CN103655509B - 一种泡腾片、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种泡腾片、其制备方法及应用,以重量百分比计,其包括如下配方组分:金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF0.5~1.8%;微晶纤维素20~30%;甘露醇34~48%;乙醇20~27%;交联聚乙烯吡咯烷酮3~5%;枸橼酸3~16%;硬脂酸镁 0.5~1%;碳酸氢钠5~10%。本发明在不影响金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF的活性的同时,提高了泡腾片在光照和高温下的稳定性,且本发明的泡腾片的硬度、脆碎度、水分、发泡量、酸度等均符合要求。
Description
技术领域:
本发明属于生物化学中的多肽药物技术领域,具体涉及一种泡腾片、其制备方法及应用。
背景技术:
Cathelicidin是一类N-端有一段Cathelin结构域而C-端含有高度特异的成熟肽段的抗菌肽家族,主要发现于哺乳动物。目前,由于对Cathelicidin家族肽的研究领域不断扩大,人们已不断从鸡、虹鳟鱼、丑鱼和大西洋鲑鱼等非哺乳动物中发现新型的Cathelicidin。金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF是从金环蛇蛇毒中分离出来的活性多肽,是金环蛇Cathelicidin基因编码的一种N-端有α-螺旋的直链多肽,含有三十个氨基酸残基,分子量3637.54Da,等电点11.79。全序列为:赖氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-赖氨酸-丝氨酸-缬氨酸-赖氨酸-赖氨酸-精氨酸-丙氨酸-赖氨酸-谷氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-赖氨酸-脯氨酸-精氨酸-缬氨酸-异亮氨酸-甘氨酸-缬氨酸-丝氨酸-异亮氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有非常强的杀菌活性,作用时间迅速,几乎没有溶血活性和细胞毒性,还具有非盐依赖性和重要的生物学功能,包括促进创伤修复,作为化学引诱剂召集炎症细胞到达炎症部位,诱导血管生成,结合内毒素,以及诱导细胞溶解等。Cathelicidin的这些生物学效应增强了宿主的防御机制,促使机体能够从病原体感染中恢复过来。
目前,申请号为200810058976.9的发明专利公开了金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF及其基因和应用,公开了金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF分子量小、杀菌作用强、作用时间迅速、对多种临床耐药菌有非常强的杀灭作用,此外还具有广谱抗菌性和非盐依赖等有效特点;申请号为201110265011.9的发明专利公开了金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF在制备治疗细菌性阴道炎药物中的作用。
但是,到目前为止,尚没有将金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF制作成泡腾片的报道。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题是提供一种将金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF作为主药的泡腾片。
本发明所要解决的另一技术问题是提供该种泡腾片的制备方法。
本发明所要解决的再一技术问题是提供该种泡腾片的应用。
为解决以上技术问题,本发明采取如下技术方案:
一种泡腾片,以重量百分比计,其包括如下配方组分:
其中,所述的主药的有效成分为金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF。
其中,所述的金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF的含量为主药的总质量的75~80%。
进一步地,所述的乙醇的体积浓度为65~75%。
进一步地,所述的泡腾片的pH值为4.0~5.5。
其中,金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF、微晶纤维素、甘露醇、乙醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、枸橼酸、硬脂酸镁、碳酸氢钠均可市购获得。
一种上述泡腾片的制备方法,包括如下步骤:
(1)将配方量的所述的微晶纤维素、甘露醇和碳酸氢钠研磨混匀后,加入配方量的所述的乙醇,进行制粒、干燥,得到空白颗粒;
(2)将配方量的所述的金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF和枸橼酸研磨混匀,然后加入步骤(1)得到的所述的空白颗粒,混匀后,依次加入配方量的所述的交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁,混匀后进行压片,即得所述的泡腾片。
进一步地,所述的步骤(1)中,制粒时采用17~19目的筛网。
进一步地,所述的步骤(1)中,干燥温度为55~65℃,干燥时间为140~160分钟。
进一步地,所述的步骤(2)中,压片时的压力为16~18KN。
进一步地,所述的步骤(2)中,压片时,温度小于15℃,湿度小于30%。
一种上述泡腾片在治疗细菌性阴道炎中的应用。
由于以上技术方案的实施,本发明与现有技术相比具有如下优点:
本发明在不影响金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF的活性的同时,提高了泡腾片在光照和高温下的稳定性,且本发明的泡腾片的硬度、脆碎度、水分、发泡量、酸度等均符合要求。
附图说明:
附图1为泡腾片对大鼠大肠杆菌敏感株阴道炎模型的治疗作用,其中**为P<0.01(与模型组比较);##为P<0.01(与阳性对照组比较);
附图2为泡腾片对大鼠金黄色葡萄球菌敏感株阴道炎模型的治疗作用,其中**为P<0.01(与模型组比较);#为P<0.05(与阳性对照组比较);
附图3为泡腾片对大鼠铜绿假单胞菌β-内酰胺耐药株阴道炎模型的治疗作用,其中**为P<0.01(与模型组比较);
附图4为泡腾片对大鼠表皮葡萄球菌β-内酰胺耐药株阴道炎模型的治疗作用,其中**为P<0.01(与模型组比较);
附图5为泡腾片对大肠杆菌敏感株感染的阴道组织的疗效观察;
附图6为泡腾片对金黄色葡萄球菌敏感株感染的阴道组织的疗效观察;
附图7为泡腾片对铜绿假单胞菌β-内酰胺耐药株感染的阴道组织的疗效观察;
附图8为泡腾片对表皮葡萄球菌β-内酰胺耐药株感染的阴道组织的疗效观察。
具体实施方式:
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明,但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整,未注明的实施条件为本行业中的常规条件。
实施例1
每片泡腾片的配方组分如下:
主药:5.23mg,其中金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF(BF-30)为4mg;微晶纤维素:150mg;甘露醇:250mg;乙醇:183.6mg;交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP):22mg;枸橼酸:60mg;硬脂酸镁:3.7mg;碳酸氢钠60mg。
泡腾片的制备方法:
称取配方量的碳酸氢钠、微晶纤维素和甘露醇,研磨,过80目筛混合均匀,加入配方量的体积浓度为70%的乙醇,制软材,18目筛网制粒,60℃干燥150分钟,18目筛网整粒,得空白颗粒,备用;另取配方量的金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF加入枸橼酸研磨混匀,与上述空白颗粒混匀,然后依次加入配方量的PVPP和硬脂酸镁混合均匀,测定含量,计算片重,在17±1KN的压力下进行压片,压片时,控制环境温度小于25℃,湿度小于30%,即得泡腾片。
实施例2
(1)光照试验
将实施例1中的泡腾片(片剂)与金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF(原料药)分别置于稳定性试验箱(SHH-SDT,重庆永生实验仪器厂)内,设置照度参数为4500Lx±500Lx,于该条件下放置10天,在第5天和第10天取样检测有关指标,实验数据如表1所示。
(2)高温试验
将实施例1中的泡腾片(片剂)与金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF(原料药)分别置于稳定性试验箱中,设置温度参数为40℃,于该条件下放置10天,于第5天和第10天取样,检测有关指标,实验数据如表2所示;
将实施例1中的泡腾片(片剂)与金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF(原料药)分别置于稳定性试验箱中,设置温度参数为60℃,于该条件下放置10天,于第5天和第10天取样,检测有关指标,实验数据如表3所示。
(3)高湿试验
将实施例1中的泡腾片(片剂)与金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF(原料药)分别置于稳定性试验箱中,设置温度、湿度参数分别为25℃、RH75±5%,于该条件下放置10天,在第5天和第10天取样检测有关指标,实验数据如表4所示;
将实施例1中的泡腾片(片剂)与金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF(原料药)分别置于稳定性试验箱中,设置温度、湿度参数分别为25℃、RH90%±5%,于该条件下放置10天,在第5天和第10天取样检测有关指标,实验数据如表5所示。
(4)发泡量的测定方法(2010版《中国药典》二部附录ⅠA)
取25ml具塞刻度试管(内径1.5cm)10支,各精密加水2ml,置37±1℃水浴中5min后,各管中分别投入供试品1片,密塞,20min内观察最大发泡量的体积,平均发泡体积应不少于6ml,且少于3ml的不得超过2片。
(5)酸度的测定方法(2010版《中国药典》二部附录ⅥH)
取供试品5片,研细,投入50ml水中,搅拌使BF-30溶解,依法测定。
(6)硬度、脆碎度、水分等检测按照2010版《中国药典》二部相关规定进行。
(7)有关物质的测定方法
酸降解试验:取供试品适量,加入1M盐酸1ml,控制降解时间,然后加入1M氢氧化钠适量至中性,滤过,取续滤液进HPLC分析;
碱降解试验:取供试品适量,加入1M氢氧化钠1ml,控制降解时间,然后加入1M盐酸适量至中性,滤过,取续滤液进HPLC分析;
氧化降解试验:取供试品适量,加入30%H2O21ml,控制降解时间,即刻滤过,取续滤液进HPLC分析。
(8)含量的测定方法
样品处理方式及时间考察:取各处方片剂,研细,称取适量置25ml量瓶中,加水定容,分别振摇或超声至预定时间,滤过,取续滤液进HPLC测定含量。
表1
表2
表3
表4
表5
实施例3
(1)细菌性阴道炎模型的建立
首先用无菌较硬的棉拭子反复涂擦大鼠阴道内壁15次,使阴道粘膜机械性损伤,致使棉拭子粘有少许血性粘液为度,然后向大鼠阴道注入约109CFU/ml浓度的菌液(CMCNa重悬),注射菌液量为50μl/200g,注入部位距阴道口5mm,每日接种一次,共接种7次,每日观察大鼠阴道粘膜,在接种首日后的第9天取阴道分泌物进行镜检和细菌培养,并作菌株鉴定。病原体检查为阳性,且肉眼观察阴道粘膜均发生充血、水肿、出血或浸润者为感染成功。将感染成功的大鼠随机分组治疗。
(2)动物的分组与给药
将成功感染的SD大鼠随机分组,10只/组。治疗细菌性阴道炎模型的组别分别为给与实施例1中的泡腾片的高(0.8mg/kg)、中(0.4mg/kg)、低(0.2mg/kg)剂量组、阳性对照(双唑泰)和模型组(给予空白泡腾片)。各组大鼠每日阴道给药一次,连续给药7天,将泡腾片用研钵研碎,取三个剂量相对应的片重,用棉签由外阴道内5mm处送入,阳性对照组和模型组分别给予双唑泰和空白泡腾片。
(3)组织菌落计数和组织切片
连续给药7天,末次给药后5天取大鼠阴道分泌物进行检查,观察阴道粘膜病变情况及病原体存活情况。用2支无菌棉签棒伸入大鼠阴道0.5cm转动,放置3ml无菌生理盐水中浸泡,混匀后,进行菌落数计算。于末次给药后7天处死大鼠,解剖,取阴道约1cm,放置10%的甲醛中固定。常规固定,HE染色,然后进行光镜组织学观察。
实验结果
(1)敏感株菌落计数
1、1实施例1中的泡腾片对大肠杆菌感染的阴道炎的作用见图1,中剂量和高剂量的抑菌活性相当,菌落数均低于模型组的1%,并且其作用效果明显比双唑泰好,低剂量作用较弱。
1.2实施例1中的泡腾片对金黄色葡萄球菌感染的阴道炎的作用见图2,与模型组相比,中剂量和高剂量组均能够使大鼠阴道内金黄色葡萄球菌的浓度显著降低,并且呈现出很好的剂量依赖性,低剂量组(0.2mg/kg)对金黄色葡萄球菌的抑制作用较弱,中剂量和高剂量组分别使阴道内的菌落降为模型组的5%和2%。
(2)β-内酰胺耐药株菌落计数
2.1实施例1中的泡腾片对铜绿假单胞菌β-内酰胺耐药株感染的阴道炎的作用见图3,金环蛇抗菌肽BF-30泡腾片对阴道内的铜绿假单胞菌耐药菌的抑制作用也有明显的剂量依赖性,剂量为0.4mg/kg和0.8mg/kg时,抑菌效果相当,能够使阴道内的细菌浓度降到模型组的10%左右,低剂量作用较弱,中剂量和高剂量药效均强于双唑泰。
2.2实施例1中的泡腾片对表皮葡萄球菌β-内酰胺耐药株感染的阴道炎的作用见图4,金环蛇抗菌肽BF-30泡腾片对阴道内的表皮葡萄球菌耐药菌的抑制作用具有明显的剂量依赖性。剂量组(0.2mg/kg)的抑制作用较弱,中剂量仅次于高剂量组,高剂量能够使阴道内的细菌浓度降低到模型组的1%以下,且中剂量和高剂量的药效均优于双唑泰。
(3)敏感株感染的阴道组织切片观察
3.1大肠杆菌敏感株感染的阴道组织切片观察(参见图5)
正常组:阴道黏膜表被复层鳞状上皮,上皮细胞无变性、坏死,表皮无糜烂、溃疡,上皮下组织无充血、水肿,无炎细胞浸润。2号局部黏膜表面有角化,为正常性激素周期变化在形态学上的表现。
模型组:阴道黏膜组织学结构与正常组相同,2只大鼠浅表上皮细胞轻度变性、坏死,局部有少数中性粒细胞浸润。上皮下组织无明显充血、水肿,有轻度炎细胞浸润,炎细胞类型主要为单核巨噬细胞,少数为中性粒细胞。其它未见明显病变。
阳性组:阴道黏膜组织学结构与正常组相同,表被复层鳞状上皮,2只大鼠浅表上皮细胞轻微变性、坏死,局部有少数中性粒细胞浸润。上皮下组织无明显充血、水肿,无炎细胞浸润。
高剂量组:阴道黏膜组织学结构与正常组相同,表被复层鳞状上皮,上皮细胞无变性、坏死,无糜烂、溃疡。上皮下有极少量炎细胞浸润。
中剂量组:阴道黏膜组织学结构与正常组相同,1号浅表黏膜上皮细胞轻微变性、坏死,黏膜下浅层有少量中性粒细胞浸润。2号未见明显病变,黏膜下浅层有少量炎细胞浸润。
低剂量组:阴道黏膜组织学结构与正常组相同,2只黏膜上皮下浅层组织有少量或中等量炎细胞浸润。
结论:本实验中大鼠大肠杆菌感染性阴道炎的病变,主要表现为浅表黏膜上皮细胞轻度变性、坏死,局部有少数中性粒细胞浸润,上皮下浅层组织内有少量炎细胞浸润。实施例1中的泡腾片有减轻炎症的作用,其中药物高剂量效果较好。
3.2金黄色葡萄球菌敏感株感染的阴道组织切片观察(参见图6)
正常组:阴道黏膜表被复层鳞状上皮,上皮细胞无变性、坏死,表皮无糜烂、溃疡,上皮下组织无充血、水肿,无炎细胞浸润。
模型组:阴道黏膜组织学结构与正常组相同,表被复层鳞状上皮,上皮细胞无变性、坏死,无糜烂、溃疡。黏膜上皮下组织无明显充血、水肿,但有浅层有轻度或中度炎细胞浸润,炎细胞类型主要为单核巨噬细胞,少数为中性粒细胞。黏膜下组织无明显病变。
阳性组:阴道黏膜组织学结构与正常组相同,表被复层鳞状上皮,浅表上皮细胞轻微变性、坏死,局部有少数中性粒细胞浸润。上皮下组织无明显充血、水肿,无炎细胞浸润。
高剂量组:阴道黏膜组织学结构与正常组相同,表被复层鳞状上皮,表面轻度角化(正常周期性改变),上皮细胞无变性、坏死,无糜烂、溃疡。1只黏膜上皮下浅层组织有轻度炎细胞浸润,类型同模型组。黏膜下组织无明显病变。
中剂量组:阴道黏膜组织学结构与正常组相同,黏膜上皮及黏膜下组织无明显病变。
低剂量组:阴道黏膜组织学结构与正常组相同,2只黏膜上皮下浅层组织有少量炎细胞浸润,类型与上相同,其中1只黏膜下组织伴有轻度充血。
结论:本实验中大鼠细菌性阴道炎的病变,主要表现为黏膜上皮下浅层组织内有以单核巨噬细胞为主的炎细胞浸润,粘膜上皮细胞无变性、坏死。实施例1中的泡腾片明显具有减轻炎症的作用,其中药物中剂量、高剂量效果明显。
3.6铜绿假单胞菌β-内酰胺耐药株感染的阴道组织切片观察(参见图7)
空白组:光镜下可见阴道黏膜被覆鳞状上皮,表面有或无角化,黏膜上皮细胞无变性、坏死,表皮无糜烂、溃疡。3只上皮下组织无充血、水肿,无炎细胞浸润。1只轻度充血。
模型组:阴道黏膜组织学结构与空白组相同,黏膜上皮细胞无明显变性、坏死,无糜烂、溃疡。6只上皮下有中性粒细胞和单核巨噬细胞浸润,其中5只轻度,1只轻微,2只伴充血。5只黏膜浅表上皮内有轻度中性粒细胞浸润。
药物高剂量组:本组炎症程度较模型组减轻,阴道黏膜组织学结构同空白组,黏膜上皮细胞无变性、坏死。5只黏膜下可见轻微或轻度炎细胞浸润,炎细胞类型同模型组,半数伴有轻微或轻度充血,少数上皮内有炎细胞。
药物中剂量组:本组炎症程度较模型组略轻,较高剂量组略明显,5只大鼠阴道黏膜下组织内可见轻微、轻度炎细胞浸润,炎细胞类型同模型组,并伴有轻微粘膜下充血,3只上皮内有轻度中性粒细胞浸润。
药物低剂量组:本组炎症程度较模型组减轻,5只大鼠阴道黏膜下组织内可见轻度或轻度炎细胞浸润,炎细胞类型同模型组,1只伴有轻度充血,5只上皮内有轻微或轻度中性粒细胞浸润。
阳性药组:本组炎症程度较以上各组轻,4只大鼠阴道黏膜下组织内可见轻度或轻微炎细胞浸润,炎细胞类型同模型组,1只伴有轻度充血,4只表皮内有轻微或轻度中性粒细胞浸润。
结论:大鼠铜绿假单胞菌阴道炎光镜下主要病变为黏膜浅表上皮和粘膜下有轻微或轻度中性粒细胞、单核巨噬细胞浸润,伴有轻度或轻微充血。药物应用后有减轻阴道炎的作用。
3.7表皮葡萄球菌β-内酰胺耐药株感染的阴道组织切片观察(参见图8)
空白组:光镜下可见阴道黏膜被覆鳞状上皮,表面有或无角化,黏膜上皮细胞无变性、坏死,表皮无糜烂、溃疡。3只上皮下组织无充血、水肿,无炎细胞浸润。1只轻度充血。
模型组:阴道黏膜组织学结构与空白组相同,粘膜上皮细胞无明显变性、坏死,无糜烂、溃疡。6只上皮下有轻微、轻度或中度同上类型的炎细胞浸润,同时6只黏膜浅表上皮内有轻微、轻度或中度中性粒细胞浸润。
药物高剂量组:本组炎症程度较模型组明显减轻,病变主要位于黏膜下,6只可见轻微或轻度炎细胞浸润,炎细胞类型同模型组。3只伴有轻度或轻微充血。表皮内1只有轻微中性粒细胞浸润,其它不明显。
药物中剂量组:本组炎症程度较模型组减轻,较高剂量略明显,6只大鼠阴道黏膜下组织内可见轻微、轻度炎细胞浸润,炎细胞类型同模型组,其中2只伴有轻微或轻度充血。4只黏膜浅表上皮内有轻微中性粒细胞浸润。
药物低剂量组:本组炎症程度较模型组减轻,较高剂量、中剂量略明显,5只大鼠阴道黏膜下组织内可见轻度或轻微炎细胞浸润,炎细胞类型同模型组,1只有轻微充血。6只黏膜浅表上皮内有轻微或轻度中性粒细胞浸润。
阳性药组:本组炎症程度较模型组略轻,药物低剂量组略轻,较药物高、中剂量组略明显,4只大鼠阴道黏膜下组织内可见轻微、轻度或中度炎细胞浸润,炎细胞类型同模型组。4只黏膜浅表上皮内有轻度或轻微中性粒细胞浸润。
结论:大鼠表皮葡萄球菌阴道炎光镜下主要病变与铜绿假单胞菌阴道炎相似,表现为黏膜浅表上皮和粘膜下有轻微或轻度或中度中性粒细胞、单核巨噬细胞浸润,伴有充血。药物应用后有减轻阴道炎的作用,其中药物高剂量和中剂量效果较明显。
以上对本发明做了详尽的描述,其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (7)
1. 一种泡腾片,其特征在于:以重量百分比计,其由如下配方组分组成:
主药 0.5~1.8%;
微晶纤维素 20~30%;
甘露醇 34~48%;
乙醇 20~27%;
交联聚乙烯吡咯烷酮 3~5%;
枸橼酸 3~16%;
硬脂酸镁 0.5~1%;
碳酸氢钠 5~10%;
其中,所述的主药的有效成分为金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF,所述的金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF的含量为主药的总质量的75~80%;所述的乙醇的体积浓度为65~75%。
2. 根据权利要求1所述的泡腾片,其特征在于:所述的泡腾片的pH值为4.0~5.5。
3. 一种如权利要求1至2中任一项所述的泡腾片的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)将配方量的所述的微晶纤维素、甘露醇和碳酸氢钠研磨混匀后,加入配方量的所述的乙醇,进行制粒、干燥,得到空白颗粒;
(2)将配方量的所述的金环蛇抗菌肽Cathelicidin-BF和枸橼酸研磨混匀,然后加入步骤(1)得到的所述的空白颗粒,混匀后,依次加入配方量的所述的交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁,混匀后进行压片,即得所述的泡腾片。
4. 根据权利要求3所述的泡腾片的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)中,制粒时采用17~19目的筛网。
5. 根据权利要求3所述的泡腾片的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)中,干燥温度为55~65℃,干燥时间为140~160分钟。
6. 根据权利要求3所述的泡腾片的制备方法,其特征在于:所述的步骤(2)中,压片时的压力为16~18kN。
7. 根据权利要求3所述的泡腾片的制备方法,其特征在于:所述的步骤(2)中,压片时,温度小于15℃,湿度小于30%。
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- 2013-11-26 CN CN201310612717.7A patent/CN103655509B/zh active Active
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