CN103601707A - 倍半萜硝基苯酯类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

倍半萜硝基苯酯类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了倍半萜硝基苯酯类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明从海洋真菌Aspergillus sp.Jcma1F17中制备得到两个具有抗肿瘤活性的化合物1和化合物2（如式（Ⅰ）所示，化合物1：R1=Y，R2=X；或化合物2：R1=X，R2=Y），可用于开发抗肿瘤药物，因此本发明为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。式（Ⅰ）中，化合物1：R1=Y，R2=X；或化合物2：R1=X，R2=Y。

Description

倍半萜硝基苯酯类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域：
本发明属于海洋天然产物领域，具体涉及倍半萜硝基苯酯类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。 
背景技术：
长期以来，恶性肿瘤已成为严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一。据报道，恶性肿瘤已经成为我国居民首要死因，而且，随着经济的发展以及人们对环境保护的不力，恶性肿瘤的致死率还在不断增长。世界卫生组织预测，到2020年，将有2000万新发恶性肿瘤病例，其中死亡人数达1200万，且绝大部分将发生在发展中国家。对于恶性肿瘤的治疗，天然产物及其衍生物药物发挥着重要作用。随着陆地植物和微生物发现新化合物和活性物质几率的逐渐回落，天然药物研究的热点逐渐转向海洋生物特别是海洋微生物。海洋微生物特殊的次生代谢产物已成为近十年来药物研发的新源泉。 
因此，在海洋微生物中筛选发现具有抗肿瘤活性的天然产物对于抗肿瘤药物研发具有重要意义。 
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一个具有抗肿瘤活性的倍半萜硝基苯酯类化合物。 
本发明的倍半萜硝基苯酯类化合物，其结构如式（Ⅰ）： 
Figure BDA0000392469750000021
式（Ⅰ）中，化合物1：R1=Y，R2=X。 
化合物2的结构也如式（Ⅰ）所示，其中R1=X，R2=Y。 
本发明人通过对海洋真菌Aspergillus sp.Jcma1F17摇床放大发酵和发酵提取物提取纯化，从中得到化合物1和化合物2。经结构分析，其被确定为倍半萜硝基苯酯类化合物，具体结构如式（Ⅰ）所示，其中化合物1：R1=Y，R2=X；或化合物2：R1=X，R2=Y。通过对化合物1和化合物2的抗肿瘤活性评价，发现化合物1和化合物2对人非小细胞肺腺癌（H1975）,组织细胞淋巴瘤（U937），红白血病（K562），人胃癌（BGC823），人急性淋巴母细胞白血病（MOLT-4），人乳腺腺癌（MCF-7），人肺腺癌（A549），人宫颈癌（Hela），人早幼粒白血病（HL60），人肝癌（Huh-7）都具有抑制作用，尤其是化合物1对H1975，U937，BGC823，MOLT-4，A549，HL60，以及化合物2对BGC823，MOLT-4，A549，HL60，Huh-7肿瘤细胞株的IC50均<3μM，可以做为抗肿瘤药物开发的先导化合物。 
因此本发明的第二个目的是提供如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2在制备抗肿瘤药物中的应用。 
当为化合物1时，所述的抗肿瘤药物优选为抗人肺癌、淋巴瘤、人胃癌、人急性淋巴母 细胞白血病、人肺腺癌或人早幼粒白血病的药物。 
当为化合物2时，所述的抗肿瘤药物优选为抗人胃癌、人急性淋巴母细胞白血病、人肺腺癌、人早幼粒白血病或人肝癌的药物。 
本发明的第三个目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成分的如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2，和药学上可以接受的载体。 
当为化合物1时，所述的抗肿瘤药物优选为抗人肺癌、淋巴瘤、人胃癌、人急性淋巴母细胞白血病、人肺腺癌或人早幼粒白血病的药物。 
当为化合物2时，所述的抗肿瘤药物优选为抗人胃癌、人急性淋巴母细胞白血病、人肺腺癌、人早幼粒白血病或人肝癌的药物。 
本发明的第四个目的是提供海洋真菌Aspergillus sp.Jcma1F17在制备如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2中的应用。 
本发明从海洋真菌Aspergillus sp.Jcma1F17中制备得到两个具有抗肿瘤活性的化合物1和化合物2，可用于开发抗肿瘤药物，因此本发明为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。 
本发明的海洋真菌Aspergillus sp.Jcma1F17于2013年9月13日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（CGMCC），地址：北京市朝阳区北辰西路1号院，中科院微生物研究所，保藏号为：CGMCC8180。 
附图说明：
图1：化合物1主要HMBC和NOESY信息； 
图2：化合物1和2的CD图谱 
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。 
实施例1：化合物1或化合物2的制备和结构鉴定 
一、如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2的制备 
1.微生物培养条件： 
每1000mL培养基是这样配制的：取麦芽糖6.25g，麦芽提取物6.25g，酵母1g，蛋白胨0.62g，磷酸二氢钾1.25g，硫酸镁0.625g，然后溶于适量的水中，用水定容至1000mL，121℃高温灭菌15min，备用。 
将海洋真菌Aspergillus sp.Jcma1F17接种到上述培养基中，28℃条件下静置培养3天，得种子培养液，再将种子培养液接种到上述培养基中，28℃条件下静置培养7天，得到海洋真菌Aspergillus sp.Jcma1F17的发酵产物。 
2．提取分离： 
将上述海洋真菌Aspergillus sp.Jcma1F17的发酵产物，以3600rpm离心，得上清发酵液和沉淀菌丝体。上清发酵液用乙酸乙酯等体积萃取3次，乙酸乙酯萃取液在低于40℃减压浓缩得发酵液浸膏；沉淀菌丝体用共计3L乙酸乙酯反复萃取三次，乙酸乙酯萃取液在低于40℃下减压浓缩得菌体浸膏；合并发酵液浸膏和菌体浸膏共计得约9.0g浸膏。该浸膏用100-200目硅胶分离，经拌样、干法装柱后，采用石油醚：乙酸乙酯(50:0,50:1,20:1,10:1,5:1,3:1,2:1,1:1,0:1,v/v)梯度洗脱顺序得9个组分(fr1?fr9)。组分fr7（石油醚：乙酸乙酯2：1v/v洗脱的组份）经Sephadex LH-20柱层析，以甲醇为洗脱剂，洗脱纯化后的产物，以274nm波长 做检测、采用7.5ml/min的流速，以乙腈：水（1：9-1v/v）进行梯度洗脱进行半制备高效液相分离，HPLC(Sunfire,Prep C18OBD,10×250mm,5μm)，得到化合物1（2.4mg，保留时间tR25.17min）和化合物2（20.3mg,保留时间tR21.11min）。 
二、化合物1和化合物2的结构鉴定 
对化合物1和化合物2进行质谱（MS）、核磁共振（NMR）、旋光（OR）和圆二色谱（CD）等数据测试，从而确定化合物的化学结构。 
化合物2:白色粉末;高分辨质谱(+)-HRESIMS m/z454.1472[M+Na]+(calcd forC22H25NO8Na),建议分子式为C22H25NO8；1H和13C NMR数据见表1;NMR数据与文献[J.Nat.Prod.1997,60,811-813]中Insulicolide A基本一致；旋光数据OR(c0.3,EtOH)-115.3°和圆二色谱数据CD(c0.03,EtOH)(Δε)212(-11.698),262(-2.42)确定化合物2的立体构型亦与文献[J.Nat.Prod.1997,60,811-813；Tetrahedron,1998,54,1715-1724]中Insulicolide A一致，因此化合物2鉴定为9α,14-dihydroxy-6β-p-nitrobenzoylcinnamolide(Insulicolide A)。 
化合物1:白色粉末;高分辨质谱(+)-HRESIMS m/z454.1472[M+Na]+(calcd forC22H25NO8Na),建议分子式为C22H25NO8；1H和13C NMR数据见表1，化合物1的NMR数据与化合物2的NMR数据有很大的相似，只有部分信号不同：1H NMR图谱中化合物1的H-6化学位移相对于化合物2向高场移动，而H-14的两个质子信号向低场移动，说明化合物1的硝基苯酯基团可能连接在C-14位，而不在如化合物1的C-6位。HMBC和1H1H COSY信息证实了化合物1的结构。化合物1的NOESY图谱、旋光数据OR(c0.3,EtOH)-99.3°和圆二色谱数据CD(c0.03,EtOH)(Δε)225(-7.78),262(-1.95)确定化合物1的立体构型与化合物2一致，因此化合物1鉴定为6β,9α-dihydroxy-14-p-nitrobenzoylcinnamolide，为结构崭新的 化合物。化合物1主要HMBC和NOESY信息见图1，化合物1和化合物2的CD图谱见图2。 
表1：化合物1和2在CDCl3中的1H和13C NMR数据(MeOD,500MHz) 
Figure DEST_PATH_GDA0000413002550000061
根据以上理化数据分析可知，化合物1和化合物2的具体结构如式（Ⅰ）所示。 
Figure BDA0000392469750000072
式（Ⅰ）中，化合物1：R1=Y，R2=X；或化合物2：R1=X，R2=Y。 
实施例2：化合物1和化合物2的抗肿瘤细胞的实验数据 
采用国际通用的肿瘤细胞株，即：人非小细胞肺腺癌（H1975），组织细胞淋巴瘤（U937），红白血病（K562），人胃癌（BGC823），人急性淋巴母细胞白血病（MOLT-4），人乳腺腺癌（MCF-7），人肺腺癌（A549），人宫颈癌（Hela），人早幼粒白血病（HL60），人肝癌（Huh-7）。以抗肿瘤药物Trichostatin A（TSA）为阳性对照，试验方法为国际通用的SRB法或MTT法。化合物1和化合物2对这些肿瘤细胞的抑制活性数据如表2所示。 
表2：化合物1和2在对多种肿瘤细胞的抑制活性（IC50） 
Figure BDA0000392469750000073
Figure BDA0000392469750000081
上述实验结果表明，化合物1和化合物2对肿瘤细胞的抑制作用虽然弱于抗肿瘤药物Trichostatin A，但从IC50数值来看，可以认为有较强的抗肿瘤活性。尤其是化合物1对H1975，U937，BGC823，MOLT-4，A549，HL60，以及化合物2对BGC823，MOLT-4，A549，HL60，Huh-7肿瘤细胞株的IC50均<3μM，可以做为抗肿瘤药物开发的先导化合物。对我国海洋微生物药物资源的开发具有重要意义。 

Claims (8)

1.倍半萜硝基苯酯类化合物，其结构如式（Ⅰ）：
Figure FDA0000392469740000011
式（Ⅰ）中，化合物1：R1=Y，R2=X。
2.如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2在制备抗肿瘤药物中的应用；
Figure FDA0000392469740000012
式（Ⅰ）中，化合物1：R1=Y，R2=X；化合物2：R1=X，R2=Y。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，当为化合物1时，所述的抗肿瘤药物为抗人肺癌、淋巴瘤、人胃癌、人急性淋巴母细胞白血病、人肺腺癌或人早幼粒白血病的药物。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，当为化合物2时，所述的抗肿瘤药物为抗人胃癌、人急性淋巴母细胞白血病、人肺腺癌、人早幼粒白血病或人肝癌的药物。
5.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成分的权利要求2所述的如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2，和药学上可以接受的载体。
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物，其特征在于，当为化合物1时，所述的抗肿瘤药物为抗人肺癌、淋巴瘤、人胃癌、人急性淋巴母细胞白血病、人肺腺癌或人早幼粒白血病的药物。
7.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物，其特征在于，当为化合物2时，所述的抗肿瘤药物为抗人胃癌、人急性淋巴母细胞白血病、人肺腺癌、人早幼粒白血病或人肝癌的药物。
8.海洋真菌Aspergillus sp.Jcma1F17在制备权利要求2所述的如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2中的应用。
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