CN103655920B - 一种中药保健制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药保健制剂，其由栀子、葛根、枸杞子、山楂为原料药，按一定比例，分别经过提取、浓缩、干燥，加入辅料制成。本发明还包括对该制剂采用高效液相色谱法测定栀子苷和葛根素的含量的方法。

Description

一种中药保健制剂

技术领域

本发明涉及一种中药保健制剂，其制备方法以及检测，具体涉及由栀子、葛根、枸杞子、山楂为原料药制备的制剂。

技术背景

肝脏是人体最大、最重要的消化腺体，它对外来和代谢产生的有害因素具有强大的解毒功能，这些有害因素在损害机体的同时，也会对肝脏本身产生伤害，如受污染的空气、水、食物、药品、饮酒、吸烟、二手烟等有害化学物质，会使人体产生大量自由基，损伤肝细胞，导致化学性肝损伤。通过增强肝脏的抗氧化能力可预防和减轻化学性肝损伤的危害。

现代都市人生活压力大，经常应酬酗酒，工作时间长，饮食高糖高脂，中医学认为，“酒为火热之食，损伤肝阴”，不少肝病患者就是因为过度饮酒导致酒精性肝炎、脂肪肝，直至肝硬化。

栀子：药食两用。具有抗氧化、抗炎、抗自由基损伤、促进胆汁分泌、抗病毒、保护神经细胞等药理作用，其化学成分主要包括环烯醚萜苷类、二萜类、有机酸酯类以及其他化合物，栀子及其主要有效成分具有保肝利胆的作用，对四氯化碳、异硫氰酸-1-萘酯、黄曲霉素B1等诱导的肝损伤具有良好的保护作用，栀子苷及栀子提取物具有显著的保肝作用，栀子提取物可能通过促进动物体内磷酸尿苷的生物合成，或者抑制D-GlaN与尿苷的结合，同时通过促进胆汁的排泄而对肝组织起保护作用；栀子具有降低血压、促进胰腺分泌、抑制心肌收缩力、保肝、泻下和防止动脉粥样硬化的作用；京尼平苷能降低动物的死亡率、延长动物死亡时间,能降低给予酒精组小鼠血清中AST及ALT的含量，抑制肝内MDA的生成，改善肝脏病理变化；栀子对HA（肝组织透明质酸）和HYP（肝组织羟脯氨酸）的作用不同，主要表现为对HYP的抑制作用，提示其作用环节主要在抑制胶原增生。

葛根：药食两用。经文献查询，葛根中葛根素为保肝的有效成分，葛根素含有皂苷类化合物，对肝组织免疫损害具有保护作用，C-29位羟基和C-5”含氧基团可增强保肝活性。葛根素通过胃吸收可保护肝损伤，诱导活化肝星状细胞凋亡，有效逆转化学诱导的肝纤维化，对四氯化碳诱导的急性肝损伤也具有保护作用，同时具有多方面的生理活性。葛根素为黄酮类成分，在水中微溶，在醇中溶解，故提取时考虑醇提。葛根素可通过拮抗脂质过氧化、降低氧自由基等机制对急性酒精中毒所致肝损伤起保护作用；葛根素对其有调控作用,葛根素对酒精性肝损伤有保护作用；葛根素注射液对小鼠肠缺血再灌注肝损伤具有保护作用，其肝保护作用机理与其抗氧化作用有关；急性乙醇中毒可致大鼠肝功能异常,并引起急性肝病理学改变；TPF（葛根总黄酮）各剂量能降低小鼠血清中ALT、AST和升高肝匀浆中MDA水平，增强肝匀浆中重要的抗氧化酶SOD的活性，减轻肝脏的病理性损伤，表明TPF对ConA诱导的小鼠免疫性肝损伤具有保护作用；葛根素具有一定的降低酒精性肝损伤血清转氨酶水平和肝纤维化各指标的作用。

枸杞子：药食两用。《太平圣惠方》卷九十四，具有滋补肝肾、益精明目的作用，性甘平而温和，久服可坚筋骨延年益寿；《饮膳正要》第二卷P325金髓煎，有滋肝补肾、益精明目、固髓健骨、润肺补虚之功效。枸杞子对脂质代谢或抗脂肪肝的作用，主要是由于其中含有甜菜碱，甜菜碱在体内起甲基供应体的作用。甜菜碱既溶于水也溶于醇，枸杞子中主要有效成分是甜菜碱，研究报道:CCl₄引起小鼠急性肝损伤24h后，经口15mg/(kg.bw)或经腹腔内3mg/(kg·bw)给予甜菜碱，可观察到血清ALT下降，溴脱氧鸟昔掺入肝细胞核DNA量增加L2J。甜菜碱对CCl₄所致小鼠肝细胞内脂肪沉积有轻微抑制作用，并促进肝细胞新生；用天门冬氨酸甜菜碱也有抗CCl₄所致肝损伤作用，对化学性肝损伤实验性肝损伤均有保护作用；枸杞多糖能明显改善酒精所致大鼠肝脏脂肪性病理变化。

山楂：药食两用。查询相关文献：山楂中以熊果酸为保肝的有效成分，熊果酸是存在于天然植物中的一种三萜类化合物，具有保肝，抗肝炎作用。熊果酸临床表现有显著而迅速降低谷丙转氨酶、血清转氨酶、消退黄疽、增进食欲、抗纤维化和恢复肝功能的作用，具有见效快、疗程短、效果稳定的特点。山楂醇制浸膏(0.5mg/kg)能降低血中的胆固醇含量并使脂质在器官内的沉积减少，山楂提取物降低胆固醇作用，另外还可减少胆固醇在肝内的沉积；枸杞子、山楂和传统食品大豆的复合提取物的保护化学性肝损伤作用进行了研究，复合提取物对CCl4诱导的血清AST和ALT活性升高有抑制作用,对其引起的肝细胞坏死和肝实质炎症细胞浸润的程度可明显降低；山楂总三萜酸可使动物肝细胞膜HDL受体呈现以受体数目显著增加为特征的受体结合活性升高，因而使肝脏通过HDL受体经RCT途径摄取及清除胆固醇的能力增强；山楂提取物对亚急性酒精性肝损伤是具有保护作用，通过抑制脂质过氧化反应对肝脏产生保护作用，减轻酒精对肝脏的损伤。

将栀子、葛根、枸杞子、山楂联合使用尚无文献报道，本发明人经过实验意外的发现用上述4种中药原料药制备的制剂具有协同增效作用，可以预防和治疗化学性肝损伤，具有保肝作用，同时本发明经过对提取方法和制剂学的研究，找到一种效果良好，稳定性强，耐光与热，易于口服，口感适宜的制剂。

发明内容

本发明涉及一种中药保健制剂，由以下重量配比的中药原料药制备而成，栀子1.8-2.0份、葛根1.8-2.0份、枸杞子1.8-2.0份、山楂0.8-1.5份。

优选的，由以下重量配比的中药原料药制备而成，栀子1.67份、葛根1.67份、枸杞子1.67份、山楂1.0份。

本发明的中药保健制剂，剂型选自片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、膏剂、滴丸剂或贴剂。

优选是胶囊剂。

本发明还包括，本发明的中药保健制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：药材用乙醇提取，滤取药液；药渣再用水提取，过滤；滤液合并，浓缩，干燥，加入辅料制成制剂。

优选的，本发明的中药保健制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：药材用5倍重量的60%的乙醇回流提取2次，每次1小时，醇提液合并浓缩，醇提药渣以用6倍重量的水煮沸提取1小时，水提液浓缩，合并醇提浓缩液和水提浓缩液，经过干燥处理得到药物活性物质，以该活性物质为药物活性成分，按照制剂学常规技术制备成中药保健制剂。

其中所述干燥方法优选为不高于90℃条件下真空干燥。

本发明还包括，本发明的中药保健制剂的检测方法，其特征在于：采用高效液相色谱法测定，测定制剂中栀子苷和葛根素的含量，其色谱条件为：C18，粒径5μm色谱柱，流动相为乙腈-水（11：89），检测波长为238nm。

其中，测定时需要对制剂进行提取，所述提取包括以醇为溶剂对制剂内容物进行提取，提取方法采用超声或回流提取，提取时间30-60分钟，提取后溶液用溶剂稀释至刻度，注入色谱仪。

本发明的制剂具有预防化学性肝损伤的作用，可以用于肝保健。

本发明采用现代制剂工艺，在合理的质量控制方法以及严格的产品管理措施下制成，质量稳定、服用方便。本品符合国家食品药品监督管理局对保健食品的要求，方中四味药栀子、葛根、枸杞子、山楂均有保肝作用，均为药食两用的药材，符合国家保健食品原料使用的要求，各原料之间没有配伍禁忌安全有效，可长期服用。

肝体阴而用阳，肝藏血，同时肝主疏泄；病理上肝气易郁，肝血易亏。多种致病素都易导致肝气郁结，这种肝气郁结引起脏腑气血逆乱，各种病理产物丛生。助肝是消除已生诸邪，故本方选用疏达解郁之品，补肝体是使肝获得发挥肝用的物质基础，是治病本。

以下通过药效实验数据说明本发明的治疗和预防肝损伤的作用并说明其协同增效作用：

实验如下：

采用白酒复制大鼠肝损伤模型,

用本发明方法提取的栀子、葛根、枸杞子、山楂混合提取物和和按照本发明方法分别提取的栀子、葛根、枸杞子、山楂提取物以及对照组分别灌胃给药,连续8周,测定血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)及三酰甘油(TG)的含量,并观察肝脏的病理组织学改变。

结果：各组均可显著降低大鼠血清AST、ALT及TG含量,与肝损伤模型组比较有显著性差异(P0.01或0.05);肝组织病理学改变较肝损模型组显著减轻(P0.05)。但混合提取物组效果更优。

结论本发明药物活性物质对大鼠酒精性肝损伤具有保护作用,呈一定的量效关系，栀子、葛根、枸杞子、山楂混合提取物较单独药物提取物组效果更优，显示三者具有协同增效作用。

本发明以栀子、葛根、枸杞子、山楂为原料对化学性肝损伤有辅助保护作用。

以上评价方法主要针对降低酒精性肝损伤危害，因此，功能名称也可为有助于降低酒精性肝损伤危害。

本发明的配方，各药材的重量比例经过优选，如组方的中各药材的比例为，栀子1.67份、葛根1.67份、枸杞子1.67份、山楂1.0份；以上组成，1份为225g，可制成药物制剂1000剂。所述剂指制成的成品药物制剂，如胶囊剂1000剂指胶囊制剂1000粒，片剂1000剂指片剂1000片，对于颗粒剂是颗粒剂1000克。重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

根据以上各个药材中功效成分的性质，本发明主要采取一定浓度的乙醇进行提取，提取后药渣再进行水提，尽量将其有效成分提取完全。以干浸膏收率及栀子苷提取率为考察指标，对提取工艺中的醇提工艺进行试验考察。按4因素（乙醇浓缩、加醇量、煎煮次数、煎煮时间）3水平，设计正交试验表L₉（3⁴），用此表进行正交试验，实验结果如表1,2,3。

表1正交试验结果

表2干膏得率方差分析

表3栀子苷含量方差分析

F_1-0.1(2,2)=9.00F_1-0.05(2,2)=19.00F_1-0.01(2,2)=99.00

从以上结果和综合考虑，确定了醇提条件，方中4味药材经过60%的醇提2次，每次1小时。

为进一步对有效成分进行提出，以上醇提药渣以干膏率为考察指标，确定了水提条件，6倍水提1小时。

分别采用烘干法、真空干燥法两种干燥方法进行对比研究。烘干法、真空干燥法分别进行3种不同温度（60℃、75℃、90℃）干燥的比较。分别考察干燥时间、栀子苷和葛根素含量，确定选择真空干燥法在不高于90℃条件下进行干燥。

由于本品为纯中药提取物，具有较强的吸湿性，考虑加入适量的辅料进行制粒，以增加物料的流动性，提高本品的稳定性。乙醇作为润湿剂制粒，以成型性、流动性、崩解时限以及吸湿性等为考察指标。选择微晶纤维素作为填充剂，羧甲淀粉钠作为崩解剂，二氧化硅和硬脂酸镁做为润滑剂，具体见表4。

表4制剂的成型研究

为了更好的控制产品的疗效，制定了方中栀子苷和葛根素的含量测定方法，具体为，高效液相色谱法，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相：乙腈-水（11：89），检测波长为238±2nm。

供试品溶液的制备方法的建立，以栀子苷和葛根素的含量为指标，考察了不同提取溶剂、提取方法和提取时间，结果甲醇、50%甲醇、50%乙醇都和乙醇配成的其它比例的溶剂均能做为提取溶。提取方法超声和回流均可，处理时间30-60分钟，放冷，加相应溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。结果见表5,6。

表5提取溶剂的选择

表6提取时间的选择

具体实施方式：

下面结合实施例进一步说明本发明，但不表明对本发明权利要求的限制。

实施例1

仪器与试药

仪器Agilent1100型高效液相色谱仪；

试药栀子、葛根、枸杞子、山楂饮片；栀子苷、葛根素对照品(中国药品生物制品检定所提供,供含量测定用)；乙醇为药用乙醇和分析醇，乙腈为色谱纯试剂，水为超纯水。

方法与结果

1胶囊剂的制备

栀子375g破碎成粗粉，与葛根375g、枸杞子375g、山楂225g三味合并，加入60%乙醇提取二次，每次加入8倍量提取1小时，滤过，合并提取液，减压回收乙醇至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，备用；药渣加6倍量的水煎煮1小时，煎煮液滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.30(60℃)的稠膏，合并上述稠膏，真空干燥，温度低于90℃干燥，粉碎过60目筛，加入微晶纤维素、羧甲淀粉钠，混合均匀，喷入95%乙醇22g，用30目筛制粒，65℃干燥，20目筛整粒，加入二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，填装胶囊，即得。

2栀子苷和葛根素含量测定

供试品溶液的制备取装量差异项下本品，研细，取约0.1g，精密称定，置50ml量瓶中，加50%乙醇适量，超声处理（功率200W，频率50kHz）50分钟，放冷，加50%乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。

对照品溶液的制备取栀子苷对照品、葛根素对照品适量，精密称定，加50%乙醇制成每1ml中含栀子苷30μg、葛根素20μg的混合对照品溶液，即得。

色谱条件色谱柱：YMC4.6*250mmC₁₈5μm

流动相：乙腈-水（11：89）

检测波长：238nm；柱温：35℃；流速：1.0ml/min

测定方法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪。

实施例2

取栀子1.8份、葛根1.8份、枸杞子1.8份、山楂0.8份。其中1份为225g，按照实施例1的方法提取药物活性物质，按照制剂学常规技术制备成片剂。

实施例3

栀子2.0份、葛根2.0份、枸杞子2.0份、山楂1.5份。其中1份为225g，按照实施例1的方法提取药物活性物质，按照制剂学常规技术制备成颗粒剂。

实施例4

栀子375g破碎成粗粉，与葛根375g、枸杞子375g、山楂225g三味合并，加入60%乙醇提取二次，每次加入8倍量提取1小时，滤过，合并提取液，减压回收乙醇至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，备用；药渣加6倍量的水煎煮1小时，煎煮液滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.30(60℃)的稠膏，合并上述稠膏，真空干燥，温度低于90℃干燥，粉碎过60目筛，加入微晶纤维素、羧甲淀粉钠，混合均匀，喷入95%乙醇22g，用30目筛制粒，65℃干燥，20目筛整粒，加入二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

Claims (4)

1.一种中药保健制剂，其特征在于：由以下重量配比的中药原料药制备而成，栀子1.8-2.0份、葛根1.8-2.0份、枸杞子1.8-2.0份、山楂0.8-1.5份，其制备方法如下：药材用5倍重量的60％的乙醇回流提取2次，每次1小时，醇提液合并浓缩，醇提药渣以用6倍重量的水煮沸提取1小时，水提液浓缩，合并醇提浓缩液和水提浓缩液，经过干燥处理得到药物活性物质，以该活性物质为药物活性成分，按照制剂学常规技术制备成中药保健制剂。

2.权利要求1所述的中药保健制剂，其特征在于：由以下重量配比的中药原料药制备而成，栀子1.67份、葛根1.67份、枸杞子1.67份、山楂1.0份。其制备方法如下：栀子375g破碎成粗粉，与葛根375g、枸杞子375g、山楂225g三味合并，加入60％乙醇提取二次，每次加入8倍量提取1小时，滤过，合并提取液，减压回收乙醇至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，备用；药渣加6倍量的水煎煮1小时，煎煮液滤过，滤液减压浓缩成60℃相对密度为1.30的稠膏，合并上述稠膏，真空干燥，温度低于90℃干燥，粉碎过60目筛，加入微晶纤维素、羧甲淀粉钠，混合均匀，喷入95％乙醇22g，用30目筛制粒，65℃真空干燥，20目筛整粒，加入二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，填装胶囊，即得。

3.权利要求1所述的中药保健制剂，其特征在于，选自片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、膏剂、滴丸剂或贴剂。

4.权利要求1所述的中药保健制剂，是胶囊剂。