CN103570744A - 一种生物碱类化合物及其制备方法与作为肿瘤细胞生长抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

一种喹唑啉(quinazoline)类生物碱化合物及其制备方法与作为肿瘤细胞生长抑制剂的应用，制备时先在菌种培养基中对柳珊瑚内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)进行菌种培养，再在发酵培养基中对该真菌进行发酵培养，然后将所得发酵液过滤，除去菌体，将滤液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取；萃取液浓缩后进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析，将所得洗脱液浓缩，得无色结晶，即为fumiquinazoline L。本发明从海洋真菌中获得的喹唑啉生物碱类化合物fumiquinazoline L对肺癌细胞A549具有选择性抑制活性，可用于开发肿瘤细胞生长抑制剂，并且原料可以进行大规模生产，不受资源限制，因此应用前景广阔。

Description

一种生物碱类化合物及其制备方法与作为肿瘤细胞生长抑制剂的应用
技术领域
本发明涉及一种具有新颖七环结构的喹唑啉(quinazoline)类生物碱化合物及其制备方法与应用，特别是涉及一种具有选择性抑制肺癌细胞A549生长的喹唑啉类生物碱化合物及其制备方法与应用。 
背景技术
肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一，也是世界医学界面临的最大医学难题，发现具有良好活性的肿瘤细胞生长抑制剂为医学和药学领域所急需。海洋环境的特殊性赋予了海洋生物代谢产物的特殊性，从海洋生物中寻找具有抗肿瘤活性的天然产物已成为研究的热点，特别是海洋微生物次级代谢产物结构独特、活性显著，已引起了广泛的关注。 
在世界畅销药物中，含氮化合物为主要的结构类型。统计表明，在现有的药物中，含氮官能团构成约50％的药效团。研究发现，含氮生物碱类化合物具有良好的药理活性。核苷类海洋天然产物阿糖胞苷已经成功开发为抗癌药物，广泛应用于临床。然而，近年来尚未见到从海洋微生物中获得有重要抗肿瘤价值的生物碱类选择性肿瘤细胞抑制剂。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种来源于海洋真菌的具有新颖七环结构的喹唑啉生物碱类化合物及其制备方法与作为肿瘤细胞生长抑制剂的应用，它能满足现有技术的上述需求。菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号；保藏日期：2012年12月17日；保藏编号：CGMCC6959；分类命名：Scopulariopsis sp.。 
一种喹唑啉类生物碱化合物fumiquinazoline L，其特征在于分子式为 C26H25N5O4，结构式为 
Figure BSA00000879960300021
上述生物碱化合物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对柳珊瑚Carijoa sp.内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)进行菌种培养，再在发酵培养基中对该真菌进行发酵培养，然后将所得发酵液过滤，除去菌体，将滤液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取；萃取液浓缩后进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析，将所得洗脱液浓缩，得无色结晶，即为fumiquinazoline L。 
此类具有新颖七环结构的天然生物碱化合物目前报道仅有3个，fumiquinazoline L与其他两个类似化合物fumiquinazoline C和H的不同之处在于，C-20位的缬氨酸侧链以及手性中心C-18、C-14的绝对构型不同，根据文献报道(Takahashi C.，Matsushita T.，Doi M.，Minoura K.，Shingu T.，Kumeda Y.，Numata A.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1995，2345-2353；Belofsky G.N.，Anguera M.，Jensen P.R.，Fenical W.，
Figure BSA00000879960300022
M.Chem.Eur.J.2000，6，1355-1360.)，fumiquinazoline C对P388细胞只有中等抑制活性，而fumiquinazoline H对肿瘤细胞均无明显活性。 
本发明从柳珊瑚内生真菌Scopulariopsis sp.中获得的喹唑啉生物碱类化合物fumiquinazoline L对肺癌细胞A549具有选择性抑制活性，可用于开发肿瘤细胞生长抑制剂，应用前景广阔。 
具体实施方式
本发明的化合物的制备 
(1)柳珊瑚内生真菌的菌种培养 
柳珊瑚内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)的菌种培养所用的培养基含有葡萄糖1.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.2％、蛋白胨0.2％、琼脂1.0％、氯化钠3.0％，其余为水，使用时制成试管斜面，真菌菌株在30℃下培养5天。 
所述的菌种培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、琼脂0.1％-3.0％、氯化钠0.05％-5％，其余为水；培养温度为15-35℃，培养时间为3-10天。 
(2)柳珊瑚内生真菌的发酵 
柳珊瑚内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)的发酵培养所用的发酵培养基含有葡萄糖1.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.2％、蛋白胨0.2％、氯化钠3.0％，其余为水，真菌菌株于28℃培养60天。 
所述的发酵培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、氯化钠0.05％-5％，其余为水；培养温度为15-35℃，培养时间为20-60天。 
(3)化合物的提取分离 
将所得发酵液过滤，除去菌体；发酵液用等体积的乙酸乙酯萃取5次，将所得萃取液浓缩后，进行硅胶柱层析分离，以石油醚/乙酸乙酯2∶1为洗脱液，将洗脱液浓缩后，使用Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，利用石油醚/氯仿/甲醇2∶1∶1洗脱，洗脱液浓缩后得无色晶体，即为fumiquinazoline L。 
所得化合物的数据 
Fumiquinazoline L：colorless crystals；m.p.202℃；[α]24 D＝-46(c 0.25，CHCl3)；UV(MeOH)λmax(logε)：225(2.67)，257(1.22)，266(1.13)，279(0.88)，304(0.36)，317(0.30)nm；CD(21.2mM，MeOH)，λmax(Δε)341(-6.68)，262 (22.76)，221(-14.20)nm；IR(KBr)νmax3438，3373，2869，2960，1721，1698，1608and1388cm-1；1H NMR(CDCl3，600MHz，TMS)：8.29(1H，dd，7.8，1.2，H-10)，7.79(1H，ddd，8.4，7.2，1.2，H-8)，7.74(1H，d，7.2，H-7)，7.54(1H，ddd，8.4，7.8，1.2，H-9)，7.50(1H，d，7.8，H-24)，7.29(1H，d，2.4，2-NH)，7.26(1H，ddd，7.8，7.8，1.8，H-25)，7.00(1H，ddd，7.8，7.2，1.2，H-26)，7.00(1H，overlapped，H-27)，5.77(1H，dd，6.0，1.8，H-18)，5.71(1H，m，H-14)，3.75(1H，dd，4.8，1.8，H-20)，3.10(1H，dd，15.0，6.0，H-15a)，2.27(1H，d，5.4，19-NH)，2.14(1H，m，H-29)，2.04(3H，s，H-16)，1.90(1H，dd，15.0，1.8，H-15b)，1.07(3H，d，6.6，H-30)，1.07(3H，d，7.2，H-31)；13C NMR(CDCl3，150MHz，TMS)：171.7(C，C-21)，169.7(C-1)，159.6(C，C-12)，151.1(C，C-4)，147.1(C，C-6)，135.1(CH，C-8)，137.5(C，C-28)，136.7(C，C-23)，130.4(CH，C-25)，128.4(CH，C-7)，128.1(CH，C-9)，127.2(CH，C-10)，126.0(CH，C-27)，125.4(CH，C-26)，120.7(C，C-11)，115.6(CH，C-24)，89.3(CH，C-18)，87.4(C，C-17)，84.7(C，C-3)，70.0(CH，C-20)，53.1(CH，C-14)，35.0(CH2，C-15)，32.5(CH，C-29)，24.8(CH3，C-16)，18.8/18.2(CH3，C-30/31)；EIMS m/z 471[M]+；HREIMS m/z 471.1905[M]+(calcd for C26H25N5O4，471.1901). 
Crystal data for fumiquinazoline L：C27H29N5O5，Mr＝503.55，Monoclinic，space group P2(1)with
Figure BSA00000879960300041
β ＝90.9540(10)，
Figure BSA00000879960300051
Z＝2，Dx＝1.389mg/m3，μ(Cu Kα)＝0.803mm-1，and F(000)＝532.Crystal dimensions：0.30×0.20×0.20mm3.Independent reflections：4271(Rint＝0.0219).The final R1values were0.0281，Flack parameter＝-0.02(13)，wR2＝0.0749(I＞2σ(I)). 
制备得化合物的结构式为： 
Figure BSA00000879960300052
化合物的抑制肿瘤细胞生长活性测试 
本发明的化合物对肺癌细胞A549、肺癌细胞SPCA1、肝癌细胞BEL7402、肝癌细胞BEL7404、胃癌细胞SGC7901、胃癌细胞MGC803、白血病细胞K562、以及人宫颈癌细胞HeLa229的细胞生长抑制活性试验按照如下文献方法测试：Scudiero D.A.，Shoemaker R.H.，Paull K.D.，Monks A.，Tierney S.，Nofziger T.H.，Currens M.J.，Seniff D.，Boyd M.R.Cancer Res.1988，48，4827-4833. 
本发明的化合物fumiquinazoline L对肺癌细胞A549具有显著的抑制活性，其IC50值为18.4μM，而对其他肿瘤细胞均无抑制活性，如表1所示。 
表1本发明的化合物对肿瘤细胞的抑制活性 
  A549 SPCA1 BEL7402 BEL7404 SGC7901 MGC803 K562 HeLa229
IC50/μM 18.4 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100
可见，喹唑啉类生物碱化合物fumiquinazoline L对肺癌细胞A549具有选择性抑制活性，可将其制成选择性肿瘤细胞生长抑制剂，且原料可以进行大规模 发酵生产，应用前景广阔。 

Claims (3)

1.一种喹唑啉(quinazoline)类生物碱化合物，其特征在于分子式为C26H25N5O4，结构式为
Figure FSA00000879960200011
2.权利要求1所述的喹唑啉类生物碱化合物的制备方法，其特征在于先在菌种培养基中对柳珊瑚内生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)进行菌种培养，再在发酵培养基中对该真菌进行发酵培养，然后将所得发酵液过滤，除去菌体，将滤液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取；萃取液浓缩后进行正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20凝胶柱层析，将所得洗脱液浓缩，得无色结晶，即为fumiquinazoline L。所述的菌种培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分数，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、琼脂0.1％-3.0％、氯化钠0.05％-5％，其余为水，培养温度为15-35℃，培养时间为3-10天；所述的发酵培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、氯化钠0.05％-5％，其余为水，培养温度为15-35℃，培养时间为20-60天。
3.权利要求1所述的喹唑啉类生物碱化合物在制备选择性肿瘤细胞生长抑制剂中的应用。
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