CN103585168A - 一种含有盐酸吉西他滨的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种含有盐酸吉西他滨的药物组合物，该药物组合物包括盐酸吉西他滨，95％乙醇，pH调节剂，注射用水。该药物组合物中pH调节剂使用氢氧化钠，其含有碳酸钠的含量，以及乙醇含量对于盐酸吉西他滨制剂的质量有着至关重要的作用；该药物组合物中pH调节剂使用枸橼酸和磷酸氢二钠，其比例关系，以及乙醇含量对于盐酸吉西他滨制剂的质量有着至关重要的作用。采用本发明药物组合物制备成的制剂，经过稳定性试验研究，其杂质胞嘧啶、α-吉西他滨、2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷、总杂质变化较小。

Description

一种含有盐酸吉西他滨的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物及其制剂。

背景技术

在过去的十年里，癌症的发病率持续上升，有专家指出，截止2012年，癌症已取代心血管病成为世界死亡人数最多的疾病。据分析，癌症发病率的急剧上升，与全球环境的恶化、不科学的饮食习惯、不健康的生活方式和精神压力加剧有很大关系。世界卫生组织的统计数字显示，2012年全球新确诊的肿瘤病人达1300万，而过去几年全球每年死于癌症的病人达800万以上，这一数字已与死于急性心血管病的人数非常接近，其中死亡率最高的癌症分别是：肝癌、胃癌、肺癌、食道癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病、宫颈癌、食道癌和膀肤癌。癌症发病率持续上升带动了世界抗肿瘤药物市场急速增长。迄今为止，我国抗肿瘤药物己发展到6大类，180多个品种。国际上公认疗效较好的常用抗肿瘤药物有60多种，大部分品种已在我国上市，而且具有一定的生产能力。

盐酸吉西他滨，化学名(+)2’-脱氧-2’，2’-二氟胞嘧啶盐酸盐，是一种重要的抗癌药物，具有抗瘤谱广。在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤中表现出较好的抗癌活性，是非小细胞肺癌治疗的首选方案之一，也是胰腺癌化疗的首选药物之一。因此，该药在临床上有很大应用前景，是一种安全有效的抗癌药物。盐酸吉西他滨1995年在国外上市，1999年在中国上市，已经成为治疗非小细胞肺癌的一线用药；但盐酸吉西他滨稳定性差，在光照、酸、碱、高温及氧化条件均有不同程度的破坏，以氧化破坏降解最为明显，其次是高温和碱破坏，光照及酸破坏降解较小。因此，研究开发质量更加优秀的吉西他滨制剂，在临床中具有重要意义。

发明内容

基于上述原因，申请人通过研究，意外的发现：(1)药物组合物中的pH调节剂使用氢氧化钠，其含有碳酸钠的含量，以及乙醇含量对于盐酸吉西他滨制剂的质量有着至关重要的作用；(2)或者药物组合物中的pH调节剂使用枸橼酸和磷酸氢二钠，其比例关系，以及乙醇含量对于盐酸吉西他滨制剂的质量有着至关重要的作用。采用本发明药物组合物制备成的制剂，经过稳定性试验研究，其杂质胞嘧啶、α-吉西他滨、2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷、总杂质变化较小。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，该药物组合物包括盐酸吉西他滨，95％乙醇、pH调节剂、注射用水。

上述药物组合物包括盐酸吉西他滨0.228重量份，95％乙醇2.0-3.0重量份，pH调节剂，注射用水5.2-5.3重量份。

上述所述pH调节剂调节pH值为5.5-6.0。

上述所述乙醇中含有C₂H₆O体积含量大于等于97.5％。

上述所述pH调节剂为氢氧化钠，或者pH调节剂为枸橼酸和磷酸氢二钠，重量比1：7.5。

上述所述氢氧化钠中碳酸钠的含量小于等于0.70％。

上述所述氢氧化钠中碳酸钠的含量小于等于0.60％。

上述药物组合物包括盐酸吉西他滨0.228重量份，95％乙醇2.0-3.0重量份，pH调节剂，注射用水5.2-5.3重量份；所述pH调节剂为氢氧化钠，氢氧化钠中碳酸钠的含量小于等于0.70％；所述乙醇中含有C₂H₆O体积含量大于等于97.5％。

上述药物组合物包括盐酸吉西他滨0.228重量份，95％乙醇2.0-3.0重量份，pH调节剂，注射用水5.2-5.3重量份；所述pH调节剂为枸橼酸和磷酸氢二钠，重量比1：7.5；所述乙醇中含有C₂H₆O体积含量大于等于97.5％。

上述药物组合物制备成药物制剂。

所述药物制剂为注射液。

所述注射液的制备方法为：取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，50-55℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至5.5-6.0，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至全量，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，既得。

本发明试验所用的盐酸吉西他滨购自黄石飞云制药有限公司(批号20120809)，乙醇购自哈尔滨试剂厂、氢氧化钠购自哈尔滨试剂厂、枸橼酸购自安徽山河药用辅料股份有限公司、磷酸氢二钠购自安徽山河药用辅料股份有限公司。杂质胞嘧啶、α-吉西他滨、2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷对照品购自中国食品药品检定研究院。

本发明下述试验，是在多次试验的基础上，根据本发明所要保护的技术方案，公开的结论性试验方案。

一、筛选试验I

制备方法：取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，52℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至5.7，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至526mL，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，得到100支。

(1)含量测定：

色谱柱：Altima C18，250mm×4.6mm，5μm

流动相：水-甲醇(90：10)

检测波长：269nm

流速：1.0ml/min

系统适用性试验要求：理论塔板数按吉西他滨峰计算应不低于2000。

供试品溶液制备：取本品适量，加流动相稀释成每ml约含吉西他滨0.05mg的溶液作为供试品溶液。

对照品溶液制备：精密称取盐酸吉西他滨对照品适量，加流动相溶解并稀释成每ml约含吉西他滨0.05mg的溶液作为供试品溶液。

测定法：精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，结果乘以0.8782，即得。

(2)有关物质检测

色谱柱：Agilent ZOBAX RX-C8，250mm×4.6mm，5μm

流动相：

溶液A：13.8g/L的磷酸二氢钠溶液，磷酸调节pH值至2.5±0.1；

溶液B：甲醇。

用溶液A及溶液B按下表规定进行梯度洗脱。

检测波长：275nm。

流速：1.2ml/min。

系统适用性溶液制备：称取10mg盐酸吉西他滨，置一小瓶中，加入每1ml含168mg氢氧化钾的甲醇溶液4ml，密塞，超声，55℃加热6至16小时，放冷，将内容物转移至100ml量瓶中，用1％磷酸洗涤，洗液并入容量瓶，用1％磷酸稀释至刻度，摇匀。(此溶液每ml约含0.02mg吉西他滨α-异构体。)

标准溶液制备：精密称取盐酸吉西他滨对照品及胞嘧啶对照品适量，用10％甲醇溶液稀释制成每ml含各200μg的溶液后，取适量加水溶解并稀释制成每ml含各2μg的溶液。

取系统适用性溶液，进样，记录色谱图，α-吉西他滨与吉西他滨的相对保留时间比应为约0.5：1，α-吉西他滨与吉西他滨峰之间的分离度应不小于8.0，吉西他滨峰的拖尾因子应不大于1.5。取标准溶液，进样，记录色谱图，胞嘧啶与吉西他滨的相对保留时间比应为约0.1：1，重复进样，峰面积的相对标准偏差应不大于2.0％。

供试液：取本品适量，加水稀释成每ml约含吉西他滨2mg的溶液，作为供试品溶液。

测定法：取标准溶液与供试液各20μl，分别进样，记录色谱图，分别以标准溶液中胞嘧啶峰及吉西他滨峰的面积为基准以外标法计算供试品中胞嘧啶及其他杂质的含量。

(3)杂质2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷检测分析：

色谱条件：采用ZORBAX Eclipse XDB-C₁₈(4.6mm×250mm，5μm)色谱柱，以甲醇-10mmol/L醋酸铵溶液(用醋酸调节pH至5.7)(1：9)为流动相，流速1.0mL/min，检测波长268nm，柱温为35℃，进样量为20μL。

对照品溶液：取2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷对照品适量，用流动相制备成质量浓度为10μg/mL的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液：取本品适量，加水稀释成每ml约含吉西他滨2mg的溶液，作为供试品溶液。

测定法：取对照品溶液与供试液各20μl，分别进样，记录色谱图，以标准溶液中2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷的面积为基准以外标法计算供试品中2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷的含量。

表1不同制剂杂质比较

试验结论：上述试验数据表明，试验1组制剂杂质2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷的含量超过0.1％，不符合质量要求，故舍弃，其他试验组符合质量要求，继续试验。

稳定性试验：按照市售包装，在温度60℃±5℃、相对湿度75％±5％，放置1个月，2个月，3个月，检测结果如下：

表2 1个月不同制剂杂质比较

表3 2个月不同制剂杂质比较

表4 3个月不同制剂杂质比较

试验结论：通过稳定性试验表明，试验2组和试验4组制剂中，杂质2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷含量在3个月的时候，其含量大于0.1％，不符合质量要求。上述试验表明，药物组合物中乙醇中C₂H₆O体积含量，以及氢氧化钠中碳酸钠质量含量，对于盐酸吉西他滨的质量有着至关重要的影响；上述试验得到本发明的药物组合物：盐酸吉西他滨0.228重量份，95％乙醇2.0-3.0重量份，pH调节剂，注射用水5200-5300重量份；所述pH调节剂为氢氧化钠，氢氧化钠中碳酸钠的含量小于等于0.70％；所述乙醇中含有C₂H₆O体积含量大于等于97.5％。

二、筛选试验II

制备方法：取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，52℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至5.7，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至526mL，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，得到100支。

(1)含量测定：

色谱柱：Altima C18，250mm×4.6mm，5μm

流动相：水-甲醇(90：10)

检测波长：269nm

流速：1.0ml/min

系统适用性试验要求：理论塔板数按吉西他滨峰计算应不低于2000。

供试品溶液制备：取本品适量，加流动相稀释成每ml约含吉西他滨0.05mg的溶液作为供试品溶液。

对照品溶液制备：精密称取盐酸吉西他滨对照品适量，加流动相溶解并稀释成每ml约含吉西他滨0.05mg的溶液作为供试品溶液。

测定法：精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，结果乘以0.8782，即得。

(2)有关物质检测

色谱柱：Agilent ZOBAX RX-C8，250mm×4.6mm，5μm

流动相：

溶液A：13.8g/L的磷酸二氢钠溶液，磷酸调节pH值至2.5±0.1；

溶液B：甲醇。

用溶液A及溶液B按下表规定进行梯度洗脱。

检测波长：275nm。

流速：1.2ml/min。

系统适用性溶液制备：称取10mg盐酸吉西他滨，置一小瓶中，加入每1ml含168mg氢氧化钾的甲醇溶液4ml，密塞，超声，55℃加热6至16小时，放冷，将内容物转移至100ml量瓶中，用1％磷酸洗涤，洗液并入容量瓶，用1％磷酸稀释至刻度，摇匀。(此溶液每ml约含0.02mg吉西他滨α-异构体。)

标准溶液制备：精密称取盐酸吉西他滨对照品及胞嘧啶对照品适量，用10％甲醇溶液稀释制成每ml含各200μg的溶液后，取适量加水溶解并稀释制成每ml含各2μg的溶液。

取系统适用性溶液，进样，记录色谱图，α-吉西他滨与吉西他滨的相对保留时间比应为约0.5：1，α-吉西他滨与吉西他滨峰之间的分离度应不小于8.0，吉西他滨峰的拖尾因子应不大于1.5。取标准溶液，进样，记录色谱图，胞嘧啶与吉西他滨的相对保留时间比应为约0.1：1，重复进样，峰面积的相对标准偏差应不大于2.0％。

供试液：取本品适量，加水稀释成每ml约含吉西他滨2mg的溶液，作为供试品溶液。

测定法：取标准溶液与供试液各20μl，分别进样，记录色谱图，分别以标准溶液中胞嘧啶峰及吉西他滨峰的面积为基准以外标法计算供试品中胞嘧啶及其他杂质的含量。

(3)杂质2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷检测分析：

色谱条件：采用C₁₈(4.6mm×250mm，5μm)色谱柱，以甲醇-10mmol/L醋酸铵溶液(用醋酸调节pH至5.7)(1：9)为流动相，流速1.0mL/min，检测波长268nm，柱温为35℃，进样量为20μL。

对照品溶液：取2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷对照品适量，用流动相制备成质量浓度为10μg/mL的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液：取本品适量，加水稀释成每ml约含吉西他滨2mg的溶液，作为供试品溶液。

测定法：取对照品溶液与供试液各20μl，分别进样，记录色谱图，以标准溶液中2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷的面积为基准以外标法计算供试品中2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷的含量。

表5不同制剂杂质比较

稳定性试验：按照市售包装，在温度60℃±5℃、相对湿度75％±5％，放置1个月，2个月，3个月，检测结果如下：

表6 1个月不同制剂杂质比较

表7 2个月不同制剂杂质比较

表8 3个月不同制剂杂质比较

试验结论：上述试验表明，枸橼酸和磷酸氢二钠重量比为1：7.5，并且乙醇中含有C₂H₆O体积含量大于等于97.5％，盐酸吉西他滨注射液3个月的稳定性试验中2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷含量小于0.1％，符合质量要求，通过该试验研究，确定新的盐酸吉西他滨药物组合物：盐酸吉西他滨0.228重量份，95％乙醇2.0-3.0重量份，pH调节剂，注射用水5200-5300重量份；所述pH调节剂为枸橼酸和磷酸氢二钠，重量比1：7.5；所述乙醇中含有C₂H₆O体积含量大于等于97.5％。

制备实施例

实施例1

盐酸吉西他滨0.228kg，95％乙醇2kg(乙醇中含有C₂H₆O体积含量98.5％)，氢氧化钠(氢氧化钠中碳酸钠的含量0.50％)，注射用水5200mL；

取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，50℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至5.5，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至全量，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，得到盐酸吉西他滨注射液1000支。

实施例2

盐酸吉西他滨0.228kg，95％乙醇3kg(乙醇中含有C₂H₆O体积含量98.0％)，氢氧化钠(氢氧化钠中碳酸钠的含量0.60％)，注射用水5300mL；

取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，55℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至6.0，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至全量，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，得到盐酸吉西他滨注射液1000支。

实施例3

盐酸吉西他滨0.228kg，95％乙醇2.21kg(乙醇中含有C₂H₆O体积含量98.0％)，氢氧化钠(氢氧化钠中碳酸钠的含量0.65％)，注射用水5260mL；

取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，53℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至5.8，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至全量，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，得到盐酸吉西他滨注射液1000支。

实施例4

盐酸吉西他滨0.228kg，95％乙醇2.21kg(乙醇中含有C₂H₆O体积含量98.0％)，氢氧化钠(氢氧化钠中碳酸钠的含量0.60％)，注射用水5260mL；

取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，54℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至5.8，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至全量，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，得到盐酸吉西他滨注射液1000支。

实施例5

盐酸吉西他滨0.228kg，95％乙醇2kg(乙醇中含有C₂H₆O体积含量98.5％)，枸橼酸和磷酸氢二钠(重量比1：7.5)，注射用水5200mL；

取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，50℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至5.5，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至全量，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，得到盐酸吉西他滨注射液1000支。

实施例6

盐酸吉西他滨0.228kg，95％乙醇3kg(乙醇中含有C₂H₆O体积含量98.0％)，枸橼酸和磷酸氢二钠(重量比1：7.5)，注射用水5300mL；

取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，55℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至6.0，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至全量，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，得到盐酸吉西他滨注射液1000支。

实施例7

盐酸吉西他滨0.228kg，95％乙醇2.21kg(乙醇中含有C₂H₆O体积含量98.0％)，枸橼酸和磷酸氢二钠(重量比1：7.5)，注射用水5260mL；

取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，53℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至5.8，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至全量，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，得到盐酸吉西他滨注射液1000支。

实施例8

盐酸吉西他滨0.228kg，95％乙醇2.21kg(乙醇中含有C₂H₆O体积含量98.0％)，枸橼酸和磷酸氢二钠(重量比1：7.5)，注射用水5260mL；

取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，54℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至5.8，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至全量，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，得到盐酸吉西他滨注射液1000支。

上述制剂，按照按照市售包装，在温度60℃±5℃、相对湿度75％±5％，放置1个月，2个月，3个月，杂质胞嘧啶、α-吉西他滨、2′-脱氧-2′，2′-二氟尿苷均小于0.1％，符合质量标准要求。

所述实施例包括但不限于上述。

Claims (10)

1.一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，其特征在于药物组合物包括盐酸吉西他滨，95％乙醇，pH调节剂，注射用水。

2.根据权利要求1所述的一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，其中药物组合物包括盐酸吉西他滨0.228重量份，95％乙醇2.0-3.0重量份，pH调节剂，注射用水5.2-5.3重量份。

3.根据权利要求1或2所述的一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，其中pH调节剂调节pH值为5.5-6.0。

4.根据权利要求1或2所述的一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，其中乙醇中含有C₂H₆O体积含量大于等于97.5％。

5.根据权利要求1、2或3所述的一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，其中pH调节剂为氢氧化钠，或者pH调节剂为枸橼酸和磷酸氢二钠，重量比1：7.5。

6.根据权利要求1或2所述的一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，其中氢氧化钠中碳酸钠的含量小于等于0.70％。

7.根据权利要求1或2所述的一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，氢氧化钠中碳酸钠的含量小于等于0.60％。

8.根据权利要求1或2所述的一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成药物制剂。

9.根据权利要求7所述的一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，其中药物制剂为注射液。

10.根据权利要求8所述的一种含有活性成分盐酸吉西他滨的药物组合物，其中注射液的制备方法为：

取95％乙醇，加80％注射用水，混匀，将盐酸吉西他滨加至乙醇溶液中，50-55℃加热搅拌至全部溶解，上述药液加pH调节剂调节pH值至5.5-6.0，加入质量与体积比为0.1％活性炭，30℃保温吸附30min，滤过，注射用水定容至全量，除菌过滤，灌封，121℃灭菌15min，既得。