态(即，它们详细地再现天然材料的结构)，意欲模仿骨的体内生物机械行为，并且由于它们的化学组成，很好地再现天然骨的化学组成，它们可在细胞水平上诱导(induce)相同的响应，从而引导新的骨组织的形成、增殖和成熟。
同时，本发明的骨替代物可呈现生物机械行为，使得其可用于经受机械负载(承重)的骨部分，例如腿和臂的长骨的替代和再生。本发明的骨替代物也可用于不经受机械负载(承重)的骨部分的替代和再生。事实上，该替代物适合于任何所需的再生。
本文参考附图详细描述本发明，其中：
-图1是本发明的生物形态骨替代物的特别实施方案的示意图；
-图2是说明本发明的生物形态替代物的可能的实施方案的方框图；
-图3显示去除过量的硅后，随时间记录的SiC(碳化硅)微观结构的照片；
-图4是根据本发明实施方案的SiC壳的照片，其中该壳具有空心圆柱体形状；
-图5显示数个SiC样品的压缩强度；
-图6是在羟基磷灰石(HA)/胶原复合物涂料沉积之前（左）和之后（右）SiC壳的照片；
-图7显示证明通过电泳沉积使纳米HA晶体在胶原纤维上成核的TEM图像；
-图8显示SiC壳表面的XPS能谱结果，其中突出酸侵蚀后COO-基团的形成；通过在模拟的体液(SBF)中浸渍的方式，在涂覆过程期间该COO-基团用于配位钙离子；
-图9显示SiC壳表面的FTIR光谱结果，其中突出酸侵蚀后COO-基团的形成；通过在SBF中浸渍的方式，在涂覆过程期间该COO-基团用于配位钙离子；
-图10是通过在SBF中浸渍的方式(如在前面两张图中所指出的，使表面经历酸侵蚀之后)用仿生羟基磷灰石层涂覆的SiC壳的微观结构照片；
-图11A显示根据本发明的完成的骨替代物，其中壳是SiC，且芯是用碳酸根和镁取代的羟基磷灰石矿化的胶原；
-图11B显示根据本发明的完成的骨替代物，其中壳是SiC，且芯是用碳酸根取代的生物形态羟基磷灰石；
-图12显示在羊跖骨中严重缺陷中的生物形态植入体的X-射线，突出SiC壳的骨整合；
-图13显示在羊跖骨中严重缺陷中的生物形态植入体的组织切片，突出SiC壳的骨整合；
-图14显示在兔股骨远端区中的松颈骨中，由藤木获得的生物形态HA植入体的显微-CT，突出周围骨中支架的非常好的骨整合。
本专利申请的发明人已惊奇地发现，通过将从具有高孔隙率的木材获得的、基于羟基磷灰石(HA)的生物形态支架（或基于胶原纤维和羟基磷灰石的支架），封装在从具有减少的孔隙率的木材获得的、基于羟基磷灰石(HA)或碳化硅(SiC)的生物形态壳内，获得具有机械强度性能以及生物活性和/或生物再吸收性特征的骨替代物。该骨替代物因此可用于经受机械负载(承重)的骨部分的替代和再生，而且也用于不经受机械负载的骨部分的替代和再生。这样的骨部分是腿和臂的长骨，例如胫骨、跖骨、股骨、肱骨和桡骨。
因此，本发明的骨替代物包含从至少一种多孔木材获得的、基于羟基磷灰石(HA)的芯(或基于胶原和羟基磷灰石)，和从至少一种孔隙率比芯的至少一种木材的孔隙率低的木材获得的、基于羟基磷灰石(HA)或碳化硅(SiC)的壳。
用于芯的木材可定义为具有高孔隙率的木材，其中高孔隙率意欲为60%-95%，优选65%-85%的总孔隙率。
优选地，具有高孔隙率的木材包含一定量的35%-70%的宽孔，优选地孔的总量的40%-65%。这样的孔优选具有70-400μm，优选地为80-300μm的直径。具有高孔隙率木材的实例是藤木(rattan)，松木(pine)，非洲枫树木(abachi)和轻木(balsa)。
用于壳的木材可定义为具有减少的孔隙率的木材，其中减少的孔隙率意欲为20%-60%，优选地30%-50%的孔隙率。
具有减少的孔隙率的木材的实例是萨纳嘎缅茄木(sipo)，橡木(oak)，花梨木(rosewood)和甘巴豆木(kempas)。
基于胶原和羟基磷灰石的芯优选地包含用仿生的羟基磷灰石矿化的胶原纤维。在本公开内容的下文中，仿生的羟基磷灰石意欲为使用与用于刺激骨再生过程相关的离子部分取代的羟基磷灰石，该离子优选地为碳酸根、镁、硅和/或锶，更优选地为碳酸根和镁或仅碳酸根离子。
得自具有高孔隙率的木材结构，或得自用离子取代的HA矿化的胶原的结构的芯，模拟天然骨的内部海绵状部分，而得自具有减少的孔隙率和高机械强度的木材的壳，模拟骨的皮质部分。
在本发明的实施方案中，用基于羟基磷灰石(HA)和/或胶原的薄层涂覆壳，以增加细胞的粘合力和增殖，且因此在周围骨组织中的骨整合。
优选地，所述层包含用HA或用与用于刺激骨再生过程相关的离子取代的HA矿化的胶原，该离子优选地为碳酸根、镁、硅和/或锶，更优选地为碳酸根(仿生的HA)离子。
得自具有高孔隙率木材的羟基磷灰石基芯，优选地包含用与用于刺激骨再生过程相关的离子部分取代的羟基磷灰石，该离子优选地为碳酸根、镁、硅和/或锶离子，更优选地为碳酸根离子，或包含离子取代的羟基磷灰石和β-磷酸三钙(β-TCP；Ca3(P04)2)的两相混合物。或者，该芯可包含含用仿生的羟基磷灰石矿化的胶原的混合化合物。
得自具有减少的孔隙率的木材、基于羟基磷灰石的壳，优选地包含仿生的羟基磷灰石，或含仿生的羟基磷灰石和β-磷酸三钙(β-TCP；Ca3(P04)2)的两相混合物。或者，得自具有减少的孔隙率的木材的壳优选地包含碳化硅。
在优选的实施方案中，当使用碳化硅壳时，用使用仿生的羟基磷灰石矿化的胶原的生物活性层，或单独的仿生羟基磷灰石的生物活性层涂覆该壳。
事实上，尽管碳化硅是惰性的、非毒性材料，但同时它不促进细胞的粘合力和增殖。因此，利用未涂覆的碳化硅可减慢骨的愈合。
在另一个实施方案中，这样的涂料层也可应用于这样的情况中，其中壳包含用与用于刺激骨再生过程相关的离子部分取代的HA，或HA和β-TCP的两相混合物，以促进甚至更多的天然骨的重建。在该情况下，优选地通过SBF浸渍(如本文下面所述)，进行涂料的施涂。事实上，以这种方式，可获得具有用于骨再生的离子的富集壳。
根据所需的应用，特别地根据所要求的机械强度，可将上文中所列出的各种壳的模式概念(typology)与上面指出的各种芯的模式概念相匹配。在图2中给出了本发明的骨替代物的多种实施方案的概述。
对于需要高机械强度(例如在股骨或跖骨重建的情况中)的应用，使用包含上面所描述的任一模式概念的芯和碳化硅壳的骨替代物是优选的。在该情况下，优选用使用仿生的HA矿化的胶原的生物活性层，或单独的仿生的HA的生物活性层涂覆壳。
在一个实施方案中，骨替代物包含用与用于刺激骨再生过程相关的离子部分取代的HA(仿生的HA)矿化的胶原的芯，和碳化硅壳。
在另一个实施方案中，骨替代物包含HA/β-TCP的两相混合物的芯和SiC壳。
在另一个实施方案中，骨替代物包含由用仿生的HA矿化的胶原组成的芯，和仿生的HA的壳或HA/β-TCP的两相混合物的壳。
在其中由SiC组成壳的情况中，优选用生物活性材料例如，用仿生的HA矿化的胶原、或仿生的HA的层涂覆壳，优选通过在SBF中浸渍的方法获得。本发明的骨替代物可以任何期望的形状进行制备，该形状可根据待使用的特定应用而改变。图1说明了本发明的优选实施方案，其中芯具有实心圆柱体形状，而壳是其中具有空心部分的圆柱体，该空心部分形状与芯的圆柱体对应，并且这样的尺寸以容纳芯本身。
根据下文所描述的方法在适合于容纳芯的空心圆柱体形状中制备芯，反过来，可以将芯作为插入壳的空腔中的实心圆柱体而制备。或者，可以凝胶形式将芯插入壳的圆柱体空腔内，且然后将其冻干用于完美地填充该空腔。或者，可以将芯冻干，且然后引入到壳的圆柱体空腔中。
骨替代物的壳的厚度根据特定的应用而变化，但无论如何，其为1-5mm，优选地为2-4mm。
骨替代物的芯的厚度也根据特定的应用而变化。基于待修正(correct)的骨缺陷来定做整个器件的厚度。考虑到使壳的厚度保持为最小（见上文），因而确定芯的厚度。
涂覆壳的层的厚度可以为40-100μm，优选地为50-80μm。通过以下两种不同的方法可获得芯和用与用于刺激骨再生过程相关的离子（特别地是用镁、硅和/或锶离子，更优选地用碳酸根离子）部分取代的羟基磷灰石的壳，或部分取代的HA和β-TCP的两相混合物的壳：通过多步转化法或通过溶胶-凝胶法。
多步转化法在，例如由TampieriA，SprioS，RuffiniA，CelottiG，LesciIG，RoveriN公开的FromWoodtoBone:multi-stepprocesstoconvertwoodhierarchicalstructuresintobiomimetichydroxyapatitescaffoldsforbonetissueengineering.JMaterChem2009；19(28)：4973-4980中的部分是已知的。
该方法包括以下步骤：
1)天然木材的热解：将具有高孔隙率的木材(例如，藤木或松木)或具有减少的孔隙率的木材(例如，萨纳嘎缅茄木或橡木)在惰性气氛中加热至800-2000℃的温度，以允许分解和消除所有的有机物质。通过该过程获得碳材料。
2)渗碳：在1500-1700℃的温度，在惰性气氛中，在蒸气状态用钙渗透该碳材料，从而根据下列反应将它转化为碳化钙：
2C+Ca->CaC2
3)氧化：在900-1100℃的温度根据以下反应将该碳化钙材料完全氧化。
2CaC2+502-->2CaO+4CO2
4)碳化：根据反应：CaO+CO2-->CaCO3在400-850℃的温度下将该氧化钙材料完全碳化。
5)磷化：通过用磷酸盐例如磷酸钾处理的方式，将该碳酸钙材料完全转化为用碳酸根部分取代的羟基磷灰石。
可以通过向磷化过程的反应环境中引入包含上面列出的感兴趣的离子的适合可溶性盐，从而获得具有除碳酸根之外的离子的替代物。
多步制备法也可任选地包括由热处理组成的另外的步骤，其中将用碳酸根离子部分取代的羟基磷灰石部分地转化为β-磷酸三钙。以这种方式，形成部分取代的羟基磷灰石和β-TCP的两相混合物。这样的组合物特别地优选同时用于芯和壳，因为相对于单独的取代的羟基磷灰石，其具有更好的生物活性和生物再吸收性，以及卓越的机械强度性能。优选地，在700-900℃的温度，优选地在CO2气氛中进行热处理。
作为多步转化法的替代，可通过溶胶-凝胶法获得仿生羟基磷灰石壳和芯。用包含亚磷酸盐(或磷酸盐)和/或硝酸盐的前体渗透具有高孔隙率的木材(例如，藤木或松木)或具有减少的孔隙率的木材(例如，萨纳嘎缅茄木或橡木)。渗透之后，在100-150℃的温度下制备凝胶；然后通过热解和煅烧以消除全部的有机物部分，从而留下模仿初始木材结构的多孔陶瓷材料。
为获得取代的羟基磷灰石，通过使用可溶性的盐的方式，将上面所列的取代离子分散在初始溶液中。
在溶胶凝胶制备法中，未预见旨在形成部分取代的HA和β-TCP的两相混合物的热处理方法。仅可通过多步法获得这样的混合物。
使用在，例如来自专利公布EP1447104，WO2007045954和WO2006092118中的部分的方法，获得包含用与用于刺激骨再生过程相关的离子（优选为碳酸根、镁、硅和/或锶离子，更优选地为碳酸根和镁离子）部分取代的HA矿化的胶原的芯。
复合材料包括自动装配的和用与用于刺激骨再生相关的离子(碳酸根、镁、硅、锶离子)取代的羟基磷灰石矿化的胶原纤维。用适合的产品(例如，京尼平（genipin），戊二醛丁二醇二缩水甘油醚等)使混杂复合材料(hybridcomposite)成网状以改善孔隙率、微观结构和机械性能。这样的材料的特征为确定足够的再吸收动力学的高孔隙率和生物活性，以及组织很好的新的骨组织的形成。
以凝胶形式将复合材料插入到壳空腔中，且然后将其冻干用于完美地填充该空腔。
通过用在液态的硅渗透经热解的木材的方法获得碳化硅壳，然后通过适合的化学侵蚀方式去除过量的硅，且最后清洗以消除所有痕量的残余化学物质。该生物惰性的且可由身体很好地容忍(tolerate)的材料，保存了木材初始结构的典型的形态和孔隙率。这允许细胞的居住和增殖，以及足够的机械强度，这是碳化硅-基材料的特征，其允许它用在经受机械负载的植入体处。该器件的机械强度也由它的分层组织微观结构决定，该微观结构是天然来源物质的特征，从而使得可在轻和机械强度之间达到最好和最有效的折衷(compromise)，优于具有获得的人工孔隙率的相似体积的其它材料的机械强度。通过保持外壁的适合厚度以便获得需要的机械强度性能从而实现空心圆柱体。
更具体地，首先使具有减少的孔隙率的木材前体在至多1000℃的温度下，在惰性(非氧化性)气氛中经历热解循环。热解期间，使木材的有机组分(纤维素、木质素等)分解，从而留下再现初始木材形态特征的碳骨架。
然后机械加工经热解的样品以获得所需的形状和尺寸；例如，可将其减少至适合尺寸的空心圆柱体。
然后在真空中用在液态的硅渗透经热解的样品，使得允许硅渗透至多孔中，且其根据下式与碳反应生成碳化硅：
C(s)+Si(l)-->SiC(s)
在1300-1600℃的最终温度发生至碳化硅的转化。
所得的材料在多孔中具有残余的金属硅。出于消除它的目的，用强酸，例如氢氟酸和/或硝酸，使样品经历化学侵蚀(attack)。
之后是最后的清洗步骤，其中消除酸残余物。优选地用H3BO3溶液进行清洗。
用仿生材料层可对由SiC或另外的材料制备的壳涂覆，以改善细胞亲和性和促进骨整合。可通过以下两种方法进行该仿生涂覆：矿化的胶原的电沉积和HA层的沉积，优选地通过在模拟体液(SBF)中的浸渍。
在电沉积中，使用双电极电池，一个电极为薄金属片，优选地为铂，且另一个是待涂覆的壳。
优选地在预定的恒定电流下且具有根据期望获得的微观结构和厚度而变化的许多涂覆阶段，进行电沉积方法。
其中发生电沉积过程的液体，包含两种溶液（分别是钙和磷的来源）和胶原悬浮液的混合物。
在上文引用的条件下，矿化的胶原的均一膜在壳表面上生成，其微观结构和厚度取决于使用的参数。
作为电沉积法的替代，如果期望得到取代的HA层，通过在模拟体液(SBF)（包含与用于促进骨再生过程相关的离子(镁、硅离子等)）中浸渍后HA层的结晶获得生物仿生材料层。
作为初始步骤，用强酸，优选地用硝酸和盐酸的溶液使壳经历侵蚀。然后将该壳浸渍在Ca2+离子的溶液中，Ca2+离子结合到壳的表面。在富集的SBF中随后浸渍，允许生成离子取代的HA的连续层。
本发明的骨替代物具有与机械强度特征结合的生物活性和生物再吸收性特征，从而使得它特别地适于经受机械负载的骨部分例如用于腿和臂的长骨(例如，胫骨、股骨、跖骨、肱骨、桡骨等)的替代和再生。
实施例
制备用碳酸根离子部分取代的羟基磷灰石的芯
多步转化法：
1)天然木材的热解
将藤木在70℃的加热器中干燥24小时，且然后在惰性气氛中热加热至至多1000℃，以允许分解和消除所有的有机物质。从该过程获得碳材料。
2)渗碳
在1500-1650℃的温度，在惰性气氛中，用在蒸气态的钙渗透该碳材料，从而根据下面反应将该它转化为碳化钙。
2C+Ca-->CaC2
3)氧化
在900-1100℃的温度下在炉中根据下面反应将该碳化钙材料完全氧化持续1小时。
2CaC2+5O2-->2CaO+4CO2
4)碳化
在超过750℃的温度，在CO2的气氛中或CO2的压力下在熔炉中，或者在400℃的温度下，2.2MPa的CO2压力下的高压釜中，根据下面的反应将该氧化钙材料完全碳化持续24小时。
CaO+CO2-->CaCO3。
5)磷化
在环境条件下(T<100℃，1atm压力)或水热条件下,在T=200℃，1.2MPa的压力下根据下面反应持续24小时，将该碳化钙材料完全转化为用碳酸根部分取代的羟基磷灰石。
10CaCO3+6KH2PO4+2H2O-->Ca10(PO4)6(OH)2+6KHCO3+4H2CO3
考虑到可使用不同的磷酸盐源，该反应式是实例。
由此所获得的器件呈现出与海绵状骨的特征相容的形态、孔隙率和机械强度。
溶胶-凝胶法：
使用溶胶-凝胶法也制备了骨替代物的芯。用包含亚磷酸三乙酯和四水合硝酸钙的水醇溶液(水/乙醇)的前体渗透藤木。保持水与磷的摩尔比等于8以达到完全水解，且Ca与P的比等于1.67(HA的)。将溶液在60℃静置老化2小时直至其变清澈。
首先，使用Soxhlet装置用甲苯和乙醇(2:1)的混合物通过提取方法对天然木材进行纯化除去具有低分子量的树脂，持续17小时。然后再使用乙醇进行第二次提取19小时之前，将样品在105℃干燥24小时。
接下来，使样品保持在沸腾的蒸馏水中数小时，之后在105℃干燥24小时。
在真空下在盛有溶胶的烧杯中进行渗透；渗透之后，将样品在80℃静置干燥数小时以允许凝胶的形成。可重复渗透过程以增加HA的量。
然后将样品在800℃在氮气气氛中热解1小时。最后，在1300℃通过烧结去除碳基体。
该转化方法使可获得生物形态的羟基磷灰石，也就是说，从木材结构到羟基磷灰石结构的转化也保持了木材的初始形态。
制备碳化硅壳
根据在专利公布P200102278和PCT/ES02/00483中所指出的方法可获得SiC壳。
首先使萨纳嘎缅茄木经历热解循环，其包括：
1)将木材在75℃干燥24小时，且在120℃干燥24小时；
2)在惰性(非氧化性)气氛中加热至至多1000℃持续30分钟时间段后，在此期间，使木材的有机组分（纤维素、木质素等）分解，从而留下再现初始木材的形态特征的碳骨架。
然后机械地加工经热解的样品以获得需要的形状和尺寸；在该情况中，将它减少为适合尺寸的空心圆柱体。
然后在真空下用在液态的硅渗透经热解的样品，使得允许硅渗透多孔中，且根据下面反应与碳反应生成碳化硅
C(s)+Si(l)-->SiC(s)
得到SiC材料所需要的条件为：5℃/min加热，且维持1550℃的最终温度30分钟。
所得的材料在多孔中具有残余的金属硅。出于消除它的目的，根据下列反应的概要使样品经历化学侵蚀：
3Si+4HNO3-->3SiO2+4NO+4H2O(1)
3SiO2+12HF-->3SiF4+6H2O(2)
3Si+12HF+4HNO3-->3SiF4+4NO+8H2O(3)
清洗过程基于使用硼酸，且允许通过转化为可溶性物质的方式来消除氢氟酸的残余物：
B(OH)3+4HF-->H3O++BF4-+2H2O
图3显示去除过量的硅后SiC的微观结构。该图片显示出酸侵蚀如何逐渐使存在残余金属硅的多孔自由(free)。
图4是用所述方法获得的SiC壳的照片，且该壳已得到空心圆柱体形状；
图5显示用该方法获得的SiC样品的压缩强度值。
制备作为芯的混杂复合材料(用使用碳酸根和镁离子取代的HA矿化的胶原纤维)
在25℃，向也含另外的感兴趣的离子(使用镁、硅、锶等的适合的可溶性盐)的氢氧化钙悬浮液(在300cc水中1.47g)中加入装有1%的胶原在乙酸中的悬浮液(50g)的正磷酸溶液(在200cc水中1.17g)。磷灰石相在胶原上的成核在9-12的pH值下，且优选地在35℃发生。
通过将复合材料在2.5mm的网状剂(reticulatingagent)中浸渍48小时的方式加入网状剂(例如1，4-丁二醇二缩水甘油醚)。一般地，期望达到网状剂与复合物的特定比(在本情况中为1重量%)。该处理之后，对该构造进行清洗、过滤并以凝胶的形式插入在SiC圆柱体的空腔中，且然后冻干用于完美地填充该空腔。或者，可将该构造冻干，且然后再引入到SiC圆柱体的空腔中。
制备用生物活性膜涂覆的SiC壳
通过在模拟体液(SBF)中的浸渍，通过以下两种方法进行仿生涂覆：矿化的胶原的电沉积和仿生的HA层的沉积。
电沉积法
通过在双电极电池中的电沉积实现涂覆，一个电极为铂薄片，且另一个电极为SiC壳。
在预定的恒定温度(例如环境T)下，在预定的时间(例如15分钟)内，在预定的恒定电流(例如34mA)下，和使用许多与根据期望获得的微观结构和厚度而不同的涂覆阶段，进行该方法。
其中发生电沉积法的液体由两种溶液的混合物和通过由OpocrinS.p.A(WO0209790)开发的方法从马跟腱(Achillestendon)开始制备的胶原悬浮液组成。两种溶液分别为钙源(例如，硝酸钙，42mM)和磷源(例如，磷酸一铵，25mM)。
在上面所引用的条件下，矿化的胶原的均一膜在SiC的表面上形成，其微观结构和厚度取决于使用的参数。
图6显示根据所述方法用羟基磷灰石矿化的胶原膜涂覆之前和之后的圆柱体-形状的壳。
图7显示如用所述方法获得的、在胶原纤维上存在的纳米HA晶体。
SBF法
通过在模拟体液(SBF)（包含与刺激骨再生过程相关的离子（镁，硅等））中的浸渍之后，HA层结晶的方式，实现生物SiC(BioSiC)中圆柱体表面的功能化。
作为初级步骤，使圆柱体表面经历通过HNO3/HCl溶液方式的酸侵蚀，其导致COO-离子的形成。然后将该圆柱体浸渍在氯化钙溶液中，使得先前活化的表面可以与溶液中存在的Ca2+离子结合。在富集的SBF中的随后的浸渍，允许形成离子取代的HA连续层。
图8显示SiC壳表面的XPS能谱结果，其中突出酸侵蚀后COO-基团的形成；通过在模拟的体液(SBF)中浸渍的方式，在涂覆过程期间该COO-基团用于配位钙离子；
图9显示SiC壳表面的FTIR光谱结果，其中突出酸侵蚀后COO-基团的形成；通过在SBF中浸渍的方式，在涂覆过程期间该COO-基团用于配位钙离子；
图10是用从SBF获得的仿生羟基磷灰石生物活性膜涂覆的SiC壳的微观结构；
图11显示本发明的装配的骨替代物；照片A中可观察到HA/胶原芯和SiC壳，而在照片B中可观察到取代的HA芯和SiC壳。
生物形态骨替代物呈现出定向的和各向异性的形态，且因此它们的机械强度在两个方向相当地变化。例如，得自红橡木和萨纳嘎缅茄木的SiC壳在纵向和横向分别具有150和50Mpa的压缩强度。得自藤木的仿生HA支架，例如，分别显示4-5和约1MPa的压缩强度。
来自在羊(图12-13)和兔(图14)上实施的体内试验的图像分别显示，得自萨纳嘎缅茄木的SiC壳的骨整合和用多步法获得的仿生HA芯的骨整合(图14)。

Claims (21)

1.骨替代物，其特征在于所述骨替代物是具有在三个空间维度上以分层方式组织的形态的生物形态骨替代物，并且所述骨替代物包含：生物形态芯和生物形态壳，所述生物形态芯基于羟基磷灰石且从至少一种多孔木材获得，所述壳基于羟基磷灰石或碳化硅，所述壳从至少一种比所述芯的至少一种木材的孔隙率低且孔隙率为20％-60％的木材获得。
2.根据权利要求1的骨替代物，其中用于所述芯的所述至少一种多孔木材的总孔隙率为60％-95％。
3.根据权利要求2的骨替代物，其中用于所述芯的所述至少一种多孔木材的总孔隙率为65％-85％。
4.根据权利要求1-3任一项的骨替代物，其中所述至少一种多孔木材是藤木、松木、非洲枫树木和轻木。
5.根据权利要求1-3任一项的骨替代物，其中所述壳的至少一种木材的孔隙率为30％-50％。
6.根据权利要求1-3任一项的骨替代物，其中所述壳的至少一种木材是萨纳嘎缅茄木、橡木、花梨木和甘巴豆。
7.根据权利要求1-3任一项的骨替代物，其中所述从至少一种多孔木材获得的羟基磷灰石基芯包含用与刺激骨再生过程相关的离子部分取代的羟基磷灰石，或包含离子取代的羟基磷灰石和β-磷酸三钙的两相混合物。
8.根据权利要求7的骨替代物，其中所述离子为碳酸根、镁、硅和/或锶。
9.根据权利要求7的骨替代物，其中所述离子为碳酸根。
10.根据权利要求1-3任一项的骨替代物，其中所述羟基磷灰石基壳包含用与刺激骨再生过程相关的离子部分取代的羟基磷灰石，或包含离子取代的羟基磷灰石和β-磷酸三钙的两相混合物。
11.根据权利要求1-3任一项的骨替代物，其中所述壳包含碳化硅。
12.根据权利要求1-3任一项的骨替代物，其中所述壳用基于羟基磷灰石和/或胶原的层涂覆。
13.根据权利要求12的骨替代物，其中所述层包含用羟基磷灰石矿化的胶原，所述羟基磷灰石用与刺激骨再生过程相关的离子部分取代，或包含用与刺激骨再生过程相关的离子部分取代的羟基磷灰石。
14.根据权利要求12的骨替代物，其中所述壳的厚度为1-5mm；涂覆所述壳的所述层的厚度为40-100μm。
15.根据权利要求14的骨替代物，其中所述壳的厚度为2-4mm。
16.根据权利要求14的骨替代物，其中涂覆所述壳的所述层的厚度为50-80μm。
17.根据权利要求1-3任一项的骨替代物，其中所述芯具有实心圆柱体形状，而所述壳是其中具有空心部分的圆柱体，所述空心部分的形状对应于芯的圆柱体，并且其尺寸容纳芯本身。
18.根据权利要求1-17任一项的骨替代物在制备用于骨的替代和再生的药物中的用途。
19.根据权利要求1-17任一项的骨替代物在制备用于经受机械负载或承重的骨部分的替代和再生的药物中的用途。
20.根据权利要求19的用途，其中所述骨部分是腿和臂的长骨。
21.根据权利要求19的用途，其中所述骨部分为胫骨、跖骨、股骨、肱骨或桡骨。
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