CN103585138A - 天然玛咖酰胺化合物在制备增加骨密度产品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了玛咖酰胺化合物及其药物上可接受的盐在制备增加骨密度产品中的应用。本发明从南美植物玛咖(LepidiummeyeniiWalp.)中提取分离得到了玛咖酰胺化合物单体,通过体外细胞实验和动物实验,发现其具有良好的促进成骨作用和增加骨密度作用,且安全无毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及天然玛咖酰胺化合物在制备增加骨密度产品中的应用,属于天然药物化学领域。
背景技术
骨质疏松症为骨质代谢的疾病,当骨质流失太快或合成异常时,则骨质会有疏松现象,易发生骨折。骨质疏松症是一个危害大众健康的严重疾病,特别容易在老年人身上发生,特点是严重的骨易碎易敏感性,可导致内创伤的骨折,给老年人的生活带来了极大的不便。骨质疏松症也是一个在临床上多发的全身性系统性疾病的并发症,由于其引起死亡的重要因素是会导致骨折,特别是在绝经期后妇女身上比较常见。当今社会老年化程度日益严重,老年人的生活质量成为社会关注热点。骨密度是骨质量的一个重要标志,反映骨质疏松程度,预测骨折危险性的重要依据。因此,开发增加骨密度产品有着广阔的市场前景,能够带来很好的社会效益和经济效益。
我们在南美药食两用植物玛咖(LepidiummeyeniiWalp.)的功效研究中发现,玛咖具有良好的抗骨质疏松功能。以玛咖醇提物连续灌胃卵巢切除大鼠28周,结果显示玛咖醇提物对卵巢切除引起的骨质疏松有一定的改善作用,表现为玛咖醇提物可以显著提高腰椎骨密度和股骨中钙的含量,而对股骨中段骨密度无显著影响,改善卵巢切除大鼠腰椎骨小梁的微观组织形态;玛咖醇提物对卵巢切除引起的升高的血清促卵泡激素有一定的降低作用,对雌二醇,睾丸酮激素水平无显著影响;长期应用对子宫重量没有显著的增加作用,而且对子宫内膜也未见明显增生作用,因此,其作用不同于激素替代疗法,可以避免和减轻长期激素替代疗法引起的子宫内膜增生等不良作用。玛咖醇提物对于增加股骨灰质重量和腰椎中小梁骨的比例有很好的效果,说明玛咖醇提物不仅仅调节骨质吸收还调节新骨的形成(Yongzhong Zhang,Longjiang Yu,MingzhangAo,WenwenJin.Effect of ethanol extract ofLepidiummeyeniiWalp.on osteoporosis inovariectomizedrat.Journal of Ethnopharmacology,2006,105:274-279.)。但是玛咖抗骨质疏松的作用机制和物质基础还未见报道,尚不清楚。
骨质疏松病因和病理机制较为复杂,目前认为与激素因素、营养因素、运动因素和免疫因素有关,但其发病机制主要是由于性激素缺乏诱发破骨细胞生成细胞因子网络系统的改变,激发了破骨细胞的活性,而抑制成骨细胞活性,骨质吸收速度超过了骨形成速度,造成骨质有机物和无机物成比例地减少。雌激素缺乏是骨质疏松症最为主要的发病机制,雌激素替代疗法是预防治疗骨质疏松症的一种传统的手段,然而会增加患乳腺癌和子宫内膜癌的风险,因此选择有类似作用的植物选择性调节剂来预防和治疗骨质疏松症是现今研究的热点。玛咖中是否含有类似雌激素作用的物质,通过调节雌激素作用起到抗骨质疏松效果,这个问题值得研究。
发明内容
针对上述问题,我们以玛咖中已发现的化合物为配体,以雌激素受体为靶点,利用分子对接软件(iGEMDOCK2.1,Standard Docking方法)虚拟筛选玛咖中潜在抗骨质疏松活性物质,发现玛咖酰胺类物质与雌激素受体具有较好的结合能力,其可能起到类雌激素的调节作用,从而增加骨密度。
为进一步验证玛咖酰胺类物质具有增加骨密度、抗骨质疏松功能,我们从玛咖中提取、分离得到了6种玛咖酰胺化合物单体,通过紫外、红外、核磁和质谱确认其结构。
上述6种玛咖酰胺化合物结构如下:
(1)R1=H,R2=(CH2)15CH3(化合物1)
(2)R1=H,R2=(CH2)3CO(CHCH)2(CH2)8CH3(化合物2)
(3)R1=H,R2=(CH2)7CO(CH2)2CHCH(CH2)4CH3(化合物3)
(4)R1=H,R2=(CH2)7CO(CH2)2CHCH CH2CHCH CH2CH3(化合物4)
(5)R1=H,R2=(CH2)7(CHCH)2CO(CH2)4CH3(化合物5)
(6)R1=OCH3,R2=(CH2)15CH3(化合物6)
通过在MC3T3-E1成骨细胞中进行的体外实验,发现上述玛咖酰胺化合物具有促进成骨细胞增殖分化作用;在卵巢切除大鼠中进行的体内实验,也证实上述化合物可以起到增加骨密度的作用,且对子宫重量无显著影响;急性毒理实验和长期喂养实验表明上述化合物是安全无毒副作用的。因此含有有效量天然玛咖酰胺化合物的产品,可用于增加骨密度,预防和治疗骨质疏松等骨代谢疾病。具有上述用途的,显然还包括式(Ⅰ)所示化合物与有机酸或无机酸形成的可药用加成盐。式(Ⅰ)所示化合物含有胺基,具有一定碱性,可与有机酸或无机酸形成盐。
本发明所述的玛咖酰胺化合物主要施用方式是口服,但不限制其他安全的施用方式。
本发明所述玛咖酰胺化合物的实际施用量依赖于许多因素,如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、施用途径和方式,以及其他因素。本发明实质上还提供了一种增加骨密度的药品或功能食品,其中含有式(Ⅰ)所示化合物或其药物上可接受的盐。
本发明所述的玛咖酰胺化合物可以是单体或混合物使用,作为食品中的营养补充剂、功能食品的功能因子、药品中的药效基础物质,用于制备具有增加骨密度功能的功能食品和药品。
具体实施方式
实施例1玛咖中具有抗骨质疏松活性物质筛选
利用分子对接软件(iGEMDOCK2.1),以玛咖中含有的化合物为配体(表1),雌激素受体为靶点,采用Standard Docking方法预测玛咖中的化合物与雌激素受体的结合能力,结果如表2所示,玛咖酰胺类物质具有较好的结合能力,其可能具有抗骨质疏松活性。玛咖酰胺类物质与雌激素受体结合构象中,苄基胺结构是其主要作用结构,因此具有类似玛咖酰胺结构的化合物(其中R3为H或羟基或C1-4烷氧基,R4为C7-C26的饱和或不饱和脂肪烃基),也应该具有类似活性。
表1 玛咖中的化合物库
表2 玛咖中与雌激素受体结合度高于雌二醇的化合物
实施例2玛咖酰胺化合物的制备
取玛咖块根粉末1kg,加入95wt%乙醇10L在50℃回流提取2小时,过滤,合并滤液,滤液减压浓缩蒸干溶剂,得到234g粗提物。取100g粗提物进行硅胶柱层析除杂,依次用含10wt%、20wt%、30wt%、40wt%、50wt%、60wt%、70wt%乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱,收集40wt%乙酸乙酯至70wt%乙酸乙酯的洗脱液,减压浓缩蒸干溶剂,得到26g精提物。取100g精提物通过制备液相进行分离,以含10wt%甲醇的二氯甲烷为流动相,得到1.23g化合物1、1.11g化合物2、0.45g化合物3、0.78g化合物4、0.97g化合物5、1.02g化合物6。
所得化合物通过紫外、红外、质谱、核磁鉴定确认为目标化合物,具体数据如下:
化合物1
UV(MeOH)λmax(logε)208(4.03)nm;IR(film)νmax3303(N-H),2917,2849,1639,1549,1454,730,696 cm-1;1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.22(5H,m,H-3′to H-7′),6.03(1H,s,N-H),4.31(2H,d,J=7.0Hz,H2-1′),2.11(2H,t,J=9.3Hz,H2-2),1.55(2H,m,H2-3),1.18-1.94(22H,m,H2-4 to H2-14),1.17(2H,m,H2-15),0.88(3H,t,J=6.9Hz,H3-16);13C NMR(CDCl3,125MHz):δ173.3(C-1),138.6(C-2′),127.9-128.8(C-3′to C-7′),43.7(C-1′),36.9(C-2),23.4-35.8(C-3 to C14),22.8(C-15),14.3(C-16);ESI-MS m/z346.3142([M+H]+),calc for[C23H39NO+H]+,346.3104.
化合物2
UV(MeOH)λmax(logε)210(4.08),276(3.99)nm;IR(film)νmax3311(N-H),2928,2845,1638,1545,1239,1000,731,697cm-1;1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.30(5H,m,H-3′to H-7′),7.09(1H,dd,H-7),6.14(2H,m,H-8,H-9),6.04(1H,d,J=15.4Hz,H2-6),5.76(1H,s,N-H),4.41(2H,d,J=5.6Hz,H2-1′),2.50(2H,t,J=7.3Hz,H2-4),2.17(4H,m,H2-2),2.13(2H,m,H2-10),1.61(2H,m,H2-3),1.29-1.43(12H,m,H2-11to H2-16),1.24(2H,m,H2-17),0.87(3H,t,J=7.0Hz,H3-18);13C NMR(CDCl3,125MHz):δ201.4(C-5),173.3(C-1),138.8(C-2′),131.7(C-8),131.7(C-6),128.2-129.2(C-3′to C-7′),44.0(C-1′),40.8(C-4),37.1(C-2),33.5(C-10),25.0-31.7(C-11to C-16),22.8(C-17),14.4(C-18);ESI-MS m/z384.3034([M+H]+),calc for[C25H37NO2+H]+,384.2903).
化合物3
UV(MeOH)λmax(logε)212(3.88),274(2.98)nm;IR(film)νmax3310(N-H),2925,2827,1629,1543,1415,1233,677cm-1;1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.35(5H,m,H-3′to H-7′),5.83(1H,s,N-H),5.41(2H,dt,H-12,H-13),4.45(2H,d,J=5.6Hz,H2-1′),2.43(4H,t,J=7.2Hz,H2-8,H2-10),2.30(2H,dt,H2-11),2.22(2H,t,J=7.6Hz,H2-2),2.00(2H,m,H2-14),1.65(4H,m,H2-3,H2-7),1.33(2H,m,H2-15),1.29(10H,m,H2-4to H2-6,H2-16,H2-17),0.88(3H,t,J=7.6Hz,H3-18);13C NMR(CDCl3,125MHz):δ210.9(C-9),173.0(C-1),138.4(C-2′),131.2(C-13),127.5-128.7(C-3′to C-7′,C-12),43.6(C-1′),42.7(C-8,C-10),36.7(C-2),31.5(C-16),29.1-29.3(C-4to C-6,C-15),27.2(C-14),25.6(C-3),23.6(C-7),22.6(C-17),21.7(C-11),14.1(C-18);ESI-MS m/z386.3020([M+H]+),calc for[C25H40NO2+H]+,386.3054.
化合物4
UV(MeOH)λmax(logε)210(3.96),274(3.18)nm;IR(film)νmax3311(N-H),2925,2855,1636,1545,1237,998,697cm-1;1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.31(5H,m,H-3′to H-7′),5.76(1H,s,N-H),5.40(2H,m,H-12,H-13,H-15,H-16),4.43(2H,d,J=5.6Hz,H2-1′),2.79(2H,dd,H2-14),2.45(4H,t,J=7.2Hz,H2-8,H2-10),2.33(2H,dt,H2-11),2.21(2H,t,J=7.6Hz,H2-2),2.07(2H,m,H2-17),1.66(4H,m,H2-3,H2-7),1.29(6H,m,H2-4to H2-6),0.96(3H,t,J=7.6Hz,H3-18);13C NMR(CDCl3,125MHz):δ210.7(C-9),172.9(C-1),138.4(C-2′),132.1(C-16),129.3(C-13),127.5-128.7(C-3′to C-7′,C-12,C-15),43.6(C-1′),42.9(C-8,C-10),36.7(C-2),29.1(C-4to C-6),25.6(C-3,C-14),23.7(C-7),21.7(C-11),20.7(C-17),14.3(C-18);ESI-MS m/z384.2906([M+H]+),calcd for[C25H38NO2+H]+,384.2902.
化合物5
UV(MeOH)λmax(logε)208(4.02),276(4.04)nm;IR(film)νmax3312(N-H),2928,2849,1681,1638,1594,1546,1239,1001,700cm-1;1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.32(5H,m,H-3′to H-7′),7.12(1H,dd,H-11),6.15(2H,m,H-9,H-10),6.06(1H,d,J=15.6Hz,H-12),5.78(1H,s,N-H),4.43(2H,d,J=5.6Hz,H2-1′),2.53(2H,t,J=7.2Hz,H2-14),2.21(2H,t,J=7.6Hz,H2-2),2.16(2H,m,H2-8),1.65(4H,m,H2-3,H2-15),1.43(2H,m,H2-7),1.30(12H,m,H2-4to H2-6,H2-16,H2-17),0.90(3H,t,J=7.6Hz,H3-18);13C NMR(CDCl3,125MHz):δ201.2(C-13),172.9(C-1),145.8(C-9),142.9(C-11),138.4(C-2′),127.4-128.9(C-3′to C-7′,C-10,C-12),43.6(C-1′),40.5(C-14),36.7(C-12),33.1(C-8),31.6(C-16),29.1(C-4to C-7),25.7(C-3),24.7(C-15),22.5(C-17),14.0(C-18);ESI-MS m/z384.2912([M+H]+),calcd for[C25H38NO2+H]+,384.2902.
化合物6
UV(MeOH)λmax(logε)216(3.94),274(3.41)nm;IR(film)νmax3294(N-H),2921,2850,1640,1534,1461,1261,1154,1049,776,692cm-1;1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.26(1H,dt,H-6′),6.86(3H,m,H-3′,H-5′,H-7′),5.90(1H,s,N-H),4.41(2H,d,J=5.6Hz,H2-1′),3.80(3H,s,OMe-H),2.22(2H,t,J=7.6Hz,H2-2),1.66(2H,m,H2-3),1.30(24H,m,H2-4to H2-15),0.90(3H,t,J=7.6Hz,H3-16);13C NMR(CDCl3,125MHz):δ(ppm):173.1(C-1),159.9(C-4′),140.1(C-2′),129.7(C-6′),120.0(C-7′),113.3(C-3′,C-5′),55.2(OMe-C),43.5(C-1′),36.8(C-2),31.9(C-14),29.4-29.7(C-4to C-13),25.8(C-3),22.7(C-15),14.1(C-16);ESI-MS m/z376.3174([M+H]+),calcd for[C24H42NO2+H]+,376.3210。
实施例3玛咖酰胺化合物对MC3T3-E1成骨细胞增殖和分化的作用
1)成骨细胞培养
鼠胚成骨细胞MC3T3-E1用MEM(10%FBS、80U/ml青霉素、80U/ml链霉素)培养液培养,在5%CO2培养箱中37℃培养,每3天换液1次。
2)MTT实验
用0.25%胰蛋白酶消化贴壁细胞,用MEM(10%FBS)培养液配成单个细胞悬液,以每孔1×104的细胞接种于96孔板中,每孔接种体积100μl。待24小时细胞完全贴壁后,分为对照组(不加药物,加等量培养基),浓度为10-4mol/L的己烯雌酚,浓度为10-6mol/L、10-5mol/L和10-4mol/L化合物1组,浓度为10-4mol/L化合物2组,浓度为10-4mol/L化合物3组,浓度为10-4mol/L化合物4组,浓度为10-4mol/L化合物5组,浓度为10-4mol/L化合物6组,每组设8个复孔。分别培养l、3和5天后,每孔加MTT(5mg/ml)20μl,37℃孵育4小时后倒掉培养基,将板晾干,每孔加入DMSO 150μl,震荡20分钟,在酶联免疫检测仪上测定490nm下各孔吸光度A值。结果见表3。
表3 玛咖酰胺化合物对成骨细胞增殖的影响
与对照组相比,*P<0.05。
成骨细胞经玛咖酰胺处理后第3天开始,10-5mol/L和10-4mol/L化合物1组、10-4mol/L化合物2组、10-4mol/L化合物3组、10-4mol/L化合物4组、10-4mol/L化合物5组、10-4mol/L化合物6组,与对照组相比能明显促进增殖。
实施例4玛咖酰胺化合物对卵巢切除(OVX)大鼠模骨密度的影响。
1)卵巢切除(OVX)大鼠模型的构建
采用双侧卵巢切除术,用40mg/kg·BW戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠,腹位固定,在最末肋骨下,腋中线和距脊柱外侧约2cm交叉处,剪毛,切开皮肤和背肌约1.5-2cm,将卵巢下输卵管(包括脂肪)用丝线结扎,再摘除卵巢,术后将子宫角送回腹腔中,依次缝合肌肉和皮肤。同法摘除另一侧卵巢。假手术组同上法打开腹腔,暴露卵巢,但不摘除卵巢。术后连续三天腹腔注射青霉素钠4000IU/kg·BW,预防感染。
2)大鼠分组和给药
卵巢切除手术2周后将大鼠按体重随机分为6组,包括假手术组(Sham);卵巢切除组(OVX),化合物高剂量组(化合物1,10mg/kg·BW),化合物低剂量组(化合物1,1mg/kg·BW),组合物组(式(Ⅰ)所示6种化合物按同等质量混合,10mg/kg·BW)和己烯雌酚组(0.5mg/kg·BW)。化合物组灌胃给药,每日一次,己烯雌酚组隔日给药一次,连续给药12周。
3)观察指标及检测方法
给药结束处死大鼠,取肝脏,胸腺,脾脏,子宫,肾上腺,分离脂肪,称重,计算脏器指数。取血分离血清,按试剂盒方法测定血清钙、磷含量,取大鼠双侧股骨小心剔净肌肉及其他组织,其中一侧股骨在双能X线骨密度仪上做骨密度扫描,测出骨密度(g/cm2),一侧股骨测骨长,110℃烘干1小时,称股骨重,再置马弗炉内800℃灰化6小时,灰化结束,冷却称灰重,用浓硝酸提取后测骨灰钙、磷含量。以上结果均以给药组和模型组比较,模型组和对照组比较。实验结果见表4、5、6、7。
表4 玛咖酰胺化合物对大鼠脏器指数的影响
与假手术组相比,*P<0.05,**P<0.01;与卵巢切除组组相比,aP<0.05。
表5 玛咖酰胺化合物对卵巢切除大鼠股骨骨密度及股骨骨指数的影响
与假手术组相比,**P<0.01;与卵巢切除组相比,aP<0.05。
表6 玛咖酰胺化合物对卵巢切除大鼠血清钙、血清磷的影响
表7 玛咖酰胺化合物对卵巢切除大鼠股骨骨灰分、骨钙、骨磷的影响
与假手术组相比,**P<0.01;与卵巢切除组相比,aP<0.05。
以上结果表明本发明中提及玛咖酰胺化合物对卵巢切除大鼠股骨骨密度、骨重、骨灰重、骨钙、骨磷均有显著提高的作用,且存在一定的剂量依赖效应;而对骨长度、血钙和血磷没有明显的影响,对子宫重量没有影响;同等剂量的单一玛咖酰胺化合物和混合物效果没有差异。
实施例5玛咖酰胺化合物的安全性评价
1)小鼠急性毒性试验
选体重18-20g小鼠,雌雄各70只,随机分为7组,每组雌雄各10只,包括蒸馏水对照组、化合物1组(100mg/kg·BW)、化合物2组(100mg/kg·BW)、化合物3组(100mg/kg·BW)、化合物4组(100mg/kg·BW)、化合物5组(100mg/kg·BW)、化合物6组(100mg/kg·BW),间隔4小时两次经口给予,给予受试物前禁食不禁水16小时。连续观察两周,并记录动物中毒症状及死亡数。
2)大鼠90天喂养实验
选体重160-180g Wistar大鼠,雌雄各40只,随机分成对照组、化合物1组、化合物2组、化合物3组、化合物4组、化合物5组、化合物6组,受试化合物按1%比例加入基础饲料中配成加药饲料,正常对照组饲喂同批基础饲料,各化合物组及正常对照组连续给予相应饲料饲喂90天。动物单笼饲养,自由摄食。观察记录动物中毒症状和死亡情况。
小鼠急性毒性试验和大鼠90天喂养实验,结果均未发现有动物出现中毒症状或死亡。
综上所述本发明中所述的玛咖酰胺化合物具有增加骨密度,防治骨质疏松的作用,且安全无毒副作用。
Claims (3)
1.天然玛咖酰胺化合物或其药物上可接受的盐在制备增加骨密度产品上的应用,所述的天然玛咖酰胺化合物具有如下结构:
其中,R1和R2有如下6种选择:
(1)R1=H,R2=(CH2)15CH3;
(2)R1=H,R2=(CH2)3CO(CHCH)2(CH2)8CH3;
(3)R1=H,R2=(CH2)7CO(CH2)2CHCH(CH2)4CH3;
(4)R1=H,R2=(CH2)7CO(CH2)2CHCH CH2CHCH CH2CH3;
(5)R1=H,R2=(CH2)7(CHCH)2CO(CH2)4CH3;
(6)R1=OCH3,R2=(CH2)15CH3。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述产品为药品或功能食品。
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CN201310583092.6A Active CN103585138B (zh) | 2013-11-19 | 2013-11-19 | 天然玛咖酰胺化合物在制备增加骨密度产品中的应用 |
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CN106083639A (zh) * | 2016-06-27 | 2016-11-09 | 马哲兰 | 一种玛卡酰胺的提取及纯化方法 |
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CN103006631A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-03 | 武汉华士特工业生物技术开发有限公司 | N-苄基脂肪酰胺类化合物在制备神经保护药物中的应用 |
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- 2013-11-19 CN CN201310583092.6A patent/CN103585138B/zh active Active
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CN103006631A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-03 | 武汉华士特工业生物技术开发有限公司 | N-苄基脂肪酰胺类化合物在制备神经保护药物中的应用 |
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