CN103599114A - 一种含冰片的1，6-二磷酸果糖钠盐的药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含冰片的1，6-二磷酸果糖钠盐在制备抗癫痫药物中的应用，其中1，6-二磷酸果糖钠盐与冰片的比例是100：0.01至100：20。研究表明，冰片可增强1，6-二磷酸果糖钠盐的抗癫痫效果，冰片的这种增效作用与升高脑中1，6-二磷酸果糖水平有关，1，6-二磷酸果糖钠与冰片联合应用能显著提高抗癫痫的治疗效果。所述药物为固体口服制剂，选用咀嚼片、分散片、口腔崩解片或普通片剂。是一种高效的抗癫痫候选药物。
Description
技术领域
本发明属于药物用途，涉及一种含冰片的1，6-二磷酸果糖钠组合物在制备抗癫痫药物中的应用。在此组合物中，1，6-二磷酸果糖钠为主药(简称二磷酸果糖钠)，而冰片可加强主药的抗癫痫作用，起抗癫痫增效应用。
背景技术
癫痫是一种常见的反复发作的世界性疑难疾病，需要新型抗癫痫药物。1，6-二磷酸果糖镁具有对抗急性癫痫发作的作用[中国专利, CN1309968A]。癫痫的发病部位在大脑，治疗药物需要到达脑内才能发挥其抗癫痫作用，但药物进入大脑通常受到血脑屏障的阻碍，从而限制药物抗癫痫药效的发挥。因此，促进药物透过血脑屏障，提高药物在脑中的浓度是有效发挥药物抗癫痫作用的重要方法。目前，有关通过促进1，6-二磷酸果糖钠透过血脑屏障从而提高其抗癫痫作用的研究国内外未见文献报道。
冰片作为中药具有开窍醒神，清热止痛的功效。冰片还有“芳香走窜，引药上行”的作用。
研究表明: 冰片可促进抗癫痫药物卡马西平透过血脑屏障，提高卡马西平在中枢神经系统的浓度 [冯宏业, 葛朝莉, 冰片对癫痫患者血清及脑脊液卡马西平药物浓度的作用, 海南医学, 2005, 16(6)：11-12]; 冰片也可提高血脑屏障对抗癫痫药物丙戊酸钠的通透性[陈瑞玲, 赵志刚, 张星虎, 等, 冰片对丙戊酸钠透过血脑屏障的影响, 中国康复理论与实践, 2007,13(2): 151-153]。以上两个研究都仅是研究了冰片可以增加脑脊液卡马西平和丙戊酸钠的药物浓度，并没有研究观察冰片是否可以真正提高卡马西平和丙戊酸钠抗癫痫的治疗效果。而且，至今冰片对1，6-二磷酸果糖钠透过血脑屏障的影响以及冰片和1，6-二磷酸果糖钠合用治疗癫痫的疗效未见研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种含冰片的1，6-二磷酸果糖钠盐在制备抗癫痫药物中的应用，其中1，6-二磷酸果糖钠盐与冰片的比例是100：0.01至100：20。研究表明，1，6二磷酸果糖钠与冰片联合应用能显著提高抗癫痫的治疗效果。本发明的1,6-二磷酸果糖钠盐（8分子水）的用量选用10-500 mg/kg体重/天之间，优选用量20-300 mg/kg体重/天之间。冰片用量0.01-10 mg/kg体重/天之间，优先用量0.1-0.9 mg/kg体重/天。本领域技术人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或者低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物或者人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病进程以及收治医生的判断等。
本发明提供冰片和1，6-二磷酸果糖钠盐组合应用在制备抗癫痫药物中的应用，所述药物为固体口服制剂，选用咀嚼片、分散片、口腔崩解片或普通片剂。冰片可增强1，6-二磷酸果糖钠盐的抗癫痫效果，冰片的这种增效作用与升高脑中1，6-二磷酸果糖水平有关。
本发明对1，6-二磷酸果糖钠的抗癫痫作用及作用机理进行了系统全面的研究，证明1，6-二磷酸果糖钠是一种抗癫痫疗效好、作用机理独特的新型抗癫痫候选药物。本发明通过1，6-二磷酸果糖钠联合可促进血脑屏障开放的冰片来增加主药进入脑内，从而进一步提高1，6-二磷酸果糖钠的抗癫痫疗效。此外，冰片在制剂中还可起到娇味剂的作用。
附图说明
图1是治疗后各组癫痫发作次数变化。纵坐标数据是各组治疗后的每周每只大鼠癫痫发作次数分别减去各自治疗前一周的数据，此差值反应治疗后癫痫发作次数变化。
具体实施方法
本发明结合实施例作进一步的说明，但不应理解为本发明仅限于这些说明。
具体实施例中出现的英文简称及其中文含义如下：FBP：1,6-二磷酸果糖钠盐；Model：癫痫模型对照组。
实施例1．冰片增强1，6-二磷酸果糖钠的抗青霉素致小鼠癫痫性发作的影响
腹腔注射青霉素诱导小鼠急性癫痫模型是研究药物抗癫痫药效常用的癫痫模型，通过观测癫痫发作（惊厥）潜伏期、癫痫发生百分率来判断受试药物是否有抗癫痫作用。
取18-22g体重雄性ICR小鼠160只，随机分组 （见表1），每组20只。试验用1,6-二磷酸果糖钠盐（购于张家港市华天药业有限公司的原料药，下同）和冰片（市售中药，下同），各组均为灌服给药，模型组不给药灌服同体积量的蒸馏水、各组动物均在给药或水2小时后，腹腔注射青霉素(600万 U/kg)。观测各组小鼠癫痫发作潜伏期（min）及其发生率。癫痫发作潜伏期用方差分析检验组间差异，用χ2检验分析组间癫痫发生率的差异。
结果表明：单独冰片给药（10-90 mg/kg）无抗癫痫作用，而冰片和1，6-二磷酸果糖钠合用有抗癫痫作用；随着冰片剂量的增加，其抗癫痫效果增强。表现为：潜伏期进一步延长，发生惊厥的动物数也进一步减少(见表1)。而且，冰片和1，6-二磷酸果糖钠合用的抗癫痫效果明显优于二磷酸果糖钠。可见，冰片可明显增强1，6-二磷酸果糖钠的抗癫痫效果。这一研究结果支持了1，6-二磷酸果糖钠盐和冰片组合物在制备抗癫痫药物中的应用。
与模型组比较:* P< 0.05,* *P<0.01；与1，6-二磷酸果糖钠比较Δ P< 0.05, ΔΔ P<0.01。
实施例2．冰片增强1，6-二磷酸果糖钠对大鼠戊四氮惊厥的影响
戊四氮为γ-氨基丁酸(GABA)受体阻断剂，能够促使兴奋性突触的去极化过程增强，诱导急性癫痫模型。采用一次性注射大剂量戊四氮诱导引起的急性癫痫模型是目前研究抗癫痫药活性的最常用方法之一。采用大鼠一次性腹腔注射大剂量戊四氮引起急性癫痫模型观察药物对大鼠癫痫发作的行为、潜伏期、发作持续时间和发生率的影响。180-220g雄性SD大鼠随机分组（表2）。预先连续灌胃给药3天,每天一次。模型组给予生理盐水。于末次给药120分钟后，各组动物腹腔注射戊四氮 (62.5mg/kg)。观察30分钟内癫痫发作情况并分级，记录发作的潜伏期和发作持续时间，计算每组动物死亡数量和癫痫发生率。癫痫行为的发作程度分为5级：0 级:无反应；Ⅰ级:耳、面部抽搐；Ⅱ级: 肌阵挛、但无直立位；Ⅲ级:肌阵挛、伴直立位；Ⅳ级:全身强直-阵挛发作；Ⅴ级:全身强直- 阵挛性发作,并失去体位控制。
单独给冰片(30-90mg/kg)无抗癫痫作用，1，6-二磷酸果糖钠、1，6-二磷酸果糖钠和冰片合用均可明显抑制戊四氮诱导的大鼠惊厥发生率，延长惊厥发作的潜伏期，缩短惊厥发作持续时间，惊厥数减少。随着冰片量的增加，其效果增强。可见1，6-二磷酸果糖钠和冰片合用，可明显增强其抗癫痫的效果(见表2)。
与模型组比较:* P< 0.05,* * P<0.01；与1，6-二磷酸果糖钠比较Δ P< 0.05, ΔΔ P<0.01。
实施例3：冰片显增强1，6-二磷酸果糖钠盐的抗癫痫药效
毛果芸香碱诱导的大鼠慢性自发性癫痫模型是国际公认的颞叶癫痫模型，广泛用于抗癫痫药物的药效及其作用机制研究。用常规方法制备毛果芸香碱诱导成年雄性SD大鼠慢性自发性癫痫模型。按Racine标准判定癫痫发作的程度：1级:动须、咀嚼;2级:节律性点头;3级:一侧前肢阵挛;4级:站立伴双前肢阵挛;5级:4级+跌倒伴全身抽搐。连续观测慢性癫痫动物的癫痫发作情况，具体观测时间为周1至周6，每天从早上9点到下午7点(连续10小时)。根据癫痫发作行为，将具有稳定癫痫发作的动物按照癫痫发作的级别均匀分配到癫痫模型对照组、冰片（市售中药，下同）(10 mg/kg体重/天，ig)组和1,6-二磷酸果糖钠(200 mg/kg 体重/天)+冰片(10 mg/kg体重/天，ig)组，每组动物数5-6只，使各组动物在治疗前的癫痫发作级别和发作次数处于同一水平。按设定剂量，每天给药一次，连续3周。模型对照组给予同等体积的生理盐水。给药当天开始观测治疗后各组癫痫发作的情况，连续观测给药期间的第一周、第二周和第三周的动物癫痫行为，计算出各组治疗后每只动物在一周内的3级和3级以上的癫痫发作总数，并分析比较各组此总数治疗前与治疗后的差值。此差值大于零说明癫痫发作加重，小于零说明癫痫发作减轻，数值越小抗癫痫效果越好。
图1显示的是治疗后各组动物的癫痫发作次数(反应癫痫发作的频率)的变化。可见， FBP+冰片组在给药期间的3周中癫痫发作次数变化为负值，说明癫痫发作次数少于治疗前； FBP组前2周的癫痫发作次数变化为正值但小于模型对照组，第3周变化值为负值。以上结果显示，冰片与FBP同时给药，可增强FBP的抗癫痫效果。这就支持了冰片与1,6-二磷酸果糖钠组合物治疗抗癫痫药物的医药用途。
实施例4．冰片与1,6-二磷酸果糖钠联合使用可增加脑中1,6-二磷酸果糖水平
180-220g雄性SD大鼠随机分为1,6-二磷酸果糖钠组、冰片组和1,6二磷酸果糖钠+冰片组，每组6只。 动物分别灌胃给予1,6-二磷酸果糖钠(500mg/kg)、冰片(30mg/kg)以及同时给予1,6-二磷酸果糖钠(500mg/kg)和冰片(30mg/kg)，给药3 小时后取脑测定其中1,6-二磷酸果糖水平，并比较各组的差别。结果是单独冰片不影响脑的内源性1,6二磷酸果糖水平，1,6-二磷酸果糖钠组的脑内的1,6-二磷酸果糖显著高于正常对照组，而冰片与1,6-二磷酸果糖钠合用组脑内1,6-二磷酸果糖水平显著高于单独给1,6-二磷酸果糖钠组。这一结果说明冰片与1,6-二磷酸果糖钠合用可升高脑组织中1,6-二磷酸果糖的水平，从而增强1,6-二磷酸果糖抗癫痫药效(见表3)。
与1，6-二磷酸果糖钠组比较: **P<0.01。
Claims (2)
1.一种含冰片的1，6-二磷酸果糖钠盐在制备抗癫痫药物中的应用，其特征在于，1，6-二磷酸果糖钠盐与冰片的比例是100：0.01至100：20。
2.根据权利要求1所述的一种含冰片的1，6-二磷酸果糖钠盐在制备抗癫痫药物中的应用，其特征在于，所述药物为固体口服制剂，选用咀嚼片、分散片、口腔崩解片或普通片剂。
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