CN103665037B

CN103665037B - 一种2,2′-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法

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Publication number: CN103665037B
Application number: CN201310646748.4A
Authority: CN
Inventors: 叶伟平; 徐俊烨; 吴鸿翔; 黄志宁; 肖诗华; 谢香兰; 陈飞
Original assignee: RAFFLES PHARMATECH CO Ltd
Current assignee: GUANGDONG RAFFLES PHARMATECH Co.,Ltd.
Priority date: 2013-12-06
Filing date: 2013-12-06
Publication date: 2016-04-20
Anticipated expiration: 2033-12-06
Also published as: CN103665037A

Abstract

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种2,2ˊ-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法。一种2,2ˊ-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，包括以下步骤：以三氯化磷和N-甲基哌嗪为原料得到N-甲基哌嗪二氯化磷盐酸盐；将N-甲基哌嗪二氯化磷盐酸盐和3,5-二甲苯基溴化镁反应生成N-甲基哌嗪基-二(3,5-二甲苯基)膦；反应后，将溶液浓缩得到浓缩液，通入过量氯化氢气体后得到二(3,5-二甲苯基)一氯化磷；将二(3,5-二甲苯基)一氯化磷和(R)-(-)-1,1′-联萘-2,2′-二酚双三氟甲磺酸酯加入至有机溶剂中，然后加入镁粉发生反应，反应后抽滤得到2,2′-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘。本发明提供的合成路线科学，副反应少，且收率较高，无复杂的操作工序，适合工业化生产。

Description

一种2,2′-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法。

背景技术

近20年来，不对称合成的研究越来越受到人们的重视，一系列突飞猛进的发展使其成为有机化学的前沿领域之一。在众多的不对称合成反应中，不对称催化仅用少量手性催化剂即可获得大量具有光学活性的目标产物，成为具有巨大诱惑力的科研领域。光学活性的膦配体与过渡金属形成的络合物在不对称催化有机合成中起着非常重要的作用，到目前为止，已相继合成出2000多个新的手性膦配体。经过多年的研究，出现了具有工业生产价值的手性催化剂和不对称合成方法，以BINAP为代表的几个手性膦配体已经用于生产具有光学活性的对映异构体药物，如抗真菌药伊曲康唑烷酮的合成。

本品是同类手性膦配体中催化作用最强的膦配体之一，被广泛应用于过渡金属催化剂的配位合成中，其制备的有机金属膦配体化合物具有催化不对称合成的高收益性和使用剂量的微量性，即使用极少量的催化剂催化氢化一个手性分子的合成，可以得到产率相当高的单一手性化合物。例如有相关文献报道的一种过渡金属钌手性膦配体的手性催化剂，在不对称催化氢化时可以得到ee值高达98%的单一手性化合物。

传统的合成方法是将三氯化磷溶解于无水乙醚中，并控制温度在-78℃缓慢滴加二乙胺，生成的N,N-二乙基二氯化磷经抽滤得到，再与3,5-二甲苯基溴化镁在无水四氢呋喃中反应，再通入干燥氯化氢气体得到的二(3,5-二甲苯基)一氯化磷与(R)-(-)-1,1′-联萘-2,2′-二酚双三氟甲磺酸酯在N,N-二甲基甲酰胺中反应，共三步反应，最后经过柱色谱分离方法，得到目标化合物，合成路线如下所示：

上述就是该手性膦配体2,2′-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘传统合成路线，其存在的主要缺点是：

第一，使用了毒性较大的二乙胺，且二乙胺的用量较多，一分子二乙胺浪费在中和另一分子二乙胺与三氯化磷反应生成的一分子氯化氢。

第二，抽滤时只是除去二乙基胺的盐酸盐，反应产品仍在乙醚中，还需将乙醚去除才可得到反应中间体，操作繁琐，不利于放大生产。

第三，得到的高粘性液体不利于转移，也不利于进行下一步反应，甚至在放大投料量时会由于物料接触不充分导致反应无法完全进行，严重时局部热量无法散出会引起生产事故。

第四，该反应需在-78℃缓慢进行，反应条件苛刻，反应速率过慢，因此导致反应效率不高，不利于生产进行。

第五，反应的产率只有53%，产率较低，造成原料的大量浪费。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种原料价格低廉、绿色环保的手性膦配体2,2′-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法。

本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现：

一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，包括以下步骤：

S1）以三氯化磷和N-甲基哌嗪为原料在有机溶剂中发生反应，后处理后得到N-甲基哌嗪二氯化磷盐酸盐；

S2）将上述得到的N-甲基哌嗪二氯化磷盐酸盐和3,5-二甲苯基溴化镁在有机溶剂中进行反应，生成N-甲基哌嗪基-二(3,5-二甲苯基)膦；反应后，将溶液浓缩得到浓缩液，通入过量氯化氢气体，抽滤后得到溶液，将该溶液蒸干后得到二(3,5-二甲苯基)一氯化磷；

S3）将上述得到的二(3,5-二甲苯基)一氯化磷和(R)-(-)-1,1′-联萘-2,2′-二酚双三氟甲磺酸酯加入至有机溶剂中，然后加入镁粉发生反应，反应后抽滤得到2,2′-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘。

由于哌嗪中只有一个二级胺，所以只有一个活性位点。三氯化磷活性虽然很高，但是一旦引入一个哌嗪基团后，哌嗪的强供电子作用，以及位阻，使得其只能发生一个单取代反应。

进一步的，所述S1步骤的有机溶剂为醚类有机溶剂。

进一步的，所述S1步骤的醚类有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环，甲基叔丁基醚，异丙醚中的至少一种

进一步的，所述S1步骤中的三氯化磷和N-甲基哌嗪的摩尔比1~1.5：1。

进一步的，所述S2步骤的有机溶剂为醚类有机溶剂。

进一步的，所述S2步骤的醚类有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环，甲基叔丁基醚，异丙醚中的至少一种。

进一步的，所述S3步骤的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。

进一步的，所述S1步骤中的反应温度为0~30℃。

进一步的，所述S3步骤中的反应温度为80~120℃。

本发明提供的合成路线如下所示：

本发明具有如下有益效果：

一、使用了低毒性的N-甲基哌嗪，不但减少了原料的用量，更使用低毒性的反应物代替了毒性大的二乙胺。

二、生产操作要求降低，条件由苛刻的极低温条件改为室温下操作，不但减少了能耗，更使大规模生产得以实现，解决了工业化最为重要的前提基础。

三、产率大大提高，由传统工艺的53%大幅提升至71%，原料的转化率大为提升。

四、本发明提供的合成路线科学，副反应少，且收率较高，无复杂的操作工序，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细的说明，实施例仅是本发明的优选实施方式，不是对本发明的限定。

实施例1

1)N-甲基哌嗪二氯化磷盐酸盐的制备

在25℃100mL四氢呋喃中溶入2.18mL25.00mmol的三氯化磷，往溶液中滴加25.00mmol2.78mLN-甲基哌嗪，原料反应完全后，冷却至0-5℃，搅拌60min后，抽滤，得到白色晶体，5.46g，收率：92.3%。

¹HNMR(500M,CDCl₃),δ(ppm):1.71(s,3H,-CH₃),2.82-2.95(m,4H,-CH₂-),2.33-2.61(m,4H,-CH₂-)

2）二(3,5-二甲苯基)一氯化磷制备

将138mL,0.5N的3,5-二甲基苯一溴化镁滴加入N-甲基哌嗪二氯化磷盐酸盐（5.46g,0.023mol）100mL四氢呋喃溶液中，搅拌2h，浓缩，加入50mL正己烷，抽滤除去无机盐，往滤液中通入HCl气体1h，将正己烷减压蒸馏除去，得到黄色液体7.71g，产率91%。

¹HNMR(500M,CDCl₃),δ(ppm):2.25(s,12H,-CH₃),7.15（s,4H,Ar-H）,7.23（s,2H,Ar-H）

3）2,2′-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘合成

将述得到的7.71g黄色液体溶解在50mLDMF中，再加入(R)-(-)-1,1′-联萘-2,2′-二酚双三氟甲磺酸酯5.6g和2.0g镁粉，在0℃搅拌0.5h，再升温至110℃，搅拌反应12h，冷却至室温，抽滤除去滤渣，得到棕色溶液，加入50mL正己烷，搅拌0.5h，有白色固体析出，抽滤得到2′-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘7.18g，产率84.7%。

¹HNMR(500M,CDCl₃),δ(ppm):2.31(s,24H,-CH₃),6.82-8.57(m,24H,Ar-H)

以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，但凡采用等同替换或等效变换的形式所获得的技术方案，均应落在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1)以三氯化磷和N-甲基哌嗪为原料在有机溶剂中发生反应，后处理后得到N-甲基哌嗪二氯化磷盐酸盐；

S2)将上述得到的N-甲基哌嗪二氯化磷盐酸盐和3,5-二甲苯基溴化镁在有机溶剂中进行反应，生成N-甲基哌嗪基-二(3,5-二甲苯基)膦；反应后，将溶液浓缩得到浓缩液，通入过量氯化氢气体，抽滤后得到溶液，将该溶液蒸干后得到二(3,5-二甲苯基)一氯化磷；

S3)将上述得到的二(3,5-二甲苯基)一氯化磷和(R)-(-)-1,1′-联萘-2,2′-二酚双三氟甲磺酸酯加入至有机溶剂中，然后加入镁粉发生反应，反应后抽滤得到2,2′-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘。

2.根据权利要求1所述的一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，其特征在于所述S1)步骤的有机溶剂为醚类有机溶剂。

3.根据权利要求2所述的一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，其特征在于所述S1)步骤的醚类有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环，甲基叔丁基醚，异丙醚中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，其特征在于所述S1)步骤中的三氯化磷和N-甲基哌嗪的摩尔比1～1.5：1。

5.根据权利要求1所述的一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，其特征在于所述S2)步骤的有机溶剂为醚类有机溶剂。

6.根据权利要求5所述的一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，其特征在于所述S2)步骤的醚类有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环，甲基叔丁基醚，异丙醚中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，其特征在于所述S3)步骤的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

8.根据权利要求1所述的一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，其特征在于所述S1)步骤中的反应温度为0～30℃。

9.根据权利要求1所述的一种2,2'-双[(3,5-二甲苯基)磷]联萘的制备方法，其特征在于所述S3)步骤中的反应温度为80～120℃。