CN103664854B - 一种二氢黄酮类衍生物的合成方法 - Google Patents

一种二氢黄酮类衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种多酚类物质的合成方法，具体是一种二氢黄酮类衍生物的合成方法，其步骤为：以6-羟基-2,4-二羟基-3,5-二甲基苯乙酮为起始原料，在70～80℃的甘油溶剂中，加入对应取代的苯甲醛、催化剂L-proline和H3BO3，以及MgO，随后加热至100～110℃反应2～3h，反应物经柱层析分离重结晶得到二氢黄酮类衍生物；所述起始原料与对应取代的苯甲醛的摩尔比为1:1～1.5，对应取代的苯甲醛为2，4-二氯苯甲醛或2-硝基苯甲醛，起始原料与催化剂L-proline、H3BO3、MgO的摩尔比为1:1：1～3：1～2。

Description

一种二氢黄酮类衍生物的合成方法
技术领域
    本发明涉及一种多酚类物质的合成方法，具体是一种二氢黄酮类衍生物的合成方法，该合成方法明显提高了产率，解决了关键工艺问题，也为后续研究开发工作打下了坚实的基础。
背景技术
二氢黄酮属于黄酮类化合物，此类化合物是在自然界较少分布的多酚类物质，杜鹃素为典型的二氢黄酮化合物，有祛痰作用、具有广谱的生物学活性和药学活性，包括抗菌、抗氧化以及抑制各种酶活性等。二氢黄酮衍生物常用于治疗慢性气管炎，具有祛痰、镇咳和平喘的功效，研究表明其对过敏性哮喘气道炎症和急性肺损伤气道炎症有药理作用。发明人实验前期合成了系列二氢黄酮衍生物，体外活性表明化合物I、化合物II(见具体实施方式)对胎牛血清(FBS)诱导的体外血管平滑肌细（VSMC）的增殖抑制率分别可达96.35%、71.31%，且IC50值较低，仅零点几左右，活性明显优于杜鹃素。但由于合成产率太低，难以提供足量样品，造成后续开发研究研究困难。因此，研究获得一条稳定高效的合成新工艺，明显提高产率成为关键技术问题。
     关于二氢黄酮合成方法报道较多，归纳起来主要有以下几种：（a）以弱碱K2CO3催化，碱性条件下使酮生成碳负离子，然后与苯甲醛进行亲核加成，脱水得到α，β-不饱和酮，在碱性条件下进行环合而成。如文献：Tetrahedron Letters 52 ，5020–5024，2011。（b）实验前期用传统经典合成方法（见专利号为200910074951.2的专利），以乙二醇为溶剂高温硼酸一步合成，酸性条件直接进行缩合与环合作用，但由于其酸性来源不是本身给出质子，结合水分子的氢氧根离子才能释放出质子，故对溶剂有要求，且反应温度高带来副产物增多，产率较低，分离较困难。如文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，5466-5468，2010。(c)近年来也有用有机胺类催化反应，如DABCO,DBU等，以上条件用碱性催化剂反应，反应时间要求长，且羟基容易氧化，条件相对苛刻，且副产物较多。因此大规模的工业应用受到限制，因此研究一种新型实用的合成方法尤为重要。
发明内容
    本发明为了解决现有二氢黄酮衍生物的合成产率太低、难以提供足量样品、造成后续开发研究研究困难的问题，提供了一种二氢黄酮类衍生物的合成方法。
   本发明是通过以下技术方案实现的：一种二氢黄酮类衍生物的合成方法，其步骤为：以6-羟基-2,4-二羟基-3,5-二甲基苯乙酮为起始原料，在70～80℃的甘油溶剂中，加入对应取代的苯甲醛、催化剂L-proline和H3BO3，以及MgO，随后加热至100～110℃反应2～3h，反应物经柱层析分离重结晶得到二氢黄酮类衍生物；所述起始原料与对应取代的苯甲醛的摩尔比为1:1～1.5，对应取代的苯甲醛为2，4-二氯苯甲醛或2-硝基苯甲醛，起始原料与催化剂L-proline、H3BO3、MgO的摩尔比为1:1：1～3：1～2；柱层分离步骤中采用的溶剂是体积比为1：15～20的乙酸乙酯和石油醚；重结晶步骤中采用的溶剂是体积比为10～15:1的乙酸乙酯和正己烷。
所述二氢黄酮类衍生物的合成路线如下：
    其中R1和R2为氯（2，4-二氯苯甲醛）；或者R1为硝基，R2为氢（2-硝基苯甲醛），经柱层析分离重结晶得到黄色柱状晶体，即为二氢黄酮类衍生物。
本发明所述合成方法的步骤中以混酸（L-proline、H3BO3）为催化剂，并加入MgO（对环合起作用），加入多羟基的甘油（溶剂）增强了H3BO3（硼酸）的酸性，L-proline在缩合反应中具有很强的效率且可以稳定的促进反应的进行，对分子间缩合，分子内环合有很大的作用，且分离容易，产物的产率高。
起始原料、对应取代的苯甲醛、催化剂L-proline和H3BO3先加入到70～80℃的甘油中，后100～110℃反应2～3h，前后两种温度设置的原因：在70～80℃中各反应物相对稳定存在，都能较好地溶解在溶剂中，充分接触混匀，使得反应稳定进行，若温度太高，苯甲醛挥发减少从而影响反应效果，若温度太低，反应物不能很好地溶解，影响产物产率；在100～110℃中各反应物可以很好地进行缩合反应和加成反应，若温度太高，反应过程中的副产物过多，若温度太低，各反应所需反应温度太低，反应不能进行。
本发明中采用了甘油作为合成步骤中的溶剂，该溶剂的加入量只要是满足可以将各原料溶解完全即可，甘油的加入量为本领域技术人员容易控制的。
本发明中起始原料与催化剂L-proline、H3BO3、MgO的摩尔比为1:1：1～3：1～2，当起始原料的物质的量为1时，L-proline的物质的量为1，L-proline的物质的量太大容易造成不对称催化，太小达不到效果。H3BO3在甘油中电离产生H+,在酸性条件下使苯乙酮的羰基氧原子质子化，增强了羰基的诱导作用，与醛基进行缩合，然后在酸性作用下，脱去水分子，再在酸性条件下进行加成反应，合成二氢黄酮。若H3BO3的物质的量小于1时，催化效果不明显，提供不了足够的H+；若H3BO3的物质的量大于3，剂量过多，反应剩余对后续分离有一定影响。若MgO的物质的量小于1时，对环合作用不佳；若MgO的物质的量大于2，反应会结块，使反应难以进行，对后续的分离会有影响。
柱层分离步骤为本领域公知常识，其中采用的溶剂是体积比为1：15～20的乙酸乙酯和石油醚，采用的乙酸乙酯和石油醚相对于其他溶剂，从毒性角度来说对环境污染小，对人体危害不大，且价格较经济，而且衍生物在乙酸乙酯中溶解性较好。
重结晶步骤为本领域公知常识，其中采用的溶剂是体积比为10～15:1的乙酸乙酯和正己烷，采用的乙酸乙酯和正己烷相对于其他溶剂，衍生物可很好地溶解在乙酸乙酯，从回流开始，再缓慢加入正己烷，溶剂极性减小，刚好有一定的晶体析出，为规则的柱状晶体，显微镜下观察棱角分明，透明度好，光泽度好，在乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂中更有利于衍生物晶体的成长，能很好的将杂质分离出去。
本发明所述二氢黄酮类衍生物的合成方法，其有益效果具体如下：
（1） 现有的合成方法反应温度高、副产物多、产率低且难分离；
（2） 采用混酸催化法，有机酸与无机酸混合催化对缩合与环合有很大的作用，加入的MgO，效果增强，避免了强碱与强酸对-OH的破坏；
（3） 本发明所述的合成方法产率至少为50%左右，纯度高，而且节省反应时间，有很大的实用性，为二氢黄酮类衍生物的合成提供了简洁高效制备方法；
（4） 是一种新型途径合成5,7-二羟基取代的二氢黄酮类化合物，本发明涉及药物的研究属于一类全新的途径，其反应稳定且杂质分离容易，可以明显提高产品收率，为后续新药研究开发奠定基础。
具体实施方式
实施例1
一种二氢黄酮类衍生物的合成方法，其步骤为：以400mg（0.002mol）6-羟基-2,4-二羟基-3,5-二甲基苯乙酮为起始原料，在70℃的甘油溶剂中，加入350mg（0.002mol）2，4-二氯苯甲醛、催化剂230 mg（0.002mol）L-proline和370mg（0.006mol）H3BO3，以及160mg（0.004mol）MgO，随后加热至108℃反应3h，反应物经柱层析分离重结晶得到二氢黄酮类衍生物（见化合物Ⅰ）365mg，产率52%；柱层分离步骤中采用的溶剂是体积比为1：20的乙酸乙酯和石油醚；重结晶步骤中采用的溶剂是体积比为15:1的乙酸乙酯和正己烷。MP250-252℃,HNMR(DMSO,500MHz):12.25(S,1H,5-OH)7.72(s,1H,Ar-5,-H).7.69(d,J=7.7Hz1H,Ar-2,-H),7.52-7.55(m,Ar-3,1H),5.68(dd,J=12.2,2.8Hz,1H,2-CH),3.17(dd,J=16.1,11.3Hz,1H,3-CH),2.76(dd,J=16.52.8Hz,1H,3-CH),1.92(s,3H,CH3),1.90(s,3H,CH3).ESI-MS(m/z)[M+1]+=353。
实施例2
一种二氢黄酮类衍生物的合成方法，其步骤为：以400mg（0.002mol）6-羟基-2,4-二羟基-3,5-二甲基苯乙酮为起始原料，在74℃的甘油溶剂中，加入420mg（0.0028mol）2-硝基苯甲醛、催化剂230 mg（0.002mol）L-proline和370mg（0.006mol）H3BO3，以及160mg（0.004mol）MgO，随后加热至110℃反应2.8h，反应物经柱层析分离重结晶得到二氢黄酮类衍生物（见化合物Ⅱ）343mg，产率52.3%；柱层分离步骤中采用的溶剂是体积比为1：18的乙酸乙酯和石油醚；重结晶步骤中采用的溶剂是体积比为13:1的乙酸乙酯和正己烷。MP.220-222,HNMR(500Hz,DMSO),12.29(s,1H,5-OH),9.80(s,1H,OH),8.05(d,J=7.7Hz, 1H,Ar-5,-H),7.90(d,J=7.5Hz,1H,Ar-2,-H),7.85(t,J=7.2Hz,1H,Ar-3,-H),7.70(t,J=7.7Hz,1H,Ar-4,-H),5.98(dd,J=12.8,3.0H,1H,2-CH),3.28(dd,J=17.6,13.3Hz,1H,3-CH),3.0(dd,J=17.0,2.7Hz,1H,3-CH),1.96(s,3H,CH3),1.89(s,3H,CH3). .ESI-MS(m/z)[M+1]+=328。
实施例3
一种二氢黄酮类衍生物的合成方法，其步骤为：以400mg（0.002mol）6-羟基-2,4-二羟基-3,5-二甲基苯乙酮为起始原料，在78℃的甘油溶剂中，加入420mg（0.0024mol）2，4-二氯苯甲醛、催化剂230 mg（0.002mol）L-proline和248mg（0.004mol）H3BO3，以及80mg（0.002mol）MgO，随后加热至100℃反应2.4h，反应物经柱层析分离重结晶得到二氢黄酮类衍生物（见化合物Ⅰ）350mg，产率50%；柱层分离步骤中采用的溶剂是体积比为1：15的乙酸乙酯和石油醚；重结晶步骤中采用的溶剂是体积比为10:1的乙酸乙酯和正己烷。
实施例4
一种二氢黄酮类衍生物的合成方法，其步骤为：以400mg（0.002mol）6-羟基-2,4-二羟基-3,5-二甲基苯乙酮为起始原料，在80℃的甘油溶剂中，加入450mg（0.003mol）2-硝基苯甲醛、催化剂230 mg（0.002mol）L-proline和124mg（0.002mol）H3BO3，以及160mg（0.004mol）MgO，随后加热至104℃反应2h，反应物经柱层析分离重结晶得到二氢黄酮类衍生物（见化合物Ⅱ）320mg，产率48.7%；柱层分离步骤中采用的溶剂是体积比为1：20的乙酸乙酯和石油醚；重结晶步骤中采用的溶剂是体积比为10:1的乙酸乙酯和正己烷。

Claims (1)

1.一种二氢黄酮类衍生物的合成方法，其特征在于，其步骤为：以6-羟基-2,4-二羟基-3,5-二甲基苯乙酮为起始原料，在70～80℃的甘油溶剂中，加入对应取代的苯甲醛、催化剂L-proline和H3BO3，以及MgO，随后加热至100～110℃反应2～3h，反应物经柱层析分离重结晶得到二氢黄酮类衍生物；所述起始原料与对应取代的苯甲醛的摩尔比为1:1～1.5，对应取代的苯甲醛为2，4-二氯苯甲醛或2-硝基苯甲醛，起始原料与催化剂L-proline、H3BO3、MgO的摩尔比为1:1：1～3：1～2；柱层分离步骤中采用的溶剂是体积比为1：15～20的乙酸乙酯和石油醚；重结晶步骤中采用的溶剂是体积比为10～15:1的乙酸乙酯和正己烷。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101092338A (zh) * 2007-07-20 2007-12-26 陕西师范大学 在超临界二氧化碳流体中β－羟基酮化合物的制备方法
CN101602754A (zh) * 2009-07-16 2009-12-16 李青山 一种二氢黄酮类衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101092338A (zh) * 2007-07-20 2007-12-26 陕西师范大学 在超临界二氧化碳流体中β－羟基酮化合物的制备方法
CN101602754A (zh) * 2009-07-16 2009-12-16 李青山 一种二氢黄酮类衍生物及其制备方法和用途

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