CN103601682A - 3-烯基-1h-吲唑化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，包括如下步骤：（1）在酸催化剂的作用下，3-三氮烯芳基取代的烯丙醇或1-三氮烯芳基肉桂醇在溶剂中进行反应，得到2-吡咯-3-烯基-2H-吲唑化合物；（2）将步骤（1）得到的2-吡咯-3-烯基-2H-吲唑化合物在还原剂的作用下脱去吡咯基团，得到所述的3-烯基-1H-吲唑化合物。该制备方法避免了使用金属催化剂、避免了冗烦而昂贵的原料制备过程，具有反应条件温和、操作简洁方便的特点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法。
背景技术
3-烯基-1H-吲唑化合物是一类具有多种多样的生物活性的结构，例如可用于抗癌，抗肿瘤以及消炎等。以下是几种很有用的相关药物：
Axitinib（阿西替尼）：2012年1月27日FDA批准上市，用治疗晚期肾癌(Renal Cell Carcinoma,RCC)。阿西替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth FactorReceptor，VEGFR)VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,血小板衍生生长因子受体(Platelet-derived growth factor receptor,PDGFR),和c-KIT（a)D.D.Hu-Lowe,H.Y.Zou,M.L.Grazzini,M.E.Hallin,G.R.Wickman,K.Amundson,J.H.Chen,D.A.Rewolinski,S.Yamazaki,E.Y.Wu,M.A.McTigue,B.W.Murray,R.S.Kania,P.O′Connor,D.R.Shalinsky,S.L.Bender,Clin.Cancer Res.2008,14,7272-7283;b)J.Magano,J.R.Dunetz,Chem.Rev.2011,111,2177-2250;c)M.Ljungman,Chem.Rev.2009,109,2929-2950;d)F.Musumeci,M.Radi,C.Brullo,S.Schenone,J.Med.Chem.2012,55,10797-10822.）。
KW-2449:是一种可以抑制FLT3,ABL,ABL-T315I等的多重激酶抑制剂,可以用于治疗白血病、癌症等（a)Y.Shiotsu,H.Kiyoi,Y.Ishikawa,R.Tanizaki,M.Shimizu,H.Umehara,K.Ishii,Y.Mori,K.Ozeki,Y.Minami,A.Abe,H.Maeda,T.Akiyama,Y.Kanda,Y.Sato,S.Akinaga,T.Naoe,Blood2009,114,1607-1617;b)T.Sato,X.Yang,S.Knapper,P.White,B.D.Smith,S.Galkin,D.Small,A.Burnett,M.Levis,Blood2011,117,3286-3293;c)T.Nguyen,Y.Dai,E.Attkisson,L.Kramer,N.Jordan,N.Nguyen,N.Kolluri,M.Muschen,S.Grant,Clin.Cancer Res.2011,17,3219-3232;d)M.I.Davis,J.P.Hunt,S.Herrgard,P.Ciceri,L.M.Wodicka,G.Pallares,M.Hocker,D.K.Treiber,P.P.Zarrinkar,Nature Biotechnology2011,29,1046-1051.）
spiro-cyclopropyl indolinone：是酶抑制剂，可以用于治疗癌症（P.B.Sampson,Y.Liu,S.-W.Li,B.T.Forrest,H.W.Pauls,L.G.Edwards,M.Feher,N.K.B.Patel,R.Laufer,G.Pan,W.O.Patent No.2011/123946,2011）。
最近，过渡金属如钯、铜、铁、铑的盐或络合物催化的反应已经成为合成吲唑的重要方法(a)N.Halland,M.Nazaré,O.R’kyek,J.Alonso,M.Urmann,A.Lindenschmidt,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,6879-6882;b)J.J.Song,N.K.Yee,Org.Lett.2000,2,519-521;c)K.Inamoto,T.Saito,M.Katsuno,T.Sakamoto,K.Hiroya,Org.Lett.2007,9,2931-2934;d)S.A.Ohnmacht,A.J.Culshaw,M.F.Greaney,Org.Lett.2010,12,224-226;e)H.Li,P.Li,L.Wang,2013,15,Org.Lett.620-623;f)V.Lefebvre,T.Cailly,F.Fabis,S.Rault,J.Org.Chem.2010,75,2730-2732;g)J.Hu,Y.Cheng,Y.Yang,Y.Rao,Chem.Commun.2011,47,10133-10135;h)M.R.Kumar,A.Park,N.Park,S.Lee,Org.Lett.2011,13,3542-3545;i)L.D.Shirtcliff,M.M.Haley,R.Herges,J.Org.Chem.2007,72,2411-2418;j)X.Xiong,Y.Jiang,D.Ma,Org.Lett.2012,14,2552-2555;k)X.Li,L.He,H.Chen,W.Wu,H.Jiang,J.Org.Chem.2013,78,3636-3646;l)T.Zhang,W.Bao,J.Org.Chem.2013,78,1317-1322;m)B.J.Stokes,C.V.Vogel,L.K.Urnezis,M.Pan,T.G.Driver,Org.Lett.2010,12,2884-2887;n)Y.Lian,R.G.Bergman,L.D.Lavis,J.A.Ellman,J.Am.Chem.Soc.2013,135,7122-7125;o)D.-G.Yu,M.Suri,F.Glorius,J.Am.Chem.Soc.2013,135,8802-8805;p)S.P.McClintock,N.Forster,R.Herges,M.M.Haley,J.Org.Chem.2009,74,6631-6636.)。但是以上方法由于反应条件苛刻，官能团容忍差一般都得到1位由芳基或带氮的保护基保护的吲唑。并且现在几乎没有方法可以脱去吲唑1位上的保护基而形成1位直接H取代的1H-吲唑。报道合成3-反式烯烃取代的1H-吲唑的方法只有3位卤素取代的1H-吲唑的Heck或是Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。（a)D.H.Drewry,J.A.Linn,J.M.Veal,W.O.Patent No.2005/011681,2005;b)T.Yamaguchi,H.Ushirogochi,T.Takahashi,T.Takebe,W.O.Patent No.2009/041559,2009;c)H.W.Pauls,B.T.Forrest,R.Laufer,M.Feher,P.B.Sampson,G.Pan,W.O.Patent No.2009/079767,2009.)。
此外，用金属催化方法得到的产物中不可避免地会混入很少量的催化剂，必须通过其他冗烦的方法除去，否则会严重影响产品的质量，特别是产物的医药和材料特性。基于以上的考虑，由非金属催化直接合成1位未取代的吲唑是很有意义的。然而，已报道的非金属催化合成吲唑方法只有重氮化或者亚硝基化2-烷基苯胺、2-取代的苯甲醛或苯乙酮与肼的缩合反应、苯炔的1,3偶极环加成反应（a)W.Stadlbauer,Sci.Synth.2002,12,227–324;b)P.J acobson,L.Huber,Ber.Dtsch.Chem.Ges.1908,41,660-671;c)T.Yoshida,N.Matsuura,K.Yamamoto,M.Doi,K.Shimada,T.Morie,S.Kato,Heterocycles1996,43,2701-2712;d)K.Lukin,M.C.Hsu,D.Fernando,M.R.Leanna,J.Org.Chem.2006,71,8166-8172;e)S.Caron,E.Vazquez,Synthesis1999,588-592;f)T.Jin,Y.Yamamoto,Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,3323-3325;g)P.Li,C.Wu,J.Zhao,D.C.Rogness,F.Shi,J.Org.Chem.2012,77,3149-3158;h)Y.Fang,C.Wu,R.C.Larock,F.Shi,J.Org.Chem.2011,76,8840-8851;i)C.Spiteri,S.Keeling,J.E.Moses,Org.Lett.2010,12,3368-3371;j)P.Li,J.Zhao,C.Wu,R.C.Larock,F.Shi,Org.Lett.2011,13,3340-3343;k)C.Wu,Y.Fang,R.C.Larock,F.Shi,Org.Lett.2010,12,2234-2237.）。
发明内容
本发明提供了一种3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，该制备方法避免了使用昂贵而又难后处理的过渡金属催化剂，操作步骤简单，方法实用、有效。
一种3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）在酸催化剂的作用下，3-三氮烯芳基取代的烯丙醇或1-三氮烯芳基肉桂醇在溶剂中进行反应，得到3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物；
所述的3-三氮烯芳基取代的烯丙醇的结构如式（Ⅲ）所示：
所述的1-三氮烯芳基肉桂醇的结构如式（Ⅳ）所示：
所述的3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物的结构如式（Ⅰ）所示：
（2）将步骤（1）得到的3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物在还原剂的作用下脱去吡咯基团，得到所述的3-烯基-1H-吲唑化合物；
所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的结构如式（Ⅱ）所示：
式（Ⅰ）～（IV）中，R1为H、C1～C5烷基、卤素、CN或-COOR4，其中R4为C1～C5烷基；
R2为式（V）～式（Ⅶ）所示的取代基中的一种：
式（V）～式（Ⅶ）中，*代表取代位置；
R5和R6独立地为H、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基；
R7为H、卤素、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或苯基；
R8为H、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基；
R3为H或-COOR9，其中R9为C1～C5烷基。
生成3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑可能的机理如下：首先在酸催化剂的作用下，所述的3-三氮烯芳基取代的烯丙醇的羟基离去生成烯丙基碳正离子Ⅷ；同样1-三氮烯芳基肉桂醇的羟基离去生成烯丙基碳正离子Ⅸ。三氮烯结构中的中间N原子亲核进攻烯丙基碳正离子Ⅷ，经过分子内的SN2'反应得到中间体Ⅹ，而烯丙基碳正离子Ⅸ经过分子内的SN1反应也得到中间体Ⅹ。中间体Ⅹ经过去质子化得到所述的3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物，用化学式表示如下：
以3-三氮烯芳基取代的烯丙醇为例，该制备方法用化学式表示如下：
作为优选，所述的R1为CN、CO2Et、H、Cl、Br或CH3；
所述的R3为H或-COOEt；
所述的R5和R6独立地为H、CH3或OMe；
所述的R7为F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或苯基；
所述的R8为H或CH3；这些原料容易获得，价格便宜。
作为优选，步骤（1）中，所述的酸催化剂为HCl、H2SO4、CH3COOH、CF3COOH、磷酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、芳基硼酸、硼酸、AlCl3、SnCl2、SnCl4、SbCl5、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Sn(OTf)2、BF3·OEt2、InCl3、BiCl3、FeCl3、Bi(OTf)3、CuBr或DBSA；
所述的溶剂为水、乙醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或乙腈。在这些溶剂和酸催化剂的作用下，所述的3-三氮烯芳基取代的烯丙醇或1-三氮烯芳基肉桂醇都能得到3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物。
步骤（1）中，反应的温度一般在室温或更高的温度，只需要保证原料不分解即可；反应进行的程度可以通过TLC进行监测，反应时间为0.5h～4d（天），反应能够反应完全。
作为优选，步骤（1）中，所述的酸为DBSA，所述的溶剂为水，此时，反应的产率较高，一般均在60%以上；作为进一步的优选，步骤（1）中，所述的DBSA与所述的3-三氮烯芳基取代的烯丙醇或1-三氮烯芳基肉桂醇的摩尔比为0.2～0.4：1；此时，反应温度进一步优选为35℃，反应收率最高，反应时间为12h～4d；反应结束后，处理过程如下：加乙酸乙酯和水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取水层几次后，合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱得到目标产物3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑。
作为另外的优选，步骤（1）中，所述的酸为Bi(OTf)3，所述的溶剂为二氯甲烷，此时，反应产率较高；作为进一步的优选，步骤（1）中所述的Bi(OTf)3与所述的3-三氮烯芳基取代的烯丙醇或1-三氮烯芳基肉桂醇的摩尔比为0.04～0.06：1；此时，反应温度为室温，反应收率最高，反应时间为12h左右；反应结束后，处理过程如下：加乙酸乙酯和水淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取水层几次后，用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥、旋去有机溶剂，过柱得到目标产物3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑。
作为优选，步骤（2）中，所述的还原剂由金属和酸组成；
所述的金属为Fe、Zn、Cu、Mg、Al或Sn；
所述的酸为HCl、H2SO4、CH3COOH或CF3COOH。
作为进一步的优选，步骤（2）中，所述的金属为Zn，所述的酸为CH3COOH，此时，反应的收率最高，各种底物的收率一般都在60%以上。
作为优选，步骤（2）中，所述的金属与所述的3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物的摩尔比为20～30：1；所述的酸在反应中作为溶剂使用，用量无特别严格的要求，从经济性的方面考虑，所述的酸与所述的3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物的用量比1～2ml：0.25mmol。
反应的温度为90～110℃，反应时间一般为12小时，反应进行的程度通过TLC进行监测。反应完成后，后处理过程如下：冷却后加水淬灭反应，加饱和碳酸氢钠溶液直到体系中性。乙酸乙酯萃取水层几次，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂过柱得到目标产物。
本发明中，作为优选，所述的3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物为式（1a）～（1s）中的一种：
相应的3-烯基-1H-吲唑化合物的结构如下：
作为进一步的优选，所述的3-烯基-1H-吲唑化合物为式2n或式2q所示的化合物，该两个化合物都为已知结构。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
（1）采用该制备方法成功地合成了带各类官能团（双键、酯基、氰基、氟、氯、溴、碘、甲氧基等）的3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物。该制备方法首次打断了3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑中吡咯和吲唑间的N-N键而形成1位未取代的3-烯基-1H-吲唑。底物不管是带吸电子的还是给电子的取代基的反应产率一般均能达到60%以上。
（2）该方法用了绿色环保又便宜的的水为溶剂和无毒无害的铋和DBSA为催化剂，对环境友好。
（3）该制备方法相对于其他方法避免了使用金属催化剂、避免了冗烦而昂贵的原料制备过程，具有反应条件温和、操作简洁方便的特点。
（4）而且以上得到的带氰基、酯基、氯、溴的3-烯基-2H吲唑和3-烯基-1H吲唑。可以根据需要进一步衍生化，为具有生物活性、药用价值的化合物的开发提供了前期的准备，可用于抗癌、抗肿瘤、消炎、抗艾滋病等多种药物的制备与开发。例如PubChem中收录的具有生物活性或是具有潜在生物活性的3-烯基-2H吲唑和3-烯基-1H吲唑类化合物有KW-2449，axitinib，NCS-741782，ureCN8162928,709W92,SureCN8162930等。
附图说明
图1为化合物1a的核磁共振氢谱（500M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图2为化合物1a的核磁共振碳谱（125M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图3为化合物1f的核磁共振氢谱（400M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图4为化合物1f的核磁共振碳谱（100M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图5为化合物1n的核磁共振氢谱（400M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图6为化合物1n的核磁共振碳谱（100M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图7为化合物1q的核磁共振氢谱（400M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图8为化合物1q的核磁共振碳谱（100M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图9为化合物2a的核磁共振氢谱（400M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图10为化合物2a的核磁共振碳谱（100M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图11为化合物2f的核磁共振氢谱（400M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图12为化合物2f的核磁共振碳谱（100M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）。
图13为化合物2n的核磁共振氢谱（400M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图14为化合物2n的核磁共振碳谱（100M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图15为化合物2q的核磁共振氢谱（400M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）；
图16为化合物2q的核磁共振碳谱（100M赫兹，CDCl3为溶剂，TMS为内标）。
具体实施方式
实施例1
以DBSA为催化剂水为溶剂合成3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1a：
在室温下，将190mg(0.5mmol)3-(3-羟基-3-苯基-丙烯基)-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯置于2mL去离子水中，搅拌下加DBSA（又名：十二烷基苯磺酸，CAS号：27176-87-0）34mg（0.1mmol）。35℃搅拌48h后检测原料反应完。加乙酸乙酯和水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取水层3次。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=20:1）得到3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1a，收率90%。
原料3-(3-羟基-3-苯基-丙烯基)-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯可以采用如下方法制备：
（1）氮气保护下，100mL预先干燥好的Schlenk tube中加入7.46g(20mmol)3-碘-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯(CAS：858318-04-4)，加入40mLTHF使其溶解。反应体系置于-40℃搅拌10min后，滴加iPrMgCl(19.4mL,24mmol,1.24M in THF)。-40℃下搅拌2h后TLC检测格式试剂交换完，加入3.65g(50mmol)DMF(CAS：68-12-2)。反应体系回温搅拌过夜，再加乙酸乙酯和饱和NH4Cl淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取水层2次。合并的有机层用饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=5:1）得到土黄色的3-醛基-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯。收率85%。反应式如下：
（2）在室温下，将1375mg(5mmol)3-甲酰基-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯和720mg(6mmol)苯乙酮溶于10mL乙醇中，搅拌下加NaOH水溶液(3ml,3M)。室温下搅拌8h后检测原料反应完。直接过滤得黄色固体，黄色固体用经水、乙醚洗涤抽干后得到粗产物S2a。
（3）将粗产物S2a溶于5mL乙醇中，冰水浴中搅拌5min后加入CeCl3·7H2O(1equiv)。搅拌下分批加入NaBH4(3equiv),室温下搅拌0.5h后检测原料反应完。乙酸乙酯和水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取水层4次。合并的有机层用饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=5:1）得到3-(3-羟基-3-苯基-丙烯基)-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯。收率56%。3-(3-羟基-3-苯基-丙烯基)-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯：黄色固体;熔点：91-93℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.45-7.41(m,3H),7.36-7.31(m,3H),7.27(t,J=6.8Hz,1H),6.49(dd,J=16.2,6.6Hz,1H),5.39(d,J=6.8Hz,1H),4.33(q,J=7.3Hz,2H),3.92(br s,2H),3.63(br s,2H),2.48(br s,1H),2.01(br s,4H),1.36(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.6,151.4,142.9,132.5,130.1,129.3,128.4,127.8,127.4,126.7,126.5,126.3,116.6,75.4,60.7,51.1,46.8,23.8(C×2),14.3;IR(ATR-FTIR):3350,1705,1289,1251,1220,1115,1023,693cm-1;MS(EI):m/z(%):379(M+,3),362(12),334(11),292(60),272(100),235(28),203(31),189(59),175(92),105(68);HRMS(EI-TOF)calcd for C22H25N3O3(M+):379.1896,found:379.1897。步骤（2）和（3）的反应式如下：
其他原料可以采用与3-醛基-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯相同的方法进行制备，所有原料的制备方法为现有技术。步骤（1）的制备方法可以参考a)L.F.Mottram,E.Maddox,M.Schwab,F.Beaufils,B.R.Peterson,Org.Lett.2007,9,3741-3744;b)F.Gosselin,S.Lau,C.Nadeau,T.Trinh,P.D.O’Shea,I.W.Davies,J.Org.Chem.2009,74,7790–7797；步骤（2）的制备方法可以参考：a)S.Senguttuvan,S.Nagarajan,J.Heterocyclic Chem.2009,46,1346-1348;.b)K.N.Sarma,M.C.S.Subha,K.C.Rao,E-Journal ofChemistry2010,7,745-750；步骤（3）的制备方法可以参考：a)A.L.Gemal,J.-L.Luche,J.Am.Chem.SOC.1981,103,5454-5459;b)M.-I.Lannou,F.Hélion,J.-L.Namy,Synlett2007,2707–2710。
实施例2
以Bi(OTf)3为催化剂二氯甲烷为溶剂合成3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1a：
在室温下，将190mg(0.5mmol)3-(3-羟基-3-苯基-丙烯基)-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯和17mg Bi(OTf)3（CAS号：88189-03-1）(0.025mmol)置于2mL无水二氯甲烷中。室温搅拌12h后检测原料反应完。加乙酸乙酯和水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取水层3次。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=20:1）得到3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1a，收率94%。
1a：黄色固体;熔点：102-104℃;1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),7.97(dd,J=8.8Hz,1.3Hz,1H),7.68-7.64(m,3H),7.61(d,J=17.0Hz,1H),7.57(d,J=17.0Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,2H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),3.48(br s,4H),2.10(br s,4H),1.44(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(125MHz,CDCl3):δ167.0,147.3,136.9,134.1,132.4,128.8,128.4,126.7,126.1,125.0,123.9,117.2,117.1,115.2,60.8,55.1,23.1,14.4;IR(ATR-FTIR):1700,1281,1237,1114,742cm-1;MS(EI):m/z(%):361(M+,10),292(100),263(15),247(12),218(12),189(12);HRMS(EI-TOF)calcd for C22H23N3O2(M+):361.1790,found:361.1786.
实施例3
以DBSA为催化剂水为溶剂合成3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1f:
在室温下，将197mg(0.5mmol)3-(3-羟基-3-对甲苯基-丙烯基)-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯置于2mL去离子水中，搅拌下加DBSA34mg（0.1mmol）。35℃搅拌24h后检测原料反应完。加乙酸乙酯和水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取水层3次。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=20:1）得到3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1f，收率92%。
实施例4
以Bi(OTf)3为催化剂二氯甲烷为溶剂合成目标产物1f：
在室温下，将197mg(0.5mmol)3-(3-羟基-3-对甲苯基-丙烯基)-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲酸乙酯和17mg Bi(OTf)3(0.025mmol)置于2mL无水二氯甲烷中。室温搅拌12h后检测原料反应完。加乙酸乙酯和水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取水层3次。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=20:1）得到3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1f，收率87%。
1f:浅黄色固体;熔点：113-115℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),7.97(dd,J=9.0,1.4Hz,1H),7.66(d,J=9.2Hz,1H),7.59-7.51(m,4H),7.23(d,J=7.6Hz,2H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),3.55-3.40(m,4H),2.40(s,3H),2.15-2.03(m,4H),1.44(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.1,147.3,138.5,134.4,134.1,132.5,129.5,126.7,126.1,125.2,123.8,117.2,117.1,114.3,60.9,55.1,23.1,21.3,14.4;IR(ATR-FTIR):1701,1270,1234,1195,743cm-1;MS(EI):m/z(%):375(M+,11),306(100),277(27),232(14),202(12),189(12);HRMS(EI-TOF)calcd for C23H25N3O2(M+):375.1947,found:375.1949.
实施例5
以DBSA为催化剂水为溶剂合成3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1n:
在室温下，将166mg(0.5mmol)3-(3-羟基-3-苯基-丙烯基)-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲腈置于2mL去离子水中，搅拌下加DBSA34mg（0.1mmol）。35℃搅拌24h后检测原料反应完。加乙酸乙酯和水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取水层3次。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=10:1）得到3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1n，收率99%。
实施例6
以Bi(OTf)3为催化剂二氯甲烷为溶剂合成目标产物1n：
在室温下，将166mg(0.5mmol)3-(3-羟基-3-苯基-丙烯基)-4-(吡咯-1-偶氮)-苯甲腈和17mg Bi(OTf)3(0.025mmol)置于2mL无水二氯甲烷中。室温搅拌12h后检测原料反应完。加乙酸乙酯和水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取水层3次。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=10:1）得到3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1n，收率95%。
1n:浅黄色固体;熔点：185-186℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=7.2Hz,2H),7.57(d,J=16.4Hz,1H),7.46-7.42(m,4H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),3.55-3.36(m,4H),2.11(br s,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ146.1,136.4,133.9,133.1,128.9,128.8,128.5,127.0,126.8,120.1,118.8,117.0,114.7,104.8,55.3,23.1;IR(ATR-FTIR):2218,1615,1341,1164,959,816,740,685cm-1;MS(EI):m/z(%):314(M+,8),245(100),229(9),214(25),190(20);HRMS(EI-TOF)calcd for C20H18N4(M+):314.1531, found:314.1531.
实施例7
以DBSA为催化剂水为溶剂合成3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1q:
在室温下，将169mg(0.5mmol)1-(4-甲氧基-苯基)-3-[2-(吡咯-1-偶氮)-苯基]-烯丙醇置于2mL去离子水中，搅拌下加DBSA34mg（0.1mmol）。35℃搅拌24h后检测原料反应完。加乙酸乙酯和水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取水层3次。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=20:1）得到3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1q，收率78%。
实施例8
以Bi(OTf)3为催化剂二氯甲烷为溶剂合成目标产物1q：
在室温下，将169mg(0.5mmol)1-(4-甲氧基-苯基)-3-[2-(吡咯-1-偶氮)-苯基]-烯丙醇和17mgBi(OTf)3(0.025mmol)置于2mL无水二氯甲烷中。室温搅拌12h后检测原料反应完。加乙酸乙酯和水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取水层3次。合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=20:1）得到3-烯基-2-吡咯-2H-吲唑化合物1q，收率91%。
1q:白色固体;熔点：92-94℃;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=16.8Hz,1H),7.42(d,J=16.8Hz,1H),7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.48(br s,4H),2.09(br s,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.6,145.9,132.0,130.3,130.1,127.8,126.2,121.8,120.8,117.6,117.5,114.2,114.0,55.3,55.0,23.1;IR(ATR-FTIR):1510,1248,1024,955,817,745cm-1;MS(EI):m/z(%):319(M+,10),250(100),235(12),206(34),178(20),152(12);HRMS(EI-TOF)calcd for C20H21N3O(M+):319.1685,found:319.1685.
实施例9
3-烯基-1H-吲唑化合物2a的制备：
在室温下，将90mg(0.25mmol)2-吡咯-3-苯乙烯基-2H-吲唑-5-乙酸乙酯置于2mL CH3COOH中，加入407mg新活化的Zn(6.25mmol)。100℃搅拌12h后检测原料反应完。冷却后加水淬灭反应，用饱和NaHCO3中和反应体系至中性。用乙酸乙酯萃取水层3次，合并的有机层用无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=5:1）得到3-烯基-1H-吲唑化合物2a。收率75%。2a：白色固体;熔点：140-142℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.55(br s,1H),8.77(s,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.53(m,3H),7.52-7.35(m,4H),7.33-7.29(m,1H),4.46(q,J=6.9Hz,2H),1.46(t,J=7.0Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.9,145.4,143.3,136.7,132.4,128.7,128.2,127.8,126.7,124.1,123.7,121.0,118.8,109.9,61.1,14.4;IR(ATR-FTIR):3303,1693,1277,1244,743cm-1;MS(EI):m/z(%):292(M+,56),291(100),263(35),247(11),218(37),203(25),189(20),123(16),91(28),77(24);HRMS(EI-TOF)calcd for C18H16N2O2(M+):292.1212,found:292.1219.
实施例10
3-烯基-1H-吲唑化合物2f的制备：
在室温下，将94mg(0.25mmol)2-吡咯-3-(2-对甲苯基-乙烯基)-2H-吲唑-5-乙酸乙酯置于2mL CH3COOH中，加入407mg新活化的Zn(6.25mmol)。100℃搅拌12h后检测原料反应完。冷却后加水淬灭反应，用饱和NaHCO3中和反应体系至中性。用乙酸乙酯萃取水层3次，合并的有机层用无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=5:1）得到3-烯基-1H-吲唑化合物2f。收率77%。2f：白色固体;熔点：141-142℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.28(br s,1H),8.78(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=16.8Hz,1H),7.50-7.47(m,3H),7.42(d,J=16.8Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),2.38(s,3H),1.46(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.9,145.6,143.3,138.2,134.0,132.4,129.5,127.8,126.6,124.2,123.7,121.0,117.9,109.8,61.1,21.3,14.4;IR(ATR-FTIR):3259,1687,1276,1240,746cm-1;MS(EI):m/z(%):306(M+,69),305(100),277(35),261(10),232(22),203(28),130(19),115(18),105(49);HRMS(EI-TOF)calcd for C19H18N2O2(M+):306.1368,found:306.1367。
实施例11
3-烯基-1H-吲唑化合物2n（CAS号：395102-15-5）的制备：
在室温下，将79mg(0.25mmol)2-吡咯-3-苯乙烯基-2H-吲唑-5-甲氰置于2mL CH3COOH中，加入407mg新活化的Zn(6.25mmol)。100℃搅拌12h后检测原料反应完。冷却后加水淬灭反应，用饱和NaHCO3中和反应体系至中性。用乙酸乙酯萃取水层3次，合并的有机层用无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=3:1）得到3-烯基-1H-吲唑化合物2n。收率80%。2n：白色固体;熔点：182-183℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.83(br s,1H),8.42(s,1H),7.63-7.51(m,5H),7.47-7.37(m,3H),7.36-7.32(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ145.1,142.2,136.4,133.1,129.2,128.9,128.6,127.4,126.7,120.9,119.6,118.4,111.3,104.8;IR(ATR-FTIR):3183,2222,1484,1066,965,937,747,688cm-1;MS(EI):m/z(%):245(M+,68),244(100),214(6),190(10),156(4),102(8),91(11),77(19);HRMS(EI-TOF)calcd for C16H11N3(M+):245.0953,found:245.0954。
实施例12
3-烯基-1H-吲唑化合物2q（CAS号：67918-72-3）的制备：
在室温下，将80mg(0.25mmol)3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-吡咯-2H-吲唑置于2mL CH3COOH中，加入407mg新活化的Zn(6.25mmol)。100℃搅拌12h后检测原料反应完。冷却后加水淬灭反应，用饱和NaHCO3中和反应体系至中性。用乙酸乙酯萃取水层3次，合并的有机层用无水硫酸钠干燥。旋去有机溶剂，过柱（PE:EA=5:1）得到3-烯基-1H-吲唑化合物2q。收率77%。2q：白色固体;熔点：121-123℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.05(br s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.52(m,4H),7.46-7.40(m,2H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,2H),3.89(s,3H);13C NMR(100Hz,CDCl3):δ159.5,144.4,141.5,130.9,130.0,127.8,126.9,121.2(C×2),120.9,117.9,114.2,110.1,55.3;IR(ATR-FTIR):3154,1514,1250,732cm-1;MS(EI):m/z(%):250(M+,71),249(100),235(8),206(31),178(8),152(7),121(6),89(11);HRMS(EI-TOF)calcd for C16H14N2O(M+):250.1106,found:250.1096。
Claims (10)
1.一种3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在酸催化剂的作用下，3-三氮烯芳基取代的烯丙醇或1-三氮烯芳基肉桂醇在溶剂中进行反应，得到2-吡咯-3-烯基-2H-吲唑化合物；
所述的3-三氮烯芳基取代的烯丙醇的结构如式（Ⅲ）所示：
所述的1-三氮烯芳基肉桂醇的结构如式（Ⅳ）所示：
所述的2-吡咯-3-烯基-2H-吲唑化合物的结构如式（Ⅰ）所示：
（2）将步骤（1）得到的2-吡咯-3-烯基-2H-吲唑化合物在还原剂的作用下脱去吡咯基团，得到所述的3-烯基-1H-吲唑化合物；
所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的结构如式（Ⅱ）所示：
式（Ⅰ）～（Ⅳ）中，R1为H、C1～C5烷基、卤素、CN或-COOR4，其中R4为C1～C5烷基；
R2为式（V）～式（Ⅶ）所示的取代基中的一种：
式（V）～式（Ⅶ）中，*代表取代位置；
R5和R6独立地为H、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基；
R7为H、卤素、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或苯基；
R8为H、C1～C5烷基或C1～C5烷氧基；
R3为H或-COOR9，其中R9为C1～C5烷基。
2.根据权利要求1所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的R1为CN、CO2Et、H、Cl、Br或CH3；
所述的R3为H或-COOEt；
所述的R5和R6独立地为H、CH3或OMe；
所述的R7为F、Cl、Br、I、CH3、OCH3或苯基；
所述的R8为H或CH3。
3.根据权利要求1所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的酸催化剂为HCl、H2SO4、CH3COOH、CF3COOH、磷酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、芳基硼酸、硼酸、AlCl3、SnCl2、SnCl4、SbCl5、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Sn(OTf)2、BF3·OEt2、InCl3、BiCl3、FeCl3、Bi(OTf)3、CuBr或DBSA；
所述的溶剂为水、乙醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或乙腈。
4.根据权利要求3所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的酸为DBSA，所述的溶剂为水。
5.根据权利要求4所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的DBSA与所述的3-三氮烯芳基取代的烯丙醇或1-三氮烯芳基肉桂醇的摩尔比为0.2～0.4：1。
6.根据权利要求3所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的酸为Bi(OTf)3，所述的溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求6所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的Bi(OTf)3与所述的3-三氮烯芳基取代的烯丙醇或1-三氮烯芳基肉桂醇的摩尔比为0.04～0.06：1。
8.根据权利要求1所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的还原剂由金属和酸组成；
所述的金属为Fe、Zn、Cu、Mg、Al或Sn；
所述的酸为HCl、H2SO4、CH3COOH或CF3COOH。
9.根据权利要求8所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的金属为Zn，所述的酸为CH3COOH。
10.根据权利要求8所述的3-烯基-1H-吲唑化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的金属与所述的2-吡咯-3-烯基-2H-吲唑化合物的摩尔比为20～30：1。
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