CN103642723B - 一种链霉菌及利用其制备两种抗生素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种链霉菌及利用其制备两种抗生素的方法，链霉菌Strepomyces sp. PRh5于2013年10月23日保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，地址：中国武汉市武汉大学，其保藏编号为CCTCC M 2013487。链霉菌Strepomyces sp.PRh5能够产生抗生素尼日利亚菌素(nigericin)、诺卡胺素(Nocardamine)，因此可以利用链霉菌Strepomyces sp.PRh5在制备尼日利亚菌素(nigericin)、诺卡胺素(Nocardamine)，从而为生产具有抗菌、抗肿瘤、抗HIV病毒活性的抗生素尼日利亚菌素(nigericin)及抗分支杆菌的诺卡胺素 (Nocardamine)提供了一种新的方法。
Description
技术领域
本发明属于工业微生物领域，具体涉及一种能够产生抗生素的链霉菌Strepomyces sp. PRh5新种，以及利用该菌制备抗生素尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)的方法。
背景技术
化合物尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素(Nocardamine) 结构式如图1所示。尼日利亚菌素(nigericin)属于聚醚类抗生素(Poly ethers)。大多数聚醚类抗生素都能通过形成亲脂混合物携带一价阳离子穿过生物膜，并作为抗球虫剂和牲畜生长促进剂应用于农业生产中Nigericin能够改善家畜对蛋白质的利用率，并具有较好的抗球虫活性。另外，nigericin还具有抗菌、抗肿瘤、抗HIV病毒活性，如酸热芽孢杆菌，蜡状芽孢杆菌，金黄色葡萄球菌等。
化合物诺卡胺素 (Nocardamine), 属于大环内酯化合物，诺卡胺素 (Nocardamine)有抗菌尤其是抗四环素耐药菌株的活性，诺卡胺素 (Nocardamine)还能诱导昆虫BM—N4细胞的形态发生改变，其抗菌作用在于它是一种非常强的铁铬合剂, 许多微生物不能从诺卡胺素 (Nocardamine)一铁一铬合物中转运铁。诺卡胺素 (Nocardamine)除在其产生菌细胞中起运载铁的作用外,对其它微生物也有抗菌作用，例如分支杆菌。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种链霉菌Strepomyces sp. PRh5，命名为链霉菌PRh5（Strepomyces sp. PRh5），其保藏号为：CCTCC NO：M 2013487，在国家知识产权局指定的保藏单位保藏，保藏日期为2013年10月23日，保藏单位名称：中国典型培养物保藏中心。
本发明的链霉菌Strepomyces sp. PRh5是从东乡野生稻根际分离获得。东乡野生稻，是迄今为止发现的纬度最高，分布最北的野生稻，仅分布于海拔48.6 m的江西省东乡县岗上积镇庵家山地区（28°14′ N、116°36′ E），是我国三大普通野生稻之一。常规PCR扩增PRh5的16S rDNA并测序，其序列如SEQ ID NO.1所示，而后提交到GenBank中，得到序列号JQ009377。16S rDNA基因序列分析结果显示该菌株与Streptomyces indonesiensis DSM41759T的相似度为98.31%。通过邻接法清晰地揭示了该菌株与一组链霉菌菌属物种的系统进化关系（图2），表明该菌属于链霉菌菌属的一种。为了进一步确定菌株PRh5的种的分类地位与Streptomyces indonesiensis DSM 41759T DNA- DNA杂交实验结果为54.6%，低于70% (Stackebrandt，E.&Ebers，J. Taxonomic parameters revisited：tarnished gold standards Microbiol Today. 2006，33，152-155.) 这一基因种的区分界限，因此我们确定菌株PRh5应为链霉菌属的一个新种，并将此菌命名为：链霉菌Strepomyces sp. PRh5，该菌于2013年10月23日保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，地址：中国武汉市武汉大学，其保藏编号为CCTCC M 2013487。
形态学特征：在高氏合成一号培养基上 32°C 插片培养7~14 d，取插片分别在光学显微镜下观察，基内菌丝多分支，无横隔、无断裂现象；气生菌丝发育良好，后期孢子链自行断裂，分散，扫描电镜下观察，PRh5孢子链表面褶皱，孢子链呈螺旋生长，螺旋一般为两圈半，孢子呈圆球形（图3）。
本发明发现链霉菌Strepomyces sp. PRh5 能够产生抗生素尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)。因此本发明的第二个目的是提供了一种制备抗生素尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)的方法，所述的尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)的发酵培养物中制备分离得到的。
本发明优选通过以下方法从链霉菌Strepomyces sp. PRh5的发酵
培养物中制备分离得到抗生素尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)，具体方法如下：
a) 制备链霉菌Strepomyces sp. PRh5的发酵培养物，将该发酵培养物的发酵液和菌丝体分离开，发酵液经石油醚、氯仿梯度萃取，石油醚层经减压浓缩后得到浸膏A；氯仿层减压浓缩后得到浸膏B；
b) 将浸膏A经硅胶柱层析，用石油醚/ 乙酸乙酯作为洗脱剂，从体积比70∶30 ～60∶40进行梯度洗脱，收集石油醚/ 乙酸乙酯体积比50∶50梯度洗脱下来的馏分，得尼日利亚菌素(nigericin)。
c) 将浸膏B经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇作为洗脱剂，从体积比100：0～0:100进行梯度洗脱，收集氯仿/甲醇体积比90:1梯度洗脱下了的馏分A1，馏分A1 经LH-20凝胶柱层析，用体积比为1 ∶1 的氯仿—甲醇作为流动相洗脱，得化合物诺卡胺素 (Nocardamine)。
所述的a) 步骤的制备链霉菌Strepomyces sp. PRh5的发酵培养物是通过以下方法制备：将活化的链霉菌Strepomyces sp. PRh5接入种子培养基中，28℃，150rpm，培养96h 制得种子液，将种子液以7.5％的接种量接入到发酵培养基中，28℃，150 rpm，振荡培养240h，而制得发酵培养物，所述的种子培养基为每升培养基中含有：玉米粉15g，玉米淀粉5g，黄豆饼粉5g，酵母膏0.5g，KH2PO4 0.5g，KNO3 0.5g,，NaCl 0.5g，CaCO3 3g，补水至1L， pH8.0。发酵培养基的配方为每升培养基中含有：玉米粉44g，玉米淀粉17g，黄豆饼粉5g，酵母膏0.5g，K2HPO4 0.25g，KNO3 0.35g,，NaCl 0.5g，CaCO3 6g，补水至1L，pH8.0。
由于本发明的链霉菌Strepomyces sp. PRh5 能够产生抗生素，因此本发明的第三个目的是提供Strepomyces sp. PRh5在制备尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺中的应用。
本发明的链霉菌Strepomyces sp. PRh5是链霉菌属(Strepomyces) 的一个新种，该菌能够产生具有抗肿瘤活性的抗生素尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)，因此为尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)的制备提供了一条新的方法。
本发明的技术效果是：链霉菌Strepomyces sp. PRh5能够产生抗生素尼日利亚菌素(nigericin)、诺卡胺素 (Nocardamine)，因此可以利用链霉菌Strepomyces sp. PRh5在制备尼日利亚菌素(nigericin)、诺卡胺素 (Nocardamine)，从而为生产具有抗菌、抗肿瘤、抗HIV病毒活性的抗生素尼日利亚菌素(nigericin)及抗分支杆菌的诺卡胺素 (Nocardamine)提供了一种新的方法。
附图说明
图1 是本发明的化合物(a)尼日利亚菌素(nigericin)和化合物(b)诺卡胺素 (Nocardamine)的结构式；
图2 是本发明Strepomyces sp. PRh5基于16s rDNA 序列的邻接法重建的与之亲缘关系最近的种之间关系的系统发育树；
图3 是本发明Strepomyces sp.PRh5的孢子形态扫描电镜图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制
实施例1 ：
一、链霉菌Strepomyces sp. PRh5 的分离和鉴定
链霉菌Strepomyces sp. PRh5鉴定中涉及的基因组DNA的提取，16S rDNA的PCR扩增，序列比对和系统进化树的建立方法以及生理学、化学和形态学鉴定等，均参考文献[Jie Li, Guo-Zhen Zhao, Sheng Qin, Wen-Yong Zhu, Li-Hua Xu and Wen-Jun Li. Streptomyces sedi sp. nov., isolated from surface-sterilized roots of Sedum sp.. IntJ Syst Evol Microbiol, 2009, 59, 1492-1496]。
本发明的链霉菌Strepomyces sp. PRh5是从东乡野生稻根际分离获得的。分离培养基为现有技术中的S养基，每升含有淀粉 4.0 g， 酪蛋白 0.12 g，NaCl 1.6 g， MgSO4 ·7H2O 0.04 g， K2HPO4 1.6 g， KNO3 1.6 g， Fe2SO4 ·7H2O 8 mg，琼脂15-18 g， 蒸馏水1000 mL，pH 7.0~7.2，加入抑制剂(制霉菌素 50 mg/L + 放线菌酮50 mg/L +青霉素50 mg/L)。分离培养条件为：28 ℃，14 天。由此从东乡野生稻根际部位分离获得菌株PRh5(链霉菌Strepomyces sp. PRh5)。
按照参考文献中的方法或者常规方法提取该菌株PRh5的基因组DNA，应用常规PCR扩增该菌株的16SrDNA并测序，其序列如SEQ ID NO.1 所示，而后提交到GenBank 中，得到序列号JQ009377。对16SrDNA核苷酸序列进行BLAST分析，结果显示，该菌株与Streptomyces indonesiensis DSM 41759T的相似度为98％，说明该菌株PRh5为链霉菌属(图2 )，通过邻接法清晰地揭示了该菌株与一组假诺卡氏菌属物种的系统进化关系，表明该菌属于链霉菌属的一种。
形态学特征和生理生化分析：
菌株PRh5属于革兰氏阳性，好氧放线菌，PRh5在酵母膏-麦芽膏琼脂（ISP2）生长最快最好，基内菌丝发达，浅褐色至黄褐色，气生菌丝丰富，白色或灰色；在高氏合成一号、燕麦片琼脂（ISP3）、无机盐-淀粉琼脂（ISP4）培养基上生长良好，查氏培养基上次之，甘油-天门冬酰胺琼脂（ISP5）生长最慢。在 6种培养基上均未产生可溶性色素。在高氏合成一号培养基上 32°C 插片培养7~14 d，取插片分别在光学显微镜下观察，基内菌丝多分支，无横隔、无断裂现象；气生菌丝发育良好，后期孢子链自行断裂，分散，扫描电镜下观察，PRh5孢子链表面褶皱（图3），孢子链呈螺旋生长，螺旋一般为两圈半，孢子呈圆球形。根据菌落、菌体形态观察和生理特征测定，确定PRh5 属于典型的链霉菌属(Streptomyces)的形态特征。菌株PRh5能水解淀粉、液化明胶，能够使牛奶产生胨化现象但不凝固，硝酸盐还原为阳性，不产黑色素及硫化氢，能利用阿拉伯糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、鼠李糖、棉籽糖、甘露醇、肌醇、木糖等碳源，能利用纤维素生长。菌株PRh5细胞壁氨基酸成分分析发现含有：LL-DAP及天门冬氨酸，甘氨酸，谷氨酸，丙氨酸；因此其细胞壁化学组分属于Ⅰ型；全细胞水解物中不含有特征糖，糖型为C。符合放线菌中链霉菌属（Streptomyces）的化学分类特性。根据以上形态学、生理学、化学等分析，菌株PRh5与Streptomyces indonesiensis DSM 41759T DNA-DNA杂交实验结果为54.6%，低于70%这一基因种的区分界限，远低于种内差异标准的70 ％(Stackebrandt，E.&Ebers，J. Taxonomic parameters re visited：tarnished gold standards Microbiol Today. (2006). 33，152-155.)根据以上形态学、生理学、化学等分析，综合分析多项分类数据，鉴定此菌株为链霉菌属(Streptomyces)的一个新种，并将此菌命名为：链霉菌Strepomyces sp. PRh5，该菌于2013年10月23 日保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)，地址：中国武汉市武汉大学，其保藏编号为CCTCC M 2013487。
二、尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)的分离和制备
1、培养基
A、种子培养基：每升含玉米粉15g，玉米淀粉5g，黄豆饼粉5g，酵母膏0.5g，KH2PO4 0.5g，KNO3 0.5g,，NaCl 0.5g，CaCO3 3g，补水至1L， pH8.0。121℃，灭菌25min ；
B、发酵培养基：每升含玉米粉44g，玉米淀粉17g，黄豆饼粉5g，酵母膏0.5g，K2HPO4 0.25g，KNO3 0.35g,，NaCl 0.5g，CaCO3 6g，补水至1L， pH8.0。。121℃，灭菌25min。
2、发酵
2.1、种子培养：将活化的链霉菌Strepomyces sp. PRh5接入种子培养基中，28℃，150rpm，培养96h 制得种子液，
2.2、发酵培养：将种子液以7.5％(体积百分比)的接种量接入到30L (置于500mL的锥形培养瓶，每瓶含有150ml发酵培养基，)发酵培养基中，28 ℃，150rpm，振荡培养240h，而制得发酵培养物30L。
3、萃取：发酵培养物先进行离心分离(4800r·min-1，8min)，得发酵液30L，发酵液经石油醚、氯仿梯度萃取，石油醚层经减压浓缩后得到浸膏A（2.5g）；氯仿层减压浓缩后得到浸膏B（2.3g）；
4、化合物尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)的提取分离
4.1 化合物尼日利亚菌素(nigericin)的提取分离：将浸膏A经常压硅胶柱(200-300目) 层析，用石油醚/ 乙酸乙酯作为洗脱剂，从体积比70∶30 ～60∶40进行梯度洗脱，收集石油醚/ 乙酸乙酯体积比50∶50梯度洗脱下来的馏分，得化合物1（476mg）。
4.2 化合物诺卡胺素 (Nocardamine)的提前分离：将浸膏B经常压硅胶柱（200—300目）层析，用氯仿/甲醇作为洗脱剂，从体积比100：0～0:100进行梯度洗脱，收集氯仿/甲醇体积比90:1梯度洗脱下了的馏分A1，馏分A1经LH-20凝胶柱层析，用体积比为1∶1的氯仿：甲醇作为流动相洗脱，得化合物2（63mg）。
通过结构分析，对本发明的从链霉菌Strepomyces sp. PRh5的发酵培养物中制备得到的化合物1 的鉴定结果如下：
化合物1 ：白色晶体(甲醇)，白色粉末，ESI-MS m/z 747[M+Na]+和m/z 723[M-H]-。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ: 4.31(1H, m, H-9), 4.13(1H, m, H-7), 3.90(1H, dd, J＝3.6, 7.6Hz, H-24), 3.60 (3H, s, CH3O-40), 1.50 (3H, s, Me-35), 1.08 (3H, s, Me-34), 1.04 (3H, d, J = 6.0 Hz, Me-31), 0.99 (3H, J = 6.8 Hz, Me-37), 0.97 (3H, J = 4.0 Hz, Me-39), 0.93 (H, J = 4.0 Hz, Me-33, Me-36), 0.87 (6H, d, J = 4.0 Hz, Me-32, Me-38)；13C-NMR(CDCl3,100MHz) δ：177.0(C-1)，44.0(C-2)，73.1(C-3) 27.5 (C-4)，26.3(C-5)，23.1(C-6)，69.2(C-7)，35.3(C-8)，60.2(C-9)，32.2(C-10)，78.6(C-11)，35.5(C-12)，108.0(C-13)，39.0(C-14)，41.8(C-15)，82.1(C-16)，82.2(C-17)，25.9(C-18)，30.7(C-19)，83.6(C-20)，86.1(C-21)，35.3(C-22)，32.9(C-23)，75.1(C-24)，78.6(C-25)，31.8(C-26)，37.0(C-27)，37.2(C-28)，96.9(C-29)，68.8(C-30)，16.2(C-31)，17.4(C-32)，15.6(C-33)，22.9(C-34)，27.5(C-35)，13.1(C-36)，12.9(C-37)，10.9(C-38)，13.1(C-39)，58.0(C-40).以上数据与文献[Berrada R，Dauphin G，David L.Epinigericin，a new polyether carboxylic antibiotic. Structural determination by 2D NMR methods.J Org Chem[J]，1987，52(12) 2388-91.] 报道一致，确定该结构与已知化合物尼日利亚菌素(nigericin) 结构一致。
化合物2：白色粉末，ESI-MS: m/z623.33[M+Na]+和 m/z 599.34[M?H]? ，1H-NMR(DMSO-d 6，400MHz)δ：2.27 (6H, d , J＝6Hz, H-2, 11, 20), 2.59 (6H, s, H-3, 12, 21 ), 3.46 (6H, t, J＝6.4Hz ,H-5, 14, 23), 1.49 (6H, s, H-6, 15, 24,) 1.20 (6H, m, H-7, 16, 25), 1.39 (6H, t, J＝6.4Hz, H-8, 17, 26), 3.01(6H, d, J＝5.6Hz ,H-9, 18, 27,), 9.60 (3H, s, N-OH), 7.73 (3H, s, NH, ) 13C-NMR(DMSO- d 6，100MHz) δ：171.9 (C-1, 10, 19), 30.4(C-2, 11, 20), 27.9 (C-3, 12, 21), 172.5 (C-4, 13, 22), 47.3 (C-5, 14, 23), 26.3 (C-6, 15, 24), 23.6 (C-7, 16, 25), 29.1 (C-8, 17, 26), 38.7(C-9, 18, 27)（Jena-Marie Meyer, Mohamed A.Abdallah. The Siderochromes of Non-fluorescent Pseudomonads: Production of Nocardamine by Pseudomonas stutzeri. Microbiology[J] 1980,1(8), 125-129.）报道一致，确定该结构与已知化合物诺卡胺素 (Nocardamine) 结构一致。
序列表
SEQ ID NO：1
AATATTGCAC CAATTGGGCG AAAGCCTGAT GCAGCGACGC CGCGTGAGGG ATGACGGCTT 60
CGGGTGTAAA CCTCTTTCAG CAGGGAAGAA GCGCGAGTGA CGGTACCTGC AGAAGAAGCG 120
CCGGCTAACT ACGTGCCAGC AGCCGCGGTA ATACGTAGGG CGCAGCGTTG TCCGGAATTA 180
TTGGGCGTAA AGAGCTCGTA GGCGGCTTGT CGCGTCGGAT GTGAAAGCCC GGGGCTTAAC 240 CCCGGGTCTG CATTCGATAC GGGCAGGCTA GAGTTCGGTA GGGGAGATCG GAATTCCTGG 300 TGTAGCGGTG AAATGCGCAG ATATCAGGAG GAACACCGGT GGCGAAGGCG GATCTCTGGG 360 CCGATACTGA CGCTGAGGAG CGAAAGCGTG GGGAGCGAAC AGGATTAGAT ACCCTGGTAG 420 TCCACGCCGT AAACGTTGGG AACTAGGTGT GGGCGACATT CCACGTTGTC CGTGCCGCAG 480 CTAACGCATT AAGTTCCCCG CCTGGGGAGT ACGGCCGCAA GGCTAAAACT CAAAGGAATT 540 GACGGGGGCC CGCACAAGCG GCGGAGCATG TGGCTTAATT CGACGCAACG CGAAGAACCT 600 TACCAAGGCT TGACATACAC CGGAAAACCC TGGAGACAGG GTCCCCCTTG TGGTCGGTGT 660 ACAGGTGGTG CATGGCTGTC GTCAGCTCGT GTCGTGAGAT GTTGGGTTAA GTCCCGCAAC 720 GAGCGCAACC CTTGTTCTGT GTTGCCAGCA TGCCTTTCGG GGTGATGGGG ACTCACAGGA 780 GACTGCCGGG GTCAACTCGG AGGAAGGTGG GGACGACGTC AAGTCATCAT GCCCCTTATG 840 TCTTGGGCTG CACACGTGCT ACAATGGCCG GTACAATGAG CTGCGAAGCC GTGAGGTGGA 900 GCGAATCTCA AAAAGCCGGT CTCAGTTCGG ATTGGGGTCT GCAACTCGAC CCCATGAAGT 960 CGGAGTCGCT AGTAATCGCA GATCAGCATT GCTGCGGTGA ATACGTTCCC GGGCCTTGTA 1020 CACACCGCCC GTCACGTCAC GAAAGTCGGT AACACCCGAA GCCGGTGAGC CGCTATACAT 1080 CTTGTGGACG GAGCGGTTGA ATGTTGACAT CCTT 1114。
Claims (6)
1.一种链霉菌，其特征在于命名为链霉菌PRh5（Strepomyces sp. PRh5），其保藏号为：CCTCC NO：M 2013487，在国家知识产权局指定的保藏单位保藏，保藏日期为2013年10月23日，保藏单位名称：中国典型培养物保藏中心。
2. 根据权利要求1所述的链霉菌Strepomyces sp. PRh5，其16S rDNA序列为SEQ ID NO：1。
3. 一种利用权利要求1所述的链霉菌Strepomyces sp. PRh5制备尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)的方法，其特征在于，所述的尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)是从权利要求1所述的链霉菌Strepomyces sp. PRh5的发酵培养物中制备分离得到的。
4. 根据权利要求3所述的利用链霉菌Strepomyces sp. PRh5制备尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a) 制备链霉菌Strepomyces sp. PRh5的发酵培养物，将该发酵培养物的发酵液和菌丝体分离开，发酵液经石油醚、氯仿梯度萃取，石油醚层经减压浓缩后得到浸膏A；氯仿层减压浓缩后得到浸膏B；
b) 将浸膏A经硅胶柱层析，用石油醚/ 乙酸乙酯作为洗脱剂，从体积比70∶30 ～60∶40进行梯度洗脱，收集石油醚/ 乙酸乙酯体积比50∶50梯度洗脱下来的馏分，得尼日利亚菌素(nigericin)；
c) 将浸膏B经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇作为洗脱剂，从体积比100：0～0:100进行梯度洗脱，收集氯仿/甲醇体积比90:1梯度洗脱下了的馏分A1，馏分A1 经LH-20凝胶柱层析，用体积比为1 ∶1 的氯仿- 甲醇作为流动相洗脱，得化合物诺卡胺素 (Nocardamine)。
5. 根据权利要求4所述的利用链霉菌Strepomyces sp. PRh5制备尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)的方法，其特征在于，所述的
a) 步骤的制备链霉菌Strepomyces sp. PRh5的发酵培养物是通过以下方法制备：将活化的链霉菌Strepomyces sp. PRh5接入种子培养基中，28℃，150rpm，培养96h制得种子液，将种子液以7.5％的接种量接入到发酵培养基中, 28℃, 150rpm, 振荡培养240h，而制得发酵培养物，所述的种子培养基为每升培养基中含有：玉米粉15g，玉米淀粉5g，黄豆饼粉5g，酵母膏0.5g，KH2PO4 0.5g，KNO3 0.5g,，NaCl 0.5g，CaCO3 3g，补水至1L，pH8.0，发酵培养基的配方为每升培养基中含有：玉米粉44g，玉米淀粉17g，黄豆饼粉5g，酵母膏0.5g，K2HPO4 0.25g，KNO3 0.35g,，NaCl 0.5g，CaCO3 6g，补水至1L， pH8.0。
6. 权利要求1 所述的链霉菌Strepomyces sp. PRh5在制备尼日利亚菌素(nigericin)与诺卡胺素 (Nocardamine)中的应用。
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