CN103601856B

CN103601856B - 一种负载手性催化剂的聚合物微球及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103601856B
Application number: CN201310550249.5A
Authority: CN
Inventors: 李新娟; 张苏利; 贾献彬; 胡志国; 朱双营; 刘红梅; 敬冰; 邢美双; 吕明环
Original assignee: Henan Normal University
Current assignee: Henan Normal University
Priority date: 2013-11-08
Filing date: 2013-11-08
Publication date: 2015-09-09
Anticipated expiration: 2033-11-08
Also published as: CN103601856A

Abstract

本发明公开了一种负载手性催化剂的聚合物微球及其制备方法和应用。本发明的技术方案要点为：通过在表面具有RAFT链转移基团的聚合物微球上引发氨基经过保护的手性单体，经过表面可逆加成-断裂-链转移聚合，最后氨基去保护后形成负载手性催化剂的毛发状聚合物微球。本发明还公开了该负载手性催化剂的聚合物微球的制备方法和应用。本发明具有以下优点：（1）悬挂的聚合物链能够提高粒子在反应介质中的分散性，从而进一步提高催化剂的活性；（2）能够像可溶性线形聚合物载体催化剂那样显示出高的催化活性；（3）由于聚合物链的一端以共价键固定在不溶于反应介质的有机或无机粒子上，所以它又具有非均相催化剂易回收和重复使用的优点。

Description

一种负载手性催化剂的聚合物微球及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于高分子催化剂及其合成领域，具体涉及一种负载手性催化剂的聚合物微球及其制备方法和应用。

背景技术

到目前为止，不对称催化的关键在于如何选择手性催化剂，人们对手性过渡金属催化剂的研究最为深入，尤其是在工业上的应用。但手性过渡金属催化剂也存在一些显著的缺点，如金属催化剂造价昂贵、反应条件苛刻、产生环境污染和催化剂不易回收等。自2000年美国scripps研究所的List等首先发现L-脯氨酸也能够催化分子间直接进行Aldol反应，并得到了很好的收率和对映选择性，有机小分子催化剂开始受到化学家的重视，逐渐成为有机合成反应、不对称催化反应的研究热点之一。和大多数手性过渡金属催化剂相比，有机小分子催化剂有如下优点：1）反应条件温和，通常不需要无水无氧条件；2）没有贵金属参与，价格比较低廉；3）容易回收再利用。

但是，使用小分子催化剂有一些不易克服的缺点，如分离困难，不能重复使用等。为了弥补这些不足，手性催化剂分子的负载化成为研究的热点。通常情况下，负载手性催化剂的方法为：（1）以不溶性交联的聚合物或无机材料为载体；（2）以可溶性线形聚合物或树状大分子为载体：（3）采用特定溶剂，将均相催化剂动态“担载”在与产物互不相溶的另一相而实现的液液两相催化和分离，如离子液体或超临界CO₂等；（4）自负载手性催化剂等。其中方法（1）和（2）是较常用的方法，这两种方法各有千秋。方法（1）制得的催化剂虽然易分离、易操作、可多次重复使用，但催化活性位点结构复杂、难以控制，与均相催化剂相比，催化活性低、立体选择性差。方法（2）制得的催化剂保持了均相催化剂的高催化活性和高立体选择性的特点，并且采用一定的方法能将催化剂从反应体系中分离出来，但是分离方法相对（1）来说还比较复杂。也就是说方法（1）和（2）还存在的局限性限制了有机催化剂在工业上的发展和应用。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种负载手性催化剂的聚合物微球，利用该负载手性催化剂的聚合物微球在催化不对称反应中除了获得高产率、高立体选择性的手性产物外，还可以实现催化剂易分离，可循环使用的特点，降低了生产成本，该负载手性催化剂的聚合物微球可以作为催化剂应用在Aldol反应中。另外本发明还提供了一种简单且普遍适用的负载手性催化剂的聚合物微球的制备方法。

本发明的技术构思为：首先通过在沉淀聚合中加入链转移剂制得含链转移功能基团的聚合物微球，然后进一步通过表面RAFT接枝聚合，制得表面接枝手性聚合物链的聚合物微球。使用RAFT沉淀聚合的方法具有以下优点，一方面通过功能性单体共聚制得功能性聚合物微球，有利于催化剂在极性溶剂中稳定性；另一方面反应条件温和、适用单体广泛。结合表面接枝RAFT聚合的方法，各种不同的手性催化剂都可以接枝到聚合物球表面，为手性催化剂的负载提供一条行之有效的途径。

本发明的技术方案为：一种负载手性催化剂的聚合物微球，其特征在于：通过在表面具有RAFT链转移基团的聚合物微球上引发氨基经过保护的手性单体，经过表面可逆加成-断裂-链转移聚合，最后氨基去保护后形成负载手性催化剂的毛发状聚合物微球。

本发明所述的负载手型催化剂的聚合物微球具有如下结构：。

本发明所述的负载手性催化剂的聚合物微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）表面具有RAFT链转移基团的聚合物微球的制备，将功能单体、交联剂按摩尔不比1:4-6投料于反应溶剂中，加入功能单体和交联剂总物质的量1%-5%的引发剂，且引发剂与链转移剂摩尔比为1:2-6，将上述混合物完全溶解后，通氮气30分钟，除去氧气，将反应器密封后放置于25-100℃的油浴中反应24小时，过滤，用溶剂充分洗涤，干燥，通过改变链转移剂含量制备不同链转移基团含量的聚合物微球；（2）表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球的制备，将氨基经过保护的手性单体、引发剂与链转移剂按摩尔比100-600:1:5投料，加入反应溶剂，1 g手性单体对应10 mL溶剂，并且加入表面具有RAFT链转移剂基团的聚合物微球，经三次脱气除氧后，将反应瓶置于50-120℃的油浴中反应10-72小时后，将反应产物离心洗涤，40℃真空干燥48小时，得到表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球；（3）负载手性催化剂的毛发状聚合物微球的制备，将（2）制得的表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球分散于二氯甲烷和TFA的混合溶液中，混合溶液中二氯甲烷与TFA的体积比为1:1，室温反应30 分钟后，通过离心、溶剂充分洗涤，制得负载手性催化剂的毛发状聚合物微球。

本发明所述的功能单体为（甲基）丙烯酸、三氟甲基丙烯酸、丙烯酰胺或4-乙烯基吡啶，所述的交联剂为二甲基丙烯酸乙二醇酯（EGDMA）、三甲基丙烯酸三羟甲基丙酯（TRIM）、二乙烯苯（DVB）或N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，所述的溶剂为乙腈、甲醇、水或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，所述的引发剂为偶氮二异丁基或过氧化苯甲酰，所述的链转移剂为二硫酯或三硫酯。

本发明所述的负载手性催化剂的聚合物微球的制备过程中的具体合成路线为：

。

本发明所述的氨基经过保护的手性单体的合成方法为：

。

本发明所述的负载手性催化剂的聚合物微球可作为催化剂应用在不对称Aldol反应。

本发明的负载手性催化剂的毛发状聚合物微球是由核（无机或聚合物粒子）和通过共价键一端连接于核表面的具有很高密度的聚合物链（或聚合物刷）组成毛发状粒子负载催化剂，与可溶性线形聚合物负载催化剂、交联聚合物粒子或无机粒子负载催化剂以及小分子催化剂相比，具有以下优点：（1）悬挂的聚合物链能够提高粒子在反应介质中的分散性，从而进一步提高催化剂的活性；（2）能够像可溶性线形聚合物载体催化剂那样显示出高的催化活性；（3）由于聚合物链的一端以共价键固定在不溶于反应介质的有机或无机粒子上，所以它又具有非均相催化剂易回收和重复使用的优点。因此，负载手性催化剂的毛发状聚合物微球具有重要的理论意义和实际工业应用价值。

附图说明

图1是本发明中负载手性催化剂的聚合物微球的制备工艺流程图，图2是本发明实施例2制得的表面具有RAFT链转移剂基团的聚合物微球的扫描电镜图，图3是本发明实施例3制得的表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球的扫描电镜图。

具体实施方式

以下是通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

氨基经过保护手性单体的合成

（1）注射器抽取10 mL的三氟乙酸加入到100 mL的圆底烧瓶中，冰浴下分批加入3.31gL-羟脯氨酸，搅拌反应2小时，L-羟脯氨酸完全溶解后再加入48 mL新制备的甲基丙烯酰氯，室温反应3小时。反应完毕后向反应瓶中慢慢滴加45 mL冷乙醚，出现白色粉末状沉淀，抽滤，用冷乙醚洗涤三次，真空干燥得白色粉末状产品，产率95%。¹HNMR(CDCl₃/TMS)：δ 1.83(s,3H,-CH₃),2.34-2.41(m,1H,-CHCH₂),2.60-2.66(m,1H,-CHCH₂),3.54-3.68(dd,2H,-NCH₂),4.55(t,1H,-CHCOOH),5.46-5.48(m,1H,-CHOCO),5.68(s,1H,CH₂=C),6.09(s,1H,CH₂=C)。

（2）将2.00 g O-甲基丙烯酰基-L-羟脯氨酸脂盐酸盐加入到盛有50 mL二氯甲烷的圆底烧瓶中，加入2.2 mL三乙胺将pH调节到9，分批加入焦碳酸二叔丁酯4.36 g，加少量阻聚剂对苯二酚，回流反应2 h，薄层色谱追踪反应至结束后，冰浴下分批加入7.49 g/56 mL硫酸氢钾水溶液调节pH至2-3，二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次后，用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得淡黄色油状物质，把油状物溶于250mL乙醚中，冷冻，过滤除杂，旋蒸得淡黄色油状液体，产率89%，¹HNMR(CDCl₃/TMS)：δ1.44-1.48(d, 9H,-(CH₃)₃),1.94(s, 3H,-CH₃),2.24-2.54(m,2H,-CH₂),3.58-3.80(m,2H,-CH₂CHCOOH),4.35-4.52(t,1H,-CHCOOH),5.35(m,1H,-COOCH),5.62(s,1H,CH₂=C),6.11(s,1H,CH₂=C)。

实施例2

（1）表面具有RAFT链转移基团的聚合物微球的制备

将甲基丙烯酸(0.12 g, 1.50 mmol)、二甲基丙烯酸乙二醇酯（EGDMA）(1.41 mL, 7.50 mmol)加入甲醇和水体积比为1/4的120 mL混合溶剂中，加入二硫代苯甲酸异丙苯酯（132 mg, 0.66 mmol），引发剂偶氮二异丁睛(0.33 mmol, 54.1 mg)。将上述混合物完全溶解后，通氮气30分钟，除去氧气，将反应器密封后放置于60℃油浴中反应24小时，过滤，用溶剂充分洗涤，干燥，制得含链转移基团的聚合物微球，产率60%。元素分析结果：C, 58.74; H, 7.03; S, 1.24%，计算得到每1g聚合物微球中含0.19 mmol 链转移基团。其扫描结果如图2所示，聚合物微球的平均直径为2.46 μm。通过元素分析计算聚合物微球的交联度为80%。

（2）表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球的制备

将氨基经过保护的手性单体(3.27 g, 10.89 mmol)，引发剂AIBN (3.3 mg, 0.02 mmol)，链转移剂二硫代苯甲酸异丙苯酯(20 mg, 0.1 mmol)，并且加入表面具有RAFT链转移剂基团的聚合物微球(0.70 g)，溶剂N,N-二甲基甲酰胺33 mL，经三次脱气除氧后，将反应瓶置于80℃的油浴中反应72小时后，将反应产物离心洗涤，40℃真空干燥48 小时，得到负载氨基经过保护的手性单体的聚合物微球。其扫描结果如图3所示，表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球的平均直径为2.74 μm。

(3)负载手性催化剂的聚合物微球的制备

将表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球1g分散于二氯甲烷和TFA（体积比为1:1）的10 mL混合溶液中室温反应30分钟后，通过离心、溶剂水和二氯甲烷充分洗涤，制得负载手性催化剂的毛发状聚合物微球。元素分析结果:C, 48.67; H, 6.83; N, 1.18; S, 0.46%，计算得到每1g聚合物微球中含0.84 mmol 脯氨酸。

实施例3

（1）表面具有RAFT链转移剂基团的聚合物微球的制备

将4-乙烯基吡啶(0.16 g, 1.50 mmol)、三甲基丙烯酸三羟甲基丙酯（TRIM）(3.05 g, 9.00 mmol)加入60 mL的乙腈溶剂中，加入二硫代苯甲酸异丙苯酯（132 mg, 0.66 mmol），引发剂偶氮二异丁睛(0.11 mmol, 17.83 mg)。将上述混合物完全溶解后，通氮气30分钟，除去氧气，将反应器密封后放置于65℃油浴中反应24小时，过滤，用乙腈充分洗涤，干燥，制得含链转移基团的聚合物微球。

将氨基经过保护的手性单体(3.00 g, 10.89 mmol)，引发剂AIBN (3.3 mg, 0.02 mmol)，链转移剂二硫代苯甲酸异丙苯酯(20 mg, 0.1 mmol)，并且加入表面具有RAFT链转移剂基团的聚合物微球(0.70 g)，溶剂N,N-二甲基甲酰胺30 mL，经三次脱气除氧后，将反应瓶置于70℃的油浴中反应48小时后，将反应产物离心洗涤，40度真空干燥48 h，得到表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球。

(3)负载手性催化剂的聚合物微球的制备

将表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球1g分散于二氯甲烷和TFA（体积比为1:1）的10 mL混合溶液中室温反应30分钟后，通过离心、溶剂水和二氯甲烷充分洗涤，制得负载手性催化剂的毛发状聚合物微球。

实施例4

（1）表面具有RAFT链转移剂基团的聚合物微球的制备

将三氟甲基丙烯酸(0.25 g, 1.50 mmol)、二乙烯苯 (0.784 g, 6.00 mmol)加入120 mL溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，加入二硫代苯甲酸异丙苯酯（150 mg, 0.75 mmol），过氧化苯甲酰(0.33 mmol, 90.8 mg)。将上述混合物完全溶解后，通氮气30分钟，除去氧气，将反应器密封后放置于70℃油浴中反应24小时，过滤，用四氢呋喃充分洗涤，干燥，制得含链转移基团的聚合物微球。

将氨基经过保护的手性单体(0.60 g, 2.00 mmol)，引发剂AIBN (3.3 mg, 0.02 mmol)，链转移剂链转移剂二硫代苯甲酸异丙苯酯(20 mg, 0.1 mmol)，溶剂N,N-二甲基甲酰胺6 mL，并且加入表面具有RAFT链转移剂基团的聚合物微球(0.70 g)，经三次脱气除氧后，将反应瓶置于80℃的油浴中反应48小时后，将反应产物离心洗涤，40度真空干燥48 h，得到氨基保护的聚合物微球。

（3）负载手性催化剂的聚合物微球的制备

将负载氨基经过保护的手性单体的聚合物微球1g分散于二氯甲烷和TFA（体积比为1:1）的10 mL混合溶液中室温反应30分钟后，通过离心、溶剂水和二氯甲烷充分洗涤，制得负载手性催化剂的毛发状聚合物微球。

实施例5

在试管中加入底物对硝基苯甲醛物质的量20%的实施例2制得的负载手性催化剂的聚合物微球作为催化剂，0.1 mmol对硝基苯甲醛，1mL环己酮和1 mL DMF/H₂O (v/v, 95/5)，室温下反应48小时，薄层色谱跟踪反应至终点，反应完毕后，离心分离，上清液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取三次，合并有机相，浓缩，经柱层析分离得到纯的加成产物(石油醚：乙酸乙酯=4:1)，称重计算产率，核磁共振氢谱确认目标产物，通过AD-H手性柱分离手性物质，高效液相色谱(HPLC)测得产率为99%， anti/syn为95/5，e.e值为95%，反应方程式如下：

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实施例6

将实施例5中使用的负载脯氨酸的聚合物微球离心、洗涤、二氯甲烷充分洗涤，真空干燥后回收后作为手性催化剂重复实施例5，测得产率为99%，anti/syn为89/11，e.e值为96%。

实施例7

将实施例6中使用的负载脯氨酸的聚合物微球离心、洗涤、二氯甲烷充分洗涤，真空干燥后回收后作为催化剂重复实施例5，测得产率为98%，anti/syn为90/10，e.e值为95%.

实施例8

将实施例7中使用的负载脯氨酸的聚合物微球离心、洗涤、二氯甲烷充分洗涤，真空干燥后回收后作为催化剂重复实施例5，测得产率为98%，anti/syn为90/10，e.e值为96%。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims

1.一种负载手性催化剂的聚合物微球，其特征在于：通过在表面具有RAFT链转移基团的聚合物微球上引发氨基经过保护的手性单体，经过表面可逆加成-断裂-链转移聚合，最后氨基去保护后形成负载手性催化剂的毛发状聚合物微球，其具有如下结构：

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2.一种权利要求1所述的负载手性催化剂的聚合物微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）表面具有RAFT链转移基团的聚合物微球的制备，将功能单体、交联剂按摩尔比1:4-6投料于反应溶剂中，加入功能单体和交联剂总物质的量1%-5%的引发剂，且引发剂与链转移剂的摩尔比为1:2-6，将上述混合物完全溶解后，通氮气30分钟，除去氧气，将反应器密封后放置于25-100℃的油浴中反应24小时，过滤，用溶剂充分洗涤，干燥，通过改变链转移剂含量制备不同链转移基团含量的聚合物微球；

（2）表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球的制备，将氨基经过保护的手性单体、引发剂与链转移剂按摩尔比100-600:1:5投料，加入反应溶剂，1g氨基经过保护的手性单体对应10mL溶剂，并且加入表面具有RAFT链转移剂基团的聚合物微球，经三次脱气除氧后，将反应瓶置于50-120℃的油浴中反应10-72小时后，将反应产物离心洗涤，40℃真空干燥48 h，得到表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球；

（3）负载手性催化剂的毛发状聚合物微球的制备，将（2）制得的表面接枝氨基经过保护的手性聚合物链的聚合物微球分散于二氯甲烷和TFA的混合溶液中，混合溶液中二氯甲烷与TFA的体积比为1:1，室温反应30分钟后，通过离心、溶剂充分洗涤，制得负载手性催化剂的毛发状聚合物微球，

所述的功能单体为甲基丙烯酸、三氟甲基丙烯酸、丙烯酰胺或4-乙烯基吡啶，所述的交联剂为二甲基丙烯酸乙二醇酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙酯、二乙烯苯或N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，所述的溶剂为乙腈、甲醇、水或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，所述的引发剂为偶氮二异丁基或过氧化苯甲酰，所述的链转移剂为二硫酯或三硫酯。

3.根据权利要求2所述的负载手性催化剂的聚合物微球的制备方法，其特征在于制备过程中的具体合成路线为：

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4.根据权利要求2所述的负载手性催化剂的聚合物微球的制备方法，其特征在于：所述的氨基经过保护的手性单体的合成方法为：

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5.权利要求1所述的负载手性催化剂的聚合物微球可作为催化剂应用在不对称Aldol反应。