CN103561815A - 支气管收缩的无创处置 - Google Patents

Abstract

公开了用于处置与哮喘、过敏性反应或慢性阻塞性肺病相关的支气管收缩的设备、系统和说明方法。所教导的用于处置的方法包括以无创的方式向负责平滑肌扩张的选定神经纤维传递能量脉冲。传递的能量脉冲，包括磁和/或电、机械和/或声以及光和/或热能，刺激选定的神经纤维。

Description

支气管收缩的无创处置

对相关申请的交叉引用

本申请是2009年3月20日提交的题为“Electrical Treatment of BronchialConstriction”的共同未决美国专利申请No.12/408131的部分继续申请，以及2009年11月9日提交的题为“Electrical Treatment of Hypertension”的共同未决美国专利申请No.12/612177的部分继续申请，在此通过引用将其全部公开内容并入。本申请还涉及2008年10月7日提交的共同转让的共同未决美国专利No.12/246605，在此出于各种目的将其全部公开内容并入本文。

技术领域

本发明的领域涉及出于处置目的向身体组织递送能量脉冲（和/或场），并且更具体而言涉及用于处置与支气管收缩相关联的状况的无创设备和方法。所述能量脉冲（和/或场）包括电和/或磁、机械和/或声以及光和/或热能。

背景技术

针对各种病症有若干处置方法需要破坏本来健康的组织，以便实现有益的效果。识别患病组织，然后进行损伤或以其他方式损害，以便实现有益的结果，而非企图将组织修复到其正常功能。尽管已经设计了很多不同的技术和机制来将损伤直接聚焦于目标神经组织，但附带损害是不可避免的。

针对疾病组织的其他处置在本质上可能是医药的，在很多情况下使患者变得依赖于人工合成的化学制品。所述化学制品的范例是抗哮喘药物，例如舒喘宁，质子泵抑制剂，例如奥美拉唑（普利乐），痉挛性膀胱缓解剂，例如奥普布宁，以及降胆固醇药物，例如立普妥和辛戈他丁。在很多情况下，这些医学方法具有未知或相当显著的副作用。例如，20世纪90年代后期的至少一种常用减肥药后来被发现会导致心脏病和中风。遗憾的是，手术和医药的有益结果因此常常是以其他组织的功能为代价实现的，或具有副作用的风险。

使用电刺激处置医疗状况作为公知技术已有接近两千年了。已经发现，电刺激大脑和/或周围神经系统和/或直接刺激患病组织对处置很多疾病都有很大希望，这种刺激一般是完全可逆的和无创的处置。

利用植入电极对大脑进行电刺激已经被批准用于处置各种疾病，包括疼痛和运动障碍，包括特发性震颤和帕金森症。这些方法背后的原理涉及到破坏和调制大脑中特定部位处的过度活跃的神经元回路传递。与物理地破坏大脑中发生病理行为的部分的非常危险的损伤程序相比，电刺激是通过在这些部位植入电极实现的，电极首先感测异常的电信号，然后传递电脉冲以在本地干扰病理性神经元传递，迫使其返回正常活动范围。这些电刺激程序尽管是有创的，但它们一般是在患者有意识且参与手术的情况下进行的。

脑刺激，尤其是深度脑刺激，并非没有一些缺点。该程序需要穿透颅骨，利用导管形的引线等向大脑物质中插入电极。在监测患者状况（例如颤动活动等）的同时，调节电极的位置以达到显著的处置潜力。接下来，对电刺激信号做出调节，例如频率、周期、电压、电流等，再次实现处置效果。然后永久性地植入电极，并且将导线从电极引向手术植入的起搏器的部位。起搏器向电极提供电刺激信号以维持处置效果。尽管深度脑刺激的处置效果前景光明，但植入手术会导致显著的并发症，包括对周围组织和神经脉管系统的损伤诱发的中风。

对肌肉和神经之间关系的这种基本理解的最成功的现代应用之一是心脏起搏器。尽管其根源可回溯到19世纪，但直到20世纪50年代，才开发出第一个实用的起搏器，但是它是在体外的而且很笨重。Rune Elqvist博士在1957年开发出第一个真正有效且可佩带的起搏器。之后不久，在20世纪60年代，开发出了第一个完全植入式起搏器。

在这个时间前后，还发现可以通过静脉将电引线连接到心脏，这样消除了对打开胸腔和向心壁附着引线的需要。在1975年，锂-碘电池的引入将起搏器的电池寿命从几个月延长到超过十年。现代的起搏器能够处置心肌中多种不同的信号传递病理，并且甚至还能够作为除颤器（参见授予Deno等人的美国专利No.6738667，在此通过引用将其公开内容并入）。

神经电刺激的另一个应用是通过刺激脊髓底部的骶神经根来处置下肢中的放射疼痛（参见授予Whitehurst等人的美国专利No.6871099，在此通过引用将其公开内容并入）。

神经刺激在认为是通过使神经膜去极化，导致动作电位释放；或通过使神经膜超极化，防止动作电位释放而直接或间接完成的。这样的刺激可以发生于向神经附近传递电能或者也可以是其他形式的能量之后，[F.RATTAY.The basic mechanism for the electrical stimulation of the nervoussystem，Neuroscience Vol.89，No.2，pp.335-346，1999;Thomas HEIMBURGand Andrew D.Jackson.On soliton propagation in biomembranes and nerves，PNAS Vol.102(No.28，July 12，2005)：9790-9795]。可以将神经刺激直接测量为神经纤维活动的增加、减少或调制，或者可以从能量传递到神经纤维之后的生理效应推断。

本公开涉及通过向神经无创地传递不同形式的能量来刺激神经的医疗程序。当医学程序在使用时在皮肤（或身体的其他表面，例如伤口创面）中不造成破坏，并且在与身体口窍之外（例如口之外或耳朵的外耳道之外）的身体内腔没有接触时，这种方法被定义为无创的。这样的无创程序与有创程序（包括微创程序）的区别在于，有创程序向或通过皮肤（或身体的其他表面，例如伤口创面）或向超过身体孔窍的身体内腔中插入物质或设备。以下段落给出了无创医疗程序的范例，将它们中的一些与对应的有创医疗程序进行了比较。

例如，经皮电刺激神经是无创的，因为它涉及到向皮肤表面附着电极（或使用适形导电衣）而不会破坏皮肤。相比之下，透皮电刺激神经是微创的，因为它涉及到通过针刺皮肤在皮肤下方引入电极。

另一种形式的无创电刺激，称为磁刺激，涉及在组织之内生成（感生）涡流，涡流是由外加的时变磁场造成的。磁刺激的工作原理连同磁刺激的一系列医疗应用在Chris HOVEY和Reza Jalinous的“The GUIDE TOMAGNETIC STIMULATION”，The Magstim Company Ltd，Spring Gardens，Whitland，Carmarthenshire，SA 34 OHR，United Kingdom，2006一文中进行了描述。如该指南中所述，磁刺激的应用包括刺激选定的外围神经，以及刺激大脑的选定部分（经颅骨磁刺激）。在PILLA，A.A.“Mechanisms andtherapeutic applications of time varying and static magnetic fields”，Barnes Fand Greenebaum B（eds），Biological and Medical Aspects of ElectromagneticFields，Boca Raton FL：CRC Press，351-411（2006）一文中综述了施加这样的时变磁场导致的生物效应背后的机制。

透热疗法涉及用于加热组织的无创方法，其中通过源自身体外部的高频电流、超声波或微波辐射提高组织的温度。利用短波、微波和射频透热疗法，用载频通常为13.56、27.12、40.68、915或2450MHz，在通常1到7000Hz频率调制的电磁场辐照要处置的组织。热效应可以是介电性的，其中组织中的分子试图使自己与迅速变化的电场对准，和/或是感生的，其中迅速变向的磁场在身体组织之内感生环流的电流和电场，由此产生热。对于超声波透热法，使用通常在800到1000kHz范围中的高频声振动在深层组织中生成热。

与透热疗法使用的那些类似的设备无创地向身体递送电磁波以达到处置目的而并非明确希望加热组织。例如，专利No.US4621642，授予Chen的题为“Microwave apparatus for physiotherapeutic treatment of human andanimal bodies”描述了用于利用微波执行针刺处置的设备。专利No.US5131409，授予Lobarev等人的题为“Device for microwave resonancetherapy”公开了向患者皮肤传递沿自由空间中的狭缝传递线传播的电磁波，用于类似于激光针刺的应用。专利No.US7548779，授予Konchitsky的题为“Microwave energy head therapy”公开了向患者的头部无创地传递高频电磁脉冲，用于处置头痛、癫痫和抑郁的目的，其中大脑充当天线，用于接收特定波长的电磁能量。

如果针刺工具不穿透皮肤，那么针刺疗法（经络治疗）可以是无创的，如Toyohari针刺疗法和儿科针刺疗法风格的Shonishin中实践的那样。在使用Teishein时，其他形式的针刺疗法也可以是无创的，Teishein是针刺疗法经典讲义中描述的针刺疗法针之一。尽管其被描述为针刺疗法针，但是Teishein并不刺穿或刺透皮肤。它用于向被处置的穴位施加迅速的冲击压力，因此其用途也可以描述为针压法的一种形式。

常常以无创经皮电刺激的形式执行电针刺。激光针刺疗法和彩色针刺也是无创的，因为利用光，而非通过机械或电气方式在皮肤表面上刺激针刺穴位。尽管有针对诸如哮喘的已识别疾病比较针刺疗法的有效性和西医处置的有效性是可能的，但是永远可以将疗效的任何差异归因于机制的差异。这是因为针刺疗法通过刺激针刺穴位来处置患者，而不是刺激由现代西医识别的组织，例如神经或血管。此外，针刺疗法尝试产生现代西医未想到的效果，例如得气的感觉，并且使用针刺疗法的结果可能被穴位的个人选择以及同时利用草药处置而混淆。例如，对于处置哮喘而言，针刺疗法不被认为是有效的[McCARNEY RW，Brinkhaus B，Lasserson TJ，Linde K.Acupuncture for chronic asthma（综述）。Cochrane Library 2009，Issue 3.JohnWiley Sons，Ltd.；Michael Y.SHAPIRA，Neville Berkman，Gila Ben-David，Avraham Avital，Elat Bardach and Raphael Breuer.Short-term AcupunctureTherapy Is of No Benefit in Patients With Moderate Persistent Asthma.CHEST2002；121：1396-1400；W GRUBER，E Eber，D Malle-Scheid，A Pfleger，EWeinhandl，L Dorfer，M S Zach.Laser acupuncture in children and adolescentswith exercise induced Asthma.Thorax 2002；57：222-225]，不过，即使发现有效，根据定义，这种有效性也仅仅归因于刺激穴位，如按照与东方医学相关的理论所解释的那样（例如，中医学中恢复气的平衡）。

其他形式的无创医疗程序向选定的器官引导机械振动，或用于按摩肌肉。例如，施加到胸部的机械振动由理疗医生用于逐出肺中的粘液。[M.J.GOODWIN.Mechanical chest stimulation as a physiotherapy aid.Med.Eng.Phys.，1994，Vol.16，267-272；Harriet SHANNON，Rachael Gregson，JanetStocks，Tim J.Cole，Eleanor Main.Repeatability of physiotherapy chest wallvibrations applied spontaneously breathing adults.Physiotherapy 95(2009)36-42；McCARREN B，Alison JA and Herbert RD(2006)：Vibration and itseffect on the respiratory system.Australian Journal of Physiotherapy 52：39-43]。据信这样的振动刺激呼吸中涉及的骨骼肌，但100、105或120Hz的振动也可能潜在地激发肺内的受体[A.P. BINKS，E.Bloch-Salisbury，R.B.Banzett，R.M.Schwartzstein.Oscillation of the lung by chest-wall vibration.RespirationPhysiology 126(2001)245-249；Ikuo HOMMA.Inspiratory inhibitory reflexcaused by the chest wall vibration in man.Respiration Physiology(1980)39，345-353]。类似地，无创机械换气机使用了面罩、称为胸甲的上身壳体或Hayek振荡器以迫使空气进出肺部，由此避免使用有创的气管内导管。

机械喉是无创机械设备的另一个范例，其放在上颚的下方，以便产生振动，由用户用于产生语音。类似地，助听器向鼓膜引导机械振动（声学的或声振动）。因为其放在自然孔窍中（耳道或外耳道），所以认为助听器是无创的。体外冲击波碎石术是另一种无创机械处置，用于通过向结石上聚焦高强度声脉冲击碎肾结石，声脉冲源自身体外部。

需要通过皮肤或超过自然孔窍向腔中插入内窥镜或类似设备的成像程序（例如支气管窥镜检查或结肠镜检查）是有创的。但是吞服药丸尺寸和形状的摄像机的胶囊内窥镜检查是无创的，因为胶囊内窥镜是吞咽的而不是插入体腔中的。这种被吞咽的胶囊也可以用于从消化道之内在其附近对组织进行无创刺激。类似地，通过经皮小片服用药物或生物制品是无创的，而通过皮下注射针服用药物或生物制品是有创的。通过口或通过吸入摄取药物或生物制品的动作不被认为是严格意义上的医疗程序（因此不会存在有创性的问题），因为那些动作在功能上不能与正常的吃、饮或呼吸可被身体新陈代谢或以其他方式消耗的物质的动作区分开。

放射性程序，例如x射线成像（x射线透视检查）、磁共振成像和超声波成像，是无创的，除非换能器被插入体腔中或皮肤下（例如，在将超声波换能器插入患者的食道中时）。不过，无创放射性程序可能是具有有创组成的更大程序的组成。例如，在图像的形成或能量的递送依赖于利用皮下注射针注入患者体内的造影剂、增强剂、组织特异性标记或放射性辐射源时，程序的该组成是有创的。

在本申请中，能量的无创递送旨在最终通过松弛支气管平滑肌来使支气管通道扩大。内衬于支气管通道中的平滑肌由汇合的迷走神经和交感神经纤维丛的控制。哮喘发作和过敏性休克期间支气管的痉挛常常可能直接与这些丛之内的病理性信号传递相关。过敏性休克和哮喘是重要的健康问题。

哮喘及其他由炎症性响应和炎症间接引起的支气管收缩导致的气道闭塞失调，在美国估计影响到八百万到一千三百万成年人和儿童。哮喘患者的一个重要子类患有严重哮喘。在美国，每年因哮喘发作大约有5000人死亡。一些国家人口的高达百分之二十受到哮喘影响，估计全世界超过一亿人。尽管越来越多地使用抗哮喘药物，但是与哮喘相关联的疾病和死亡在大多数国家仍在上升。

哮喘的特征在于气道慢性炎症性状况。典型症状是咳嗽、喘鸣、胸部发紧和气短。哮喘是对诸如花粉、灰尘螨和香烟烟雾的异物敏感性增强的结果。实际上，身体对气道中存在这些异物反应过度。作为哮喘反应的一部分，常常会触发粘液产生的增加，加剧气道的受限。气道周围的平滑肌变得痉挛，导致气道收缩。气道还变得发炎。随着时间推移，这种炎症可能导致气道形成瘢痕，并进一步减小气流。这种炎症导致气道变得更加易受刺激，这可能导致咳嗽增加以及更容易发生哮喘发作。

为了处理患有哮喘的患者这个问题，有两种医疗策略。通常在症状发作后利用吸入药物来处理该状况，或者通过长期地注射和/或口服药物。药物通常分成两个类别：处置炎症的药物以及处置平滑肌收缩的药物。第一类是提供抗炎症药物（如类固醇）以处置气道组织，降低其过度释放分子的倾向而调节炎性过程。第二类策略是提供平滑肌弛缓药（例如抗类胆碱能药）以降低肌肉收缩的能力。

高度优选患者依靠避免触发剂和消炎药物处理，而不依赖于支气管扩张药作为其首选处置。不过，对于一些患者，这些药物处理，甚至是支气管扩张药，不足以停止其支气管通道的收缩，每年超过五千人因哮喘发作而窒息死亡。

过敏性反应可能是这种类型的其他气道闭塞失调中最致命的，美国每年宣布有很多死亡病例。过敏性反应（其最严重形式是过敏性休克）是对过敏原的严重且迅速的系统性过敏反应。微量的过敏原可能导致危及生命的过敏反应。过敏性反应可能发生于摄食、吸入、皮肤接触或注射过敏原之后。过敏性休克如果不经处理通常在数分钟内会导致死亡。因为气道迅速收缩，过敏性休克是一种危及生命的突发医疗事件。没有氧气，会迅速导致大脑损伤。

这些致命反应的触发因素从食物（坚果和甲壳类水生物）到昆虫蛰刺（蜜蜂）到药物处理（放射造影剂和抗生素）。估计在美国有一百三十万到一千三百万人对与昆虫咬伤相关的毒液有过敏反应；二千七百万人对抗生素有过敏反应；五到八百万发生食物过敏。所有这些个人都有暴露于任何上述过敏原的过敏性休克风险。此外，过敏性休克可能是由锻炼引起的。然而，全部都是由一系列过敏性响应导致的，过敏性响应导致平滑肌收缩驱动的不可控制的气道闭塞以及导致休克的严重血压过低。心血管衰竭、多器官缺血和窒息是过敏性反应最危险的后果。

过敏性休克需要立即进行高级医疗护理。当前的抢救措施包括人工呼吸；服用肾上腺素和/或插管(如果可能的话）。人工呼吸可能受到气道关闭的妨碍，但如果患病者自己停止了呼吸，可能有帮助。临床处置通常包括在过敏性反应中不够有效的抗组胺剂（其遏制组胺在组胺受体处的效果）和高剂量的静脉内皮质类固醇。低血压症是利用静脉注射，有时利用血管收缩剂药物处置的。对于支气管痉挛，采用支气管扩张药，例如舒喘灵。

给定哮喘和过敏性支气管收缩的公共引发因素，不令人惊讶的是，哮喘患者发生过敏性反应的风险特别高。再者，估计仅在美国容易发生这种响应的人数就超过四千万。

悲剧的是，这些患者中的很多完全知晓其状况的严重程度，在努力用医疗手段处理发作但徒劳无功中死去。很多这样的事件发生在医院或救护车中，在存在受过高度训练的医务人员的情况下，但他们无力中断影响其患者的炎症和支气管收缩（以及过敏性反应中危及生命的低血压症）。

遗憾的是，对过敏性休克和哮喘迅速做出医疗护理并非始终是有效的。例如，肾上腺素并不总是在紧急注射时就有。即使在医药和护理都可用的情况下，因为症状的性质，抢救措施也常常会受挫。气道的收缩使复活的努力受挫，因为组织肿胀，插管可能是不可能的。

通常，过敏反应的严重程度和发病快会使得长期处置无法改善病理，而是需要更紧急的进行药物处理。在用于处置过敏性反应的最常用药物中有肾上腺素，通常以所谓的“Epipen”配方和施予设备销售，始终随身携带它们可能很痛苦。除了充当极端支气管扩张药之外，肾上腺素还显著升高了患者的心率，以便补偿伴随很多反应的低血压症。这种心血管压力可能导致心动过速、心脏病和中风。

慢性阻塞性肺病（COPD）是残疾的主要原因，是美国第四位致死原因。超过一千二百万人当前被诊断患有COPD。另外有一千二百万人具有类似疾病，他们甚至不知道它。COPD是一种愈来愈重的疾病，使得患者难以呼吸。COPD可能导致咳嗽，产生大量粘液、喘鸣、气短、胸部发紧和其他炎症。吸烟是COPD的主要原因，但长期暴露于其他肺部剌激剂，例如空气污染、化学烟雾或灰尘也可能导致COPD。在COPD中，由于各种原因，包括气道和/或肺泡中弹性消失、很多肺泡之间的壁有炎症和/或破坏以及气道之内粘液超量产生，更少的空气流入流出支气管气道。

术语COPD包括两种基本状况：肺气肿和慢性阻塞性支气管炎。在肺气肿中，很多肺泡之间的壁被损坏，导致它们失去其形状，变得松软。这种损伤还可能破坏肺泡壁，导致更少更大的肺泡而替代很多微小的肺泡。在慢性阻塞性支气管炎中，患者的支气管组织持久被刺激并发炎，这是一种愈来愈重的死亡。这导致内层变厚，形成厚的粘液，使得难以呼吸。这些患者中的很多还经受急性气道反应（即急性恶化）的周期性发作，其中，气道周围的平滑肌发生痉挛，导致气道的进一步收缩和炎症。平均起来，在中等到严重COPD患者中，急性恶化一年发生两三次，这是这些患者住院处置的最常见原因（死亡率为11％)。频繁的COPD急性恶化导致肺功能迅速恶化，患者再也不能恢复到上次恶化之前他们的状况。类似于哮喘，当前对这些急性恶化的医疗处理常常不够的。

与心律不齐不同的是，心律不齐可以利用起搏器技术长期处置，或者在紧急状况下有像除颤器（可植入的和外部的）的装备，实际上没有市售的医疗设备能够长期降低气道中平滑肌组织的基线敏感性以减小哮喘发作的可能性，减少COPD的症状或中断与急性哮喘发作或过敏性反应相关联的支气管收缩周期。

因此，本领域需要新的产品和方法，用于处理因诸如过敏性休克、哮喘和COPD的病变导致的支气管收缩紧急症状。具体而言，本领域需要处理支气管收缩紧急症状的无创设备和方法。这种无创医疗方法和设备相对于可比的有创程序的可能优点如下。患者可能对经受无创的程序更有心理准备，可能因此更加合作，实现更好的效果。无创程序可能避免损伤生物学组织，例如由于流血、感染、皮肤或内脏器官损伤、血管损伤和静脉或肺血液凝固导致的损伤。无创程序通常没有痛苦，甚至连局部麻醉都不需要即可执行。医学专业人员使用无创程序可能需要较少的培训。考虑到与无创程序相关联的风险通常更低，一些这样的程序可能适于由患者或家属在家使用或由现场急救员在家或在工作地点使用，相对于可比拟的侵入性有创程序，无创程序的成本可以减小。

发明内容

本发明涉及利用能源（包括电和/或磁、机械和/或声以及光和/或热能）处置哮喘、COPD、过敏性反应和涉及主气道收缩的其他病状的产品和方法，可以将能量以无创的方式传递到达或非常接近选定的神经，以暂时刺激、阻断和/或调制选定神经中的信号。本发明对与支气管收缩相关联的症状迅速缓解特别有用，所述症状即哮喘发作、COPD恶化和/或过敏反应。本发明的教导通过产生即时气道扩张和/或心脏功能增强提供了对这种急性症状的紧急响应，以允许有效地采用后续的补充措施（例如肾上腺素的施予）。

在本发明的一个方面中，一种处置支气管收缩的方法包括刺激负责减小支气管平滑肌收缩幅度的选定神经纤维以增大所选神经纤维的活动。

在优选的实施例中，选定的神经纤维包括向大脑传递副交感神经传入交感神经信号的那些神经纤维，其然后触发传出交感神经信号以刺激从肾上腺和/或从分布于全身的神经末梢释放交感胺（包括内生β-兴奋剂、肾上腺素和/或新肾上腺素）。在再其他的实施例中，该方法包括刺激、禁止、阻断或以其他方式（通过刺激或阻滞节前到节后的传递）调制释放全身性支气管扩张药的其他神经或直接调节副交感神经节传递的神经。在可选的实施例中，负责支气管扩张的纤维是完全包含在支气管气道壁之内的中间神经元。这些中间神经元负责调制支气管通道中的类胆碱能神经。在这一实施例中，中间神经元的活动增强将导致负责支气管收缩的类胆碱功能的神经阻滞或阻断，从而便于打开气道。

优选执行刺激步骤而不会显著刺激兴奋的神经纤维，例如负责增大平滑肌收缩幅度的副交感神经类胆碱能神经纤维。通过这种方式，增强了负责支气管扩张的神经纤维的活动而未增强本来会诱发平滑肌进一步收缩的类胆碱能纤维的活动。可选地，该方法可以包括实际阻滞或阻断这些类胆碱能神经纤维的步骤，从而刺激负责支气管扩张的神经，同时阻滞或完全阻断负责支气管收缩的神经。可以独立地向抑制神经施加阻断/禁止信号；或者它可以是施加到负责支气管扩张的神经纤维的同一信号的部分。

在可选的实施例中，处置支气管收缩的方法包括刺激、禁止、阻断或以其他方式调制直接或间接负责支配支气管通道的选定传出交感神经。选定的传出交感神经可以是直接支配支气管平滑肌的神经。已经假定哮喘患者通常比不患哮喘的个体有更多交感神经直接支配支气管平滑肌。

在本发明的另一个方面中，处置支气管收缩的方法包括向患者体内的目标区施加能量脉冲并迅速减小患者支气管收缩的幅度。从能源以无创方式传递能量脉冲，所述能源包括电和/或磁、机械和/或声以及光和/或热能源。如本文中所使用，术语迅速表示能量脉冲立即开始与一个或多个神经交互作用以在患者体内产生响应。能量脉冲优选足以及时定量地改善症状，例如，在小于大约6小时，优选地小于3小时以及更优选地小于90分钟，更加优选地小于15分钟的时间内，将患者的1秒钟强制呼气体积（FEV₁）增大临床显著的量。这里将临床显著的量定义为，相对于施加能量脉冲之前测量的FEV₁，患者的FEV₁增加至少12%。在示范性实施例中，能量脉冲足以将FEV₁相对于预测的FEV₁增加至少19%。

在本发明的另一个方面中，一种用于处置支气管收缩的方法包括向患者体内的选定区域施加大约15Hz到50Hz频率的一个或多个能量脉冲，以减小支气管平滑肌收缩的幅度。在优选的实施例中，该方法包括以无创的方式在患者颈部上或其上方定位磁性刺激器的线圈并以无创的方式向颈部之内的目标区施加磁诱发的电脉冲，以刺激、禁止或以其他方式调制与支气管平滑肌交互作用的选定神经纤维。优选地，目标区与颈动脉鞘相邻或紧密邻近。

在本发明的一个实施例中，刺激能量源是磁性刺激器，其优选用于感生组织之内的电信号，其中感生的电信号频率介于大约1Hz到3000Hz之间，脉冲持续时间介于大约10-1000微秒之间，幅度介于大约1-20伏之间。感生的电信号可以是一种或多种：完整或部分的正弦波、方波、矩形波和三角波。例如，至少一个感生的电信号频率可以介于大约15Hz到35Hz之间。例如，所述至少一个感生的电信号脉冲开启时间可以介于大约50到1000微秒之间，例如介于大约100到300微秒之间，或大约为200微秒。例如，所述至少一个感生的电信号幅度可以为大约5-15伏，例如大约12伏。

申请人的意外发现是，在这个特定频率范围之内向患者颈部的选定区域施加电脉冲会造成支气管扩张几乎立刻和显著的改善，如下文中更详细地描述。申请人还发现，在选定频率范围（15Hz到50Hz）之外施加电脉冲不会带来显著改善，在一些情况下可能会恶化患者的支气管收缩。优选地，所述频率大约为25Hz。在这一实施例中，电脉冲的幅度介于大约0.5到12伏之间，脉冲开启时间介于大约50到500微秒之间，优选地大约200-400微秒。优选的电压将取决于用于输送电脉冲的设备尺寸和形状以及设备和目标神经之间的距离。在某些实施例中，电脉冲优选地具有至少6伏的幅度，更优选地介于大约7-12伏之间。在其他实施例中，该幅度优选地更低，即低于6伏，更优选地介于大约0.1到2伏之间。

施加（一个或多个）能量脉冲以减小内衬于支气管通道中的平滑肌收缩，以减轻过敏性休克、COPD急性恶化或哮喘发作期间发生的痉挛。在一些实施例中，向患者体内的选定区域施加适当脉冲的机制包括以无创的方式在患者颈部上或其上方，控制肺和/或心肌的神经组织附近，定位磁刺激器线圈，该线圈耦合到外部磁脉冲/涡流生成设备。磁性刺激器的线圈感生的电场和/或涡流产生效应场，其透过目标神经纤维并导致刺激、阻断和/或调节向受试者平滑肌传递的信号和/或阻断和/或影响组胺响应。应当理解，可以利用本领域中所示的无引线脉冲向目标区域施加脉冲。

在其他实施例中，在除患者颈部之外的解剖学位置上或其上方，控制支气管扩张的神经组织附近以无创方式定位磁刺激器线圈，该线圈耦合到外部磁场脉冲/涡流脉冲生成设备。磁性刺激器的线圈作为能量脉冲感生的电磁场和/或涡流建立效应场，其透过目标神经纤维并造成刺激、阻断和/或调制向受试者平滑肌传递的信号和/或阻断和/或影响组胺响应。

在其他实施例中，向患者体内的选定区域施加适当能量脉冲的机制包括在患者颈部上或颈部的上方，患者耳朵或耳道开口上或它们的上方，或控制支气管扩张的神经组织附近的某个其他解剖学位置上或其上方，以无创的方式定位机械或声学振动器（或机械振动/传声适形衣），该机械或声学振动器耦合到外部机械脉冲或声脉冲生成设备。振动器以无创的方式传递的机械或声学振动建立效应场，其透过目标神经纤维并引起刺激、阻断和/或调制向受试者平滑肌传递的信号和/或阻断和/或影响组胺响应。

在其他实施例中，向患者体内的选定区域施加适当能量脉冲的机制包括在患者耳朵或耳道开口上或它们的上方，或控制支气管扩张的神经组织附近的某个其他解剖学位置上或其上方，以无创的方式定位发光或发热设备（或导光或导热适形衣），该发光或发热设备耦合到外部光或热生成源，所述源是能够能够生成光或热的设备，该光或热作为能量脉冲，能量对应于波长在电磁辐射（波长在10-8米到10-3米（包括）范围中）的红外、远红外、可见或紫外的电磁辐射。从发光或发热设备以无创方式传递的光或热生成效应场，其透过目标神经纤维并造成刺激、阻断和/或调制向受试者平滑肌传递的信号和/或阻断和/或影响组胺响应。

在其他实施例中，向患者体内的选定区域施加适当能量脉冲的机制包括在患者颈部上或其上方，患者耳朵或耳道开口上或它们的上方，或控制支气管扩张的神经组织附近的某个其他解剖学位置上或其上方，以无创的方式定位一个或多个电引线的远端（或导电适形衣），该引线例如通过电极耦合到外部电脉冲生成设备。引线的远端尖端以无创的方式生成的电场建立效应场，其透过目标神经纤维并造成刺激、阻断和/或调节制向受试者平滑肌传递的信号和/或阻断和/或影响组胺响应。

参考一同提供的附图，以及附于文后的权利要求，在本发明的以下详细描述中，更完整地描述用于处置支气管收缩的新颖系统、设备和方法。在结合附图阅读本文中本发明的描述时，其他方面、特征、优点等对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。

通过引用并入

在此，在本文中通过引用，出于各种目的，将本说明书中提到的所有已授权专利、公开的专利申请和非专利出版物全文并入，与特定而单独指出的、通过引用并入的每个单独的已授权专利、公开的专利申请和非专利出版物具有相同的范围。

附图说明

为了例示本发明的各个方面，附图中示出了当前优选的或理解的形式，不过，显然本发明不受限于或限定到图示的准确数据、方法、布置和手段的，而是仅仅受到权利要求的限制。

图1是根据本发明的神经调制设备的示意图，其向磁刺激器线圈供应受控的电流脉冲。

图2图示了根据本发明的实施例的用于刺激、阻断和/或调制施加到选定神经的一部分或几部分的脉冲的示范性电压/电流特征。

图3是根据本发明的神经调制设备的可选实施例的示意图，所述神经调制设备向被用作机械振动器的线性致动器供应受控的电流脉冲。

图4是根据本发明的神经调制设备可选实施例的示意图，所述神经调制设备控制从耳塞发射光脉冲。

图5-14图表地图示了根据本发明的多个实施例的在豚鼠身上获得的示范性试验数据；

图15-18图表地图示了根据本发明的多个实施例的在人类患者身上获得的示范性试验数据；

图19-24图表地图示了，美国专利申请10/990938教导的信号不能实现本发明的结果；以及

图25和26图表地图示了，国际专利申请公开WO 93/01862教导的信号不能实现本发明的结果。

具体实施方式

在本发明中，以无创的方式向患者传递能量。这里将能量传递定义为表示从一个点通过介质，可能包括自由空间介质，向另一个点宏观地转移能量，使得在从起始点向目的地点行进时，在沿着连接起始点和目的地点的路径的点依次向介质转移能量。起始点处的一些能量通常将会在到达目的地点之前损耗到介质中。如果从起始点在所有方向上辐射能量，那么仅认为遵循从起始点到目的地点的路径的被传递。依据这种定义，可以传递电、磁、电磁、机械、声和热能。但化学键形式的化学能通常不会落在能量传递的这种定义下，因为在例如通过扩散在两个点之间宏观移动时，化学键之内包含的能量通常不会被传递到居间点处的介质。于是，化学物质的扩散通常被认为是质量的通量（kg·m-2·s-1）而非能量通量（J·m-2·s-1）。

本发明的一个方面教导了无创的方法，用于通过刺激负责减小支气管平滑肌肉收缩幅度的选定神经纤维来处置支气管收缩，使得那些选定神经纤维的活动增强，支气管的平滑肌扩张。这种神经纤维中突出的是与迷走神经相关联的一些。

如下文结合本发明的不同实施例所述，曾经使用涉及磁和/或电能以及机械和/或声能传递的无创方法刺激可能负责支气管扩张的神经，特别是迷走神经。不过，据本申请人所知，从来未曾这样执行它们来实现支气管扩张。相反，以使得支气管扩张的方式向患者施加能量，但那些应用涉及有创的而非无创的方法。例如，授予Danek等人的题为“Method for treating anasthma attack”的专利No.US7740017公开了一种用于向肺引导射频能量以造成支气管扩张的有创方法。授予Danek等人的题为“Methods of treatingreversible obstructive pulmonary disease”的专利No.US7264002公开了通过向肺中推送处置设备并施加能量的以有创方式处置哮喘性肺的方法。那些有创方法试图直接扩张支气管，而不是刺激神经纤维，继而造成支气管扩张。不过，如下所述，我们自己的试验证实，对神经纤维的微创电刺激实际上能够实现支气管扩张。它们促使公开了几种方法和设备的本申请以无创方式刺激这样的神经纤维，以便产生支气管扩张。

在优选的实施例中，向患者施加源于患者外部的时变磁场，使得磁场生成电磁场和/或在患者组织之内感生涡流。本发明尤其对感生所施加的电脉冲有用，所述电脉冲与一个或多个神经或肌肉的信号交互作用，以实现处置结果，例如使支气管的平滑肌松弛。具体而言，本发明提供了用于即时减轻与支气管收缩相关联的急性症状的方法和设备，急性症状例如是哮喘发作、COPD恶化和/或过敏反应。

为了方便起见，剩余公开内容的很大部分都将特别涉及利用无创地定位于患者颈部上或附近的设备在颈动脉鞘中或附近进行的处置，但是应该认识到，同样可以向身体的其他组织和神经应用本发明的系统和方法，包括，但不限于其他副交感神经、交感神经、脊髓或脑神经。此外，可以将本发明用于直接或间接刺激或以其他方式调制支配支气管平滑肌的神经。尽管哮喘、COPD和过敏性反应的准确生理原因尚未确定，但本发明假定支气管的平滑肌直接调节是颈动脉鞘附近或其中一个或多个神经活动的结果。对于哮喘而言，似乎气道组织既有（i）对过敏原的超敏性，导致细胞因子超量产生，刺激神经的类胆碱能受体和/或（ii）遇到任何水平的类胆碱的细胞因子时，基线高副交感神经状态或高的斜变到强副交感神经状态。组合可能是致命的。过敏性反应似乎主要是由对过敏原的超敏性引起的，导致激活细胞因子的胆碱受体的大量超量产生，细胞因子会过度驱动本来正常工作的迷走神经，发送出令气道显著收缩的信号。诸如肾上腺素的药物使心率升高，同时还会舒缓支气管肌肉，导致症状从这些状况中暂时缓解。经验表明，切断迷走神经（降低副交感神经状态的极端做法）具有与肾上腺素对心率和支气管直径类似的效果，因为心脏开始加速（心搏过速），支气管通道扩张。本发明的一个方面是，在放松支气管通道中平滑肌收缩时，它可以产生类似于肾上腺素的效果。不过，本发明并非要反转对过敏原的超敏性或调制细胞因子的产生。

为了研究迷走神经的（或迷走神经）神经刺激（VNS）能够导致支气管扩张的机制，本申请人和同事进行了这里报告的试验[作为会议论文发布：Bruce J.SIMON,Charles W.Emala,Lawrence M.Lewis,Daniel Theodora,Yanina Purim-Shem-Tov，Pedro Sepulveda,Thomas J.Hoffmann,Peter Staats.Vagal Nerve Stimulation for Relief of Bronchoconstriction:Preliminary ClinicalData and Mechanism of Action.Neuromodulation:2010年，论文页119及之后;North American Neuromodulation Society 13th Annual Meeting,2009年12月3-6日]。本申请中后面会详细描述这些试验，但以下是其设计、结果和解释的摘要。

首先进行了动物研究。在IACUC批准的规程下，利用腹腔注射尿烷（i.p.urethane）对雄性Hartley豚鼠进行麻醉并通过气管切开术换气。支气管收缩是在有或没有25Hz，200ms，1-3V的双向VNS刺激的情况下经由静脉注射组胺或乙酰胆碱诱发的。选择性拮抗药（L-NAME/iNANCAA，萘异丙促胺/交感神经）和交感神经结扎用于说明负责支气管扩张响应的神经通道。这些动物研究的结果如下。将两个迷走神经尾侧都结扎到刺激电极并未阻止VNS引起的支气管收缩减弱，而结扎近喙侧阻止了支气管收缩的减弱。这表明该机制是通过传入神经通道为媒介的。通过用L-NAME（抑制性非肾上腺素、非类胆碱能（iNANCAA）支气管扩张药通道的基本介体）预处理阻断一氧化氮合成对支气管收缩的VNS所致减弱没有影响，而利用心得安进行预处理可逆地阻断了该效果。

也进行了人类研究。在IRB批准的FDA IDE下，研究了六名成年患者，在急诊室中发现他们患有中等到严重哮喘（FEV1 15%-69%），对常规药物治疗没有响应，包括p2-肾上腺素能受体促效药（6/6）和口服类固醇处置（5/6）。征得同意之后，为患者做准备，用布帘覆盖，并仅使用局部麻醉，在超声波引导的辅助下在颈动脉鞘附近进行电极引线的透皮肤安置。处置由长达180分钟的25Hz、200ms、1-12V的连续电刺激构成。通过FEV1的变化确定有益效果。这些临床研究的结果如下。在30分钟的VNS治疗之内，平均%预测FEV1增加了从49.8±7.8到58.8±7.5（p=0.003）。在处置期间FEV1持续改善（平均最大值增加~44%），在处置结束后有益效果仍然保持（在30分钟之后，%预测FEV1为67.1±8.1，p=0.004）。在刺激期间没有血压过低、心动过缓、发汗或心动过速加快的情况，在之后的一个星期内也没有并发症。

因此我们从动物和临床研究得到如下结论。原始数据表明VNS能够在对标准药物处置响应不佳的人群中可靠地在哮喘恶化期间诱发人体内的显著支气管扩张。原始动物数据表明VNS激活传入神经，可以通过交感神经反射弧作用以引起支气管扩张。于是，我们发现刺激迷走神经造成的支气管扩张通过令身体释放自然的内生β兴奋剂、肾上腺素和新肾上腺素而生效。这些交感胺能够通过体内通路到达收缩的支气管平滑肌，由而克服吸入的β兴奋剂的任何可能的问题，例如由于粘液阻塞造成的。优化递送到迷走神经的电场以刺激这些激素在产生支气管平滑肌松弛的浓度下释放到循环中，但对心率或血压几乎没有影响。这些数据表明这些交感胺的释放是由副交感神经引起的，副交感神经向大脑中传入交感神经信号，其然后触发传出交感神经信号以刺激从肾上腺释放交感胺。这些动物数据表明，即使迷走神经在远端被扎系到电极，刺激器也是有效的，而且可以利用β阻断剂心得安阻断支气管扩张效果。此外，发现在切除了肾上腺的动物体内刺激是无效的。

根据本发明，在患有严重哮喘、COPD或过敏性休克的患者体内提供足以刺激、阻断和/或调制选定神经纤维的信号传递的能量脉冲将会导致支气管平滑肌松弛，使气道扩张和/或抵消组胺对迷走神经的效果。根据脉冲的安置，刺激性、阻断性和/或调制性信号还可能提高心脏功能。

刺激、阻断和/或调制选定神经中的信号以降低副交感神经的状态在严重哮喘或COPD发作或过敏性休克的情况下提供了即时紧急响应，很像除颤器一样，实现了即时的暂时气道扩张和任选的心脏功能提升，直到可以采取下一个措施，例如施予肾上腺素、人工呼吸和插管。此外，本发明的教导允许即时的气道扩张和/或心脏功能提升，使得后续抢救措施会生效，由于严重收缩或其他生理效应，这些后续措施本来可能是无效的或不可能的。根据本发明的处置在足够长的一段时间内实现了支气管扩张，任选地提升了心脏功能，使得服用的药物，例如肾上腺素在患者窒息之前有时间生效。

在优选的实施例中，处置支气管收缩的方法包括刺激负责减小支气管平滑肌收缩幅度的选定神经纤维以增大所选神经纤维的活动。副交感神经的特定信号引起支气管通道周围的平滑肌收缩，而副交感神经纤维的其他信号承载倾向于打开支气管通道的相反的信号。具体而言，应当认识到，诸如类胆碱能纤维的特定信号诱发类似于组胺的响应，而其他信号产生类似于肾上腺素的效果。[CANNING,Brendan J.Reflex regulation of airwaysmooth muscle tone.J Appl Physiol101:971-985,2006.]如结合我们的实验的以上总结所描述，后一种纤维包括可以直接或间接令身体从肾上腺和/或从分布于全身的神经末梢释放交感胺的那些，因此在下文中，将那些后一种纤维统称为“类肾上腺素效应”纤维。反复刺激一些这样的纤维可能导致反复脉动式的身体释放肾上腺素（和/或其他交感胺），最终导致循环稳态浓度的交感胺，其浓度是由刺激频率以及循环交感胺的半衰期决定的。给定这些信号之间存在要求的平衡，刺激“类肾上腺素效应”神经纤维和/或阻断或去除类胆碱能信号应当建立强化支气管扩张的失衡。

在本发明的一个实施例中，选定的神经纤维是“类肾上腺素效应”神经纤维，它们一般负责支气管扩张。刺激这些“类肾上腺素效应”纤维增加了其活动，由此增大了支气管扩张并便于打开哺乳动物的气道。可以通过直接刺激导致支气管扩张的传出“类肾上腺素效应”纤维或通过间接刺激向大脑传递信号，然后通过“类肾上腺素效应”神经纤维向支气管通道向下返回信号的传入交感神经或副交感神经，进行刺激。

在特定实施例中，“类肾上腺素效应”神经纤维与交感神经相关联，从而直接负责支气管扩张。或者，“类肾上腺素效应”纤维可以是完全包含在支气管气道壁之内的中间神经元。这些中间神经元负责调节支气管通道中的类胆碱能神经。在这一实施例中，“类肾上腺素效应”中间神经元的活动增强将引起负责支气管收缩的类胆碱能神经阻滞或阻断，由此便于打开气道。

如上所述，特定的副交感神经信号诱发类似于组胺的响应，由此引起支气管通道周围的平滑肌收缩。因此，优选执行本发明的刺激步骤而基本不刺激副交感神经纤维，例如与交感神经相关联的类胆碱能神经纤维，它们负责增大平滑肌收缩的幅度。通过这种方式，增强了“类肾上腺素效应”神经纤维的活动而未增强肾上腺素能纤维的活动，肾上腺素能纤维本来会诱发平滑肌进一步收缩。可选地，该方法可以包括实际阻滞或阻断这些类胆碱能神经纤维的步骤，从而刺激负责支气管扩张的神经，同时阻滞或完全阻断负责支气管收缩的神经。可以独立地向抑制神经施加这种阻断信号；或者它可以是施加到“类肾上腺素效应”神经纤维的同一信号的部分。

尽管人们相信在大部分个体内几乎没有或没有支气管平滑肌的直接交感神经支配，但近来的证据表明哮喘患者在支气管平滑肌之内确实有这样的交感神经支配。此外，交感神经对支气管平滑肌可以具有间接作用。

因此，本发明的可选实施例设想一种刺激直接或间接负责支配支气管通道的选定传出交感神经的方法。选定的不同交感神经可以是直接支配平滑肌的神经，释放全身性支气管扩张药的神经或直接调节副交感神经节传递的神经（通过刺激或阻滞节前到节后传递）。

本发明的方法和设备对于基本即时减轻与支气管收缩相关联的急性症状特别有用，急性症状例如是哮喘发作、COPD恶化和/或过敏反应。本发明的关键优点之一是能够实现患急性支气管收缩的患者支气管平滑肌的几乎立即扩张，打开患者的气道并允许他们呼吸，更快地从急性事件（即，症状的相对快速发作，通常不是长期或慢性的）中恢复。

患者体内支气管收缩的幅度通常由称为1秒钟强制呼气体积（FEV₁）的度量表达。FEV₁表示患者在肺功能测试的第一秒中呼出的空气量（用升表示），肺功能测试通常是利用肺活量计执行的。肺活量计将FEV₁结果与患者的标准比较，标准基于针对患者体重、身高、性别、年龄和种族的预测值。然后将这种比较表达为预测的FEV₁的百分比。于是，如果患者在第一秒中呼出的空气体积是基于标准的预测值的60%，那么将把FEV₁表达为实际呼出升数和预测的百分比（即，预测值的60%）。在实践中，测量FEV1的基线值，在处置介入之后，测量FEV1的第二值以便确定介入的效力。应当指出，已知会扩张支气管的介入（例如服用肾上腺素或本发明的教导）很可能在患者的基线FEV1值在大群体个体的FEV1值统计分布的-1到-5标准偏差范围中时成功。这是因为，如果基准值在该范围之外，患者的呼吸问题可能不是因为支气管收缩，更可能是由于其它原因，例如炎症性机制。

特定的其它测量结果可以充当FEV₁测量结果的替代。那些其他无创测量结果对于不能配合以执行通过肺活量测定进行测量的患者，或不可能执行肺活量测定的情境下特别有用。因为那些其他测量结果可以用于生成表示刺激选定神经的效力的无创连续信号，下文将结合它们用于在本发明中提供反馈信号来论述，用于调节所施加脉冲的功率以及用于调节其他刺激参数。这里应当指出，它们中的一种，即中断技术（Rint），测量气道阻力，根据层状气流的泊肃叶定律，气道阻力与支气管扩张的口径四次方成反比。

FEV₁的测量需要首先测量作为时间的函数的强制呼气体积（最大呼气流量-体积曲线，或MEFV，可以通过不同方式描绘，例如归一化到肺活量的百分比），然后在一秒点读取MEFV曲线的值。因为诸如FEV₁的单个参数不能表征整个MEFV曲线，显然MEFV曲线自身（或从其导出的一组参数）比仅仅FEV₁值更精确地表示了患者的呼吸状态[Francois HAAS,Kenneth Axen,and John Salazar Schicchi.Use of Maximum Expiratory Flow-Volume Curve Parameters in the Assessment of Exercise-induced Bronchospasm.Chest 1993;103:64-68]。此外，显然为了理解支气管收缩幅度（字面上讲，支气管管腔平均口径的减小）和FEV₁之间的函数关系，首先考虑它们中的每个与MEFV曲线的关系[Rodney K.LAMBERT and Theodore A.Wilson.Smooth muscle dynamics and maximal expiratory flow in asthma.J ApplPhysiol 99:1885-1890,2005]。

如以下结合上文仅总结性描述的我们试验的详细描述所讨论，申请人公开了一种系统和方法，用于在较短时间内增大患者的FEV₁。优选地，施加到患者的能量脉冲足以在少于大约6小时，优选地少于3小时，更优选地少于90分钟的时间内将患者的FEV₁增大临床上显著的量。在示范性实施例中，在少于15分钟内发生FEV₁的临床显著的增加。本文中将临床显著量定义为，相对于施加电脉冲之前的FEV₁，患者的FEV₁增加至少12%。

在本发明的优选实施例中，使用磁性刺激器刺激选定的神经纤维，尤其是迷走神经。已经由几位研究者使用磁刺激对迷走神经进行过无创刺激。如上所述，这样的磁刺激涉及到施加时变磁场以在组织之内感生电流和场。不过，磁刺激迷走神经的以下报告没有与处置支气管收缩相关的。在从1992年开始的一系列文章中，Aziz和同事描述了利用无创磁刺激对颈中的迷走神经进行电刺激。[Q.AZIZ等，Magnetic Stimulation of Efferent NeuralPathways to the Human Oesophagus.Gut 33:S53-S70(Poster Session F218)(1992);AZIZ,Q.,J.C.Rothwell,J.Barlow，A.Hobson,S.Alani,J.Bancewicz,and D.G.Thompson.Esophageal myoelectric responses to magnetic stimulationof the human cortex and the extracranial vagus nerve.Am.J.Physiol.267(Gastrointest.Liver Physiol.30):G827-G835,1994;Shaheen HAMDY,QasimAziz,John C.Rothwell,Anthony Hobson,Josephine Barlow，and David G.Thompson.Cranial nerve modulation of human cortical swallowing motorpathways.Am.J.Physiol.272(Gastrointest.Liver Physiol.35):G802-G808,1997;Shaheen HAMDY,John C.Rothwell,Qasim Aziz,Krishna D.Singh,和David G.Thompson.Long-term reorganization of human motor cortex driven byshort-term sensory stimulation.Nature Neuroscience 1(issue 1,May1998):64-68.]SIMS和同事刺激乳突尖端处和附件的迷走神经。[H.StevenSIMS,Toshiyuki Yamashita,Karen Rhew，和Christy L.Ludlow.Assessing theclinical utility of the magnetic stimulator for measuring response latencies in thelaryngeal muscles.Otolaryngol Head Neck Surg 1996;114:761-7]。KHEDR和同事也使用磁性刺激器刺激乳突骨尖端的迷走神经[E.M.KHEDR和E-E.M.Aref Electrophysiological study of vocal-fold mobility disorders using amagnetic stimulator.European Journal of Neurology 2002,9:259-267;KHEDR,E.M.,Abo-Elfetoh,N.,Ahmed,M.A.,Kamel,N.F.,Farook,M.,El Karn,M.F.Dysphagia and hemispheric stroke:A transcranial magnetic study.Neurophysiologie Clinique/Clinical Neurophysiology(2008)38,235—242)]。SHAFIK刺激颈部中的迷走神经，在胸骨乳突肌肉和气管之间的颈部上安置磁性刺激器。[A.SHAFIK.Functional magnetic stimulation of the vagus nerveenhances colonic transit time in healthy volunteers.Tech Coloproctol(1999)3:123-12]。在这些研究中，SHAFIK进行的研究刺激迷走神经的时间最长。他以每脉冲175焦耳，40Hz频率进行刺激，10秒钟打开，10秒钟关闭，持续时间20分钟，继之以60分钟的休息，在每位受试者体内将这个序列执行5个周期。而且，在授予William R.Buras的题为“Treatment ofreproductive endocrine disorders by vagus nerve stimulation”的专利No.US7657310中，提到电刺激迷走神经“结合磁信号，例如透颅磁刺激（TMS）”。不过，该专利涉及有创神经刺激，与处置支气管收缩无关，如所有上述其他迷走神经磁刺激一样。

迷走神经不是可以利用磁刺激在颈部以无创方式刺激的唯一神经。例如，也可以磁刺激膈神经。[SIMILOWSKI,T.,B.Fleury,S.Launois,H.P.Cathala,P.Bouche,and J.P.Derenne.Cervical magnetic stimulation:a newpainless method for bilateral phrenic nerve stimulation in conscious humans.J.Appl.Physiol.67(4):1311-1318,1989;Gerrard F.RAFFERTY,AnneGreenough,Terezia Manczur,Michael I.Polkey，M.Lou Harris,Nigel D.Heaton,Mohamed Rela,and John Moxham.Magnetic phrenic nerve stimulationto assess diaphragm function in children following liver transplantation.PediatrCrit Care Med 2001,2:122-126;W.D-C.MAN,J.Moxham,and M.I.Polkey.Magnetic stimulation for the measurement of respiratory and skeletal musclefunction.Eur Respir J 2004;24:846-860]。

图1是用于向神经递送能量脉冲以处置与过敏性休克、COPD或哮喘相关联的支气管收缩或血压过低的神经调制设备300的示意图。如图所示，设备300可以包括脉冲生成器310；耦合到脉冲生成器310的电源320；与脉冲生成器310通信并耦合到电源320的控制单元330；以及经由导线耦合到脉冲生成器线圈310的磁刺激器线圈340。控制单元330可以控制脉冲生成器310以产生适于在经由磁刺激器线圈340向神经无创地施加信号时改善支气管收缩或血压过低的信号。要指出的是，可以按照其功能将神经调制设备300称为脉冲生成器。美国专利申请公开2005/0075701和2005/0075702，都授予Shafer，在此通过引用将两者都并入本文，涉及刺激迷走神经系统的神经元以减弱免疫响应，包含可能适用于本发明的脉冲生成器的描述（在适配为磁刺激器线圈使用时）。

在优选的实施例中，将在患者的颈部中刺激迷走神经，其中迷走神经位于颈动脉鞘中，接近颈动脉和颈内静脉。颈动脉鞘位于颈部每侧上的咽后空间的边线处，胸锁乳突肌的深处。选择左迷走神经进行刺激，因为刺激右迷走神经可能对心脏产生不希望的效果。

颈动脉鞘之内的三个主要结构是颈总动脉、颈内静脉和迷走神经。颈动脉位于颈内静脉的中间，迷走神经位于两个血管之间的后方。通常，将通过现有技术中已知的任何方式，例如通过感觉或超声成像，确定颈动脉鞘或颈内静脉在患者体内的位置（因此确定迷走神经的位置）。从胸锁乳突肌上方的颈部皮肤行进到迷走神经，一条线会依次通过胸锁乳突肌、颈动脉鞘和颈内静脉，除非皮肤上的位置紧邻颈外静脉的任一侧。在后一种情况下，在遇到迷走神经之前，所述线可能依次仅通过胸锁乳突肌和颈动脉鞘，错过颈内静脉。因此，颈部与颈外静脉相邻的点是用于无创刺激迷走神经的优选点。在优选的实施例中，磁刺激器线圈会以这样的点为中心，在第五到第六颈椎的高度上。

已经描述了用于商业化系统的针对磁性刺激器的信号生成器[ChrisHOVEY and Reza Jalinous,THE GUIDE TO MAGNETIC STIMULATION,The Magstim Company Ltd,Spring Gardens,Whitland,Carmarthenshire,SA34OHR,United Kingdom,2006]，以及针对控制单元330、脉冲生成器310和电源320的定制设计[Eric BASHAM,Zhi Yang,Natalia Tchemodanov，andWentai Liu.Magnetic Stimulation of Neural Tissue:Techniques and SystemDesign,pp 293-352,在:Implantable Neural Prostheses1,Devices andApplications,D.Zhou and E.Greenbaum,eds.,New York:Springer(2009);专利No.US7744523，题为Drive circuit for magnetic stimulation，授予CharlesM.Epstein;专利No.US5718662，题为Apparatus for the magnetic stimulationof cells or tissue，授予Reza Jalinous；专利No.US5766124，题为Magneticstimulator for neuro-muscular tissue，授予Poison]。磁性神经刺激器使用了大电流脉冲生成器310，其可以产生5000安培或更大的放电电流，电流通过刺激器线圈340，由此产生磁脉冲。通常，变压器对脉冲生成器310中的电容器充电，脉冲生成器310还包含限制不希望的不稳定电流效应的电路元件。电容器充电是在控制单元330的控制下的，控制单元330接受用户设置的以及来自设备之内各种安全联锁设备的诸如电容器电压、功率和其他参数的信息以确保正常运行，然后在用户希望施加刺激时经由电子开关（例如可控整流器）通过线圈对电容器放电。

通过向脉冲生成器增加可以在不同时间放电的电容器组，获得了更大的灵活性。于是，可以通过相继对组中的电容器进行放电实现更高的脉冲重复率，从而在对电容器进行再充电的同时，对组中的其他电容器进行放电。此外，通过对一些电容器放电，同时其他电容器正在放电过程中，通过经具有可变电阻的电阻器对电容器放电，以及通过控制放电的极性，控制单元可以合成近似任意函数的脉冲波形。

控制单元330还包括通用计算机，所述通用计算机包括一个或多个CPU，用于存储可执行计算机程序（包括系统的操作系统）并存储和检索数据的计算机存储器，磁盘存储设备，用于从系统的键盘和计算机鼠标接收外部信号和外部供应的生理信号的通信设备（例如串行和USB端口），用于对外部供应的模拟信号进行数字化的模数转换器，用于向和从构成系统的部分的诸如打印机和调制调解器的外部设备发送和接收数据的通信设备，用于在构成系统一部分的监视器上生成信息显示的硬件，以及互连上述部件的总线。于是，用户主要通过在诸如键盘的设备上为控制单元330键入指令来操作系统，并在诸如系统的计算机监视器的设备上观察结果，或将结果导向打印机、调制调解器和/或存储盘。

刺激参数包括功率水平、频率和队列持续时间（或脉冲数）。每个磁脉冲的刺激特性，例如穿透深度、强度和精度，这取决于上升时间、传递到线圈的峰值电能和场的空间分布。上升时间和峰值线圈能量受制于磁性刺激器和刺激线圈的电气特性，而所感生的电场的空间分布取决于线圈的几何结构和感生电流的区域的解剖结构。在本发明的一个实施例中，设置脉冲参数，从而适应被刺激神经周围的详细解剖结构[Bartosz SAWICKI,Robert Szmurlo,Przemyslaw Plonecki,Jacek Starzyriski,Stanislaw Wincenciak,Andrzej Rysz.Mathematical Modelling of Vagus Nerve Stimulation,pp.92-97在:Krawczyk,A.Electromagnetic Field,Health and Environment:Proceedingsof EHE'07.Amsterdam,IOS Press,2008]。单个脉冲可以是单相的（线圈之内没有电流反向）、双相的或多相的。对于高速刺激器，使用两相系统，其中从每个脉冲反转能量，以便帮助对下一个脉冲进行激励。本发明的实施例包括固定频率的那些，其中队列中的每个脉冲具有相同的刺激间的间隔，以及具有调制频率的那些，其中队列中的每个脉冲之间的间隔是可以改变的。

磁刺激器线圈340的实施例包括可买到的圆形、抛物线形、8字形（蝴蝶）和定制设计[Chris HOVEY and Reza Jalinous,THE GUIDE TOMAGNETIC STIMULATION,The Magstim Company Ltd,Spring Gardens,Whitland,Carmarthenshire,SA340HR,United Kingdom,2006]。已经介绍过磁刺激器线圈340的其他实施例[专利No.US6179770，题为Coil assembliesfor magnetic stimulators，授予Stephen Mould;Kent DAVEY.MagneticStimulation Coil and Circuit Design.IEEE Transactions on BiomedicalEngineering,Vol.47(No.11,Nov.2000):1493-1499]。

磁刺激器线圈340的优选实施例包括嵌入导电介质中的、由高磁导率材料（例如铁钴钒磁性合金材料）构成的磁芯周围的环形绕组[RafaelCARBUNARU and Dominique M.Durand.Toroidal coil models fortranscutaneous magnetic stimulation of nerves.IEEE Transactions onBiomedical Engineering.48(No.4,April2001):434-441;Rafael CarbunaruFAIERSTEIN,Coil Designs for Localized and Efficient Magnetic Stimulation ofthe Nervous System.Ph.D.Dissertation,Department of Biomedical Engineering,Case Western Reserve,May，1999.(UMI Microform Number:9940153,UMICompany，Ann Arbor Ml)]。

理论上已经表明，具有高磁导率磁芯的环形线圈大大减小了透颅（TMS）和其他形式磁刺激所需的电流，但仅在环形线圈嵌入导电介质中且相对于组织以无空气界面方式安置时才这样。在实践中难以这样做，因为组织的轮廓线（对于TMS而言的头部，对于周围神经刺激的手臂、腿、颈部等）不是平面的。为了解决这个问题，在本发明的优选实施例中，将环形线圈嵌入囊状结构中，该囊状结构填充有电导率和肌肉组织相同的导电介质（例如盐溶液）。容器自身由导电弹性体制造。在本发明的其他实施例中，导电介质可以是填充有导电凝胶或导电粉末的囊，或可以大部分由可变形导电弹性体构造所述囊。所述囊紧贴皮肤表面，清除任何空气，从而能够实现高的阻抗匹配并向组织传导大的电场。诸如授予Phillips等人，题为“Magnetic stimulators and stimulating coils”的专利No.US7591776中公开的设备可以使线圈自身适应身体的轮廓线，但在优选的实施例中，这样的弯曲线圈也可以被填充有导电介质的容器包围。

在图1中将导电介质的容器标识为350。如那里所示，导电介质350的容器不仅包围磁刺激器线圈，在优选实施例中还能够变形，使得其在施加到身体表面时是适形的。于是，导电介质350的容器外表面处所示的迂回或弯曲还对应于容器350施加于其上的身体表面上的迂回或弯曲，从而使得容器和身体表面连续。使用导电介质容器350允许在组织中产生（感生）电场（以及电场梯度和电流），其相当于使用当前磁刺激设备产生的那些，但施加到磁线圈的电流为其1/10到1/1000。这允许产生最小发热并刺激更深组织。

针对磁性刺激器的脉冲生成器、控制单元和刺激器线圈的设计和使用方法受到可比拟的完全电神经刺激器的脉冲生成器、控制单元和电极（带引线）的设计和使用方法的启发，但磁性刺激器的设计和使用方法必须要考虑很多特殊问题，使得一般不能直接将完全电刺激方法的知识转移到磁刺激方法。这样的考虑包括确定刺激的解剖学位置和确定适当的脉冲配置[OLNEY RK,So YT,Goodin DS,Aminoff MJ.A comparison of magnetic andelectric stimulation of peripheral nerves.Muscle Nerve 1990:13:957-963;J.NILSSON,M.Panizza,B.J.Roth等人，Determining the site of stimulationduring magnetic stimulation of the peripheral nerve,Electroencephalographsand clinical neurophysiology，vol85,pp.253-264,1992;Nafia AL-MUTAWALY，Hubert de Bruin,and Gary Hasey.The Effects of Pulse Confguration onMagnetic Stimulation.Journal of Clinical Neurophysiology20(5):361-370,2003]。

此外，使用磁性刺激器线圈可能的实际缺点是在过长时间使用时它们可能会过热。使用上述环形线圈和导电介质容器解决了这种可能的缺点。不过，因为刺激线圈和神经组织之间的耦合不良，所以需要大电流以达到阈值电场。在高的重复率下，这些电流可能在几秒到几分钟内将线圈加热到不能接受的水平，该时间取决于功率大小和脉冲持续时间和速率。克服发热的两种方法是利用流动的水或空气冷却线圈或利用铁氧体磁芯增强磁场（从而允许更小的电流）。对于一些可能需要在高刺激频率下较长时间处置的应用，例如通过刺激迷走神经来处置急性哮喘发作，这两种方法都不令人满意。水冷线圈在几分钟内就会过热。由于更低的电流和铁氧体磁芯的热容量，铁氧体磁芯线圈发热更慢，但冷却也更慢，不允许进行水冷，因为铁氧体磁芯占据了冷却水流动的体积。

这个问题的解决方案是使用包含如铁磁流体的铁磁悬浮颗粒的流体，或磁流变液作为冷却材料。铁磁流体是由悬浮于载液（通常为有机溶剂或水）中的纳米尺度的铁磁或亚铁磁性颗粒构成的胶态混合剂。铁磁纳米颗粒包覆有表面活性剂以防止其凝聚（由于范德瓦尔斯力和磁力）。铁磁流体比水具有更高的热容量，从而将充当更好的冷却剂。此外，流体将充当铁氧体磁芯以提高磁场强度。而且，由于铁磁流体是顺磁性的，它们服从居里定律，从而在更高温度下变得磁性较低。磁刺激器线圈产生的强磁场吸引的冷铁磁流体多于热的铁磁流体，从而迫使加热的铁磁流体远离线圈。因而，冷却可以不需要通过线圈泵送铁磁流体，而仅需要简单的对流系统进行冷却。这是一种可以不需要额外能量输入的有效率冷却法[专利No.US7396326和公开的申请US2008/01 14199,US2008/0177128,和US2008/0224808，全部题为Ferrofluid cooling and acoustical noise reduction inmagnetic stimulators，分别授予Ghiron等人，Riehl等人，Riehl等人，和Ghiron等人]。

磁流变液类似于铁磁流体，但包含更大的磁性颗粒，其具有多个磁畴，而不是铁磁流体的单个磁畴。[专利No.US6743371,Magneto sensitive fluidcomposition and a process for preparation thereof,授予John等人]。它们可以比铁磁流体具有显著更高的磁导率，以及更高的铁对载体的体积分数。也可以使用磁流变和铁磁流体的组合[M T LOPEZ-LOPEZ,P Kuzhir,S Lacis,G Bossis,F Gonzalez-Caballero and J D G Duran.Magnetorheology forsuspensions of solid particles dispersed in ferrofluids.J.Phys.:Condens.Matter18(2006)S2803-S2813;Ladislau VEKAS.Ferrofluids and MagnetorheologicalFluids.Advances in Science and Technology Vol.54(2008)pp127-136.]。因此，在优选的实施例中，通过利用铁磁流体和/或磁流变液和/或铁磁流体和磁流变液的混合物或组合冷却磁刺激器线圈340，使得过热最小化。

在优选的实施例中，也可以通过任选地将磁刺激限定到呼吸周期的特定阶段，允许线圈在呼吸周期的其他阶段中冷却，使磁刺激器线圈340的过热最小化。可选地，可以通过将磁脉冲的全部能量集中到呼吸周期的选定阶段中实现每个呼吸周期的更大峰值功率。可以通过向患者面颊粘著热敏电阻器或热电偶探头以便在鼻孔处定位探头，来以无创方式执行呼吸阶段的检测。传统地，还使用来自围绕胸部的缚带的应变仪信号以及感应体积描记图和阻抗呼吸血流图以无创地生成根据呼吸阶段升高和下降的信号。在对这种信号进行数字化之后，可以利用开源软件，例如作为PhysioToolkit的部分的所谓的“puka”，来确定呼吸的阶段，PhysioToolkit是开源软件的大型公开库和用户指南，用于处理和显示各种各样的生理信号[GOLDBERGER AL,Amaral LAN,Glass L,Hausdorff JM,Ivanov PCh,Mark RG,Mietus JE,Moody GB,Peng CK,Stanley HE.PhysioBank,PhysioToolkit,and PhysioNet:Components of a New Research Resource forComplex Physiologic Signals.Circulation 101(23):e215-e220(2000);可从PhysioNet,M.I.T.Room E25-505A,77 Massachusetts Avenue,Cambridge,MA02139获得]。在本发明的一个实施例中，控制单元330包括接收这样的模拟呼吸信号的模数转换器以及驻留于控制单元330之内的用于分析数字化呼吸波形的软件。该软件提取呼吸波形中的转折点，例如呼气结束和吸气结束，并基于来自先前呼吸的波形匹配当前呼吸的部分波形的频率预测将来的转折点。控制单元330然后控制脉冲生成器310以仅在选定的呼吸阶段期间，例如所有吸气或仅在吸气的第一秒或仅在吸气的预期中间一半处刺激选定的神经。

在优选的实施例中，以无创方式测量与确定呼吸阶段相关的生理信号以及其他生理信号。额外的信号包括由一个或多个胸部心电图引线测量的心电图；利用施加到患者腕部的动脉血压计无创且连续地测量的动脉血压；以及施加到患者指尖的血氧计。心电图电极也可用于测量经胸廓的阻抗，以便获得根据呼吸阶段上升和下降的信号。也可以利用上述PhysioToolkit软件库中可用的计算机程序从实际的心电图信号获得呼吸信号。在本发明的实施例中，控制单元330包含接收这样的模拟生理信号的模数转换器以及驻留于控制单元330之内的用于分析呼吸波形的软件。具体而言，利用开源软件，例如PhysioToolkit软件库中可用的QRS检测器和心率速度计，从心电图信号导出心率，利用也是PhysioToolkit软件库中可用的脉冲探测软件从血压波形导出收缩、舒张和平均血压。

在以上概述（并将在下文中详细描述）的我们的试验中，优化提供给迷走神经的电脉冲的位置和参数以刺激在产生支气管平滑肌松弛且对心率或血压也几乎没有影响的浓度下向循环中释放激素。对于心率和血压正常的支气管收缩患者，那些是首选的刺激位置和参数。不过，在哮喘或COPD发作或过敏性休克期间，有时伴随气道收缩有心率显著升高或降低的情形。对于不安全或次最优心率的情况，本发明的教导不仅允许迅速扩张气道，而且可以改善心率，使得后继的抢救措施生效，由于严重收缩或其他生理效应，这些后继措施本来会无效或是不可能的。根据本发明的处置不仅实现了支气管扩张，而且任选地改善了心脏功能，使得施予的药物，例如肾上腺素在患者窒息之前有时间生效。这是因为，依赖于布置的对选定神经纤维的脉冲，刺激、阻断和/或调制信号通过提高或降低心率也可以改善心脏功能。此外，作为本发明的选择，可以由控制单元330调节刺激参数，以控制脉冲生成器310，从而在时间上调节磁刺激器线圈340的刺激，以实现并维持心率在安全或期望的限度内。在那种情况下，逐个按增量（功率、频率等）升高或降低刺激的参数，并在控制单元330的存储器中存储作为升高的、不变的或降低的心率的效果。在心率变化到指定范围之外的值时，控制单元330自动将参数重置到已记录的值以产生该范围内心率，或者如果尚未达到该范围之内的心率，它沿着先前采集的数据表明会沿朝向期望范围中的心率改变心率的方向增大或减小参数值。类似地，在本发明的实施例中还以无创方式记录动脉血压，如上所述，控制单元330从血压波形提取收缩、舒张和平均动脉血压。控制单元330然后将控制脉冲生成器310，从而在时间上调节磁刺激器线圈340的神经刺激，以通过与上文针对心率指出的相同方法实现并维持血压在预定安全或期望的限度内。于是，即使在不希望处置支气管收缩时，本发明的上述实施例也可用于将心率和血压实现并维持在期望范围之内。

如果未预期磁刺激器线圈340过热导致的问题，那么仍然从对处置有利的角度讲，可以对控制控制单元330进行编程，以控制脉冲生成器310，从而根据患者的呼吸阶段在时间上调制磁刺激器线圈340的刺激。在授予Yoshihoto的题为“Vagus nerve stimulation system”的专利申请JP2008/081479A中，还描述了用于将心率保持在安全极限之内的系统。在心率过高时，该系统刺激患者的迷走神经，在心率过低时，该系统尝试通过刺激心脏自身来稳定心率，而不是使用不同的参数刺激迷走神经。在该公开中，迷走神经刺激使用的电极被描述为施加到身体表面的表面电极或经由皮下注射针引入迷走神经附近的电极。该公开与这里解决的支气管收缩问题无关，但出于以下原因，其考虑了呼吸周期的特定阶段期间的刺激。因为迷走神经接近膈神经，Yoshihoto指出膈神经有时会与迷走神经一起被电刺激。本申请人在以下报告的试验中未遇到这个问题，因此该问题可能是错放电极的一种情况。在任何情况下，膈神经都控制隔膜的肌肉运动，因此，刺激膈神经会导致患者打嗝或发生隔膜的不规则运动，或以其他方式感到不适。为了使不规则的隔膜运动效应最小化，Yoshihoto的系统被设计为仅在呼吸周期的吸气阶段而不在呼气期间刺激膈神经（可能会同时刺激迷走神经）。此外，该系统被设计为逐渐增大并且然后减小吸气期间的电刺激幅度（尤其是幅度和刺激速率）以便使得膈神经和隔膜的刺激逐步变化。授予Arthur D.Craig的题为“Synchronization of vagus nerve stimulationwith the cardiac cycle of a patient”的专利申请公开US2009/0177252公开了一种处理医疗状况的方法，其中在心动周期和呼吸周期的一部分期间刺激迷走神经。该公开涉及一般医疗状况的处理，因此不特定地涉及支气管收缩的处置。在本申请中，为处置支气管收缩而在呼吸的特定阶段期间刺激选定的神经纤维的动机可以出于两种生理考虑。首先，支气管平滑肌的收缩显得固有地有节律。已经报告，支气管平滑肌在两个阶段，即吸气中间和呼气早期收缩。在利用电脉冲反复刺激迷走神经的传出神经时，支气管会周期性收缩；响应于迷走神经诱发的下行命令，支气管中几乎没有强劲的收缩。[KONDO,Tetsuri,Ichiro Kobayashi,Naoki Hayama,Gen Tazaki,和Yasuyo Ohta.Respiratory-related bronchial rhythmic constrictions in the dogwith extracorporeal circulation.J Appl Physiol 88:2031-2036,2000]。因此，在呼吸周期的特定阶段期间刺激迷走神经的基本原理是这样的刺激可用于抵消或抑制在呼吸的那些特定阶段期间自然发生的收缩。如果抵消或抑制效应仅发生在某个延迟之后，那么刺激脉冲的定时必须早于在其期间发生收缩的呼吸阶段，该定时早出与所述延迟相对应的时段。在呼吸的特定阶段期间刺激迷走神经的第二个动机是可以通过在呼吸的特定阶段中施加刺激实现呼吸的后继阶段持续时间的增减。[M.SAMMON,J.R.Romaniuk and E.N.Bruce.Bifurcations of the respiratory pattern produced with phasic vagalstimulation in the rat.J Appl Physiol 75:912-926,1993]。具体而言，在呼气-吸气过渡处可以存在窄的窗口，在所述窗口中可能能够诱发突发的吸气动作，继之以延长的呼吸。因此，如果诱发深呼吸在处置上是有益的，那么可以在该时间窗口期间通过刺激诱发那些呼吸。实际上，在这种情况下，生理学上有意义的刺激周期不是单个呼吸周期，而是呼吸周期的集合序列，其中仅在该序列的特定部分期间讲到刺激才有意义。

在本发明的一些实施例中，还可能在处置意义上有利的是，对控制单元330编程以以调制磁刺激器线圈340的刺激的方式来控制脉冲生成器310，所述调制通过根据频繁测量的支气管收缩幅度的无创指示符的值调节所施加脉冲的参数和性质。由于患者的运动，例如由于患者坐立不安的慌张或胸锁乳突肌收缩，磁刺激器线圈340相对于选定用于刺激的神经纤维的位置将不可避免地有一些运动，无论利用类似于用于透颅磁刺激的那些的框架和缚带将线圈340如何刚性地以及将导电容器350如何舒适地保持在患者身上。因此，输送给选定神经纤维的能量脉冲的功率会根据线圈和神经纤维之间的起伏或漂移距离和角度而起伏或漂移，除非采用一种方法针对这样的起伏或漂移自动调节能量脉冲的功率。在优选实施例中，该方法通过测量FEV₁的替代物，然后调节功率，使得所述替代物的测量值不会相对于所述替代物在预定数量的先前呼吸周期上平均的先前值减小，从而做出调节。显然，功率调节也可以发生于整个单一呼吸周期中，特别是在由于改变辅助肌使用而发生运动时。于是，在本发明的一个实施例中，控制单元330包含模数转换器以接收作为FEV₁替代物的模拟信号，或其包含数字接口，以接收作为FEV₁替代物的数字信号，以及用于分析驻留于控制单元330之内的数字化FEV₁替代物数据的软件。控制单元330然后设置脉冲生成的参数（例如功率）以控制脉冲生成器310，以便利用上文针对心率和血压所述的相同方法将替代FEV₁值维持或移动到期望范围之内。还应当指出，即使在FEV₁或其替代物有明显改善之前，患者自己可以感觉到呼吸的改善，在这种情况下，可以将患者和医疗供应者之间的语言沟通用于反馈。因此，显然医疗供应者可以替代自动反馈并使用患者的口头反馈以人工调节刺激参数。

当前认可有三种无创测量结果作为FEV₁测量结果的替代物：奇脉、辅助肌的使用和气道阻力。在优选实施例中，测量奇脉，所述测量是基于对哮喘患者（以及患有支气管收缩的其他患者）的观察的，患者的血压波形将根据呼吸阶段涨落。在优选实施例中，利用动脉血压计以无创的方式测量血压波形（和任何伴随奇脉的幅度），动脉血压计例如放在患者的手腕上[James RAYNER,Flor Trespalacios,Jason Machan,Vijaya Potluri,GeorgeBrown,Linda M.Quattrucci,and Gregory D.Jay.Continuous NoninvasiveMeasurement of Pulsus Paradoxus Complements Medical Decision Making inAssessment of Acute Asthma Severity.CHEST 2006;130:754-765]。可以在专用于该目的的计算机中执行对血压波形的数字化和分析，在这种情况下，会通过连接控制单元330和专用计算机的数字接口将连续变化的奇脉信号的数值传递到控制单元330。或者，控制单元330可以包括模数转换器以接收模拟压力测量信号，并可以在控制单元330之内进行血压波形的分析。也可以使用附着到例如患者指尖的脉搏氧饱和度仪，替代使用动脉血压计来测量血压波形和任何伴随的奇脉。[Donald H ARNOLD,Cathy A Jenkins,Tina V Hartert.Noninvasive assessment of asthma severity using pulse oximeterplethysmograph estimate of pulsus paradoxus physiology.BMC PulmonaryMedicine 2010,10:17;专利No.US7044917和US6869402，题为Method andapparatus for measuring pulsus paradoxus授予Arnold]。可以使用专用计算机采集和分析血压波形和奇脉的幅度，其将如上文针对以血压方式采集的信号所述地向控制单元330传递，或者可以如上所述在控制单元330之内对模拟脉冲血氧定量信号进行数字化和处理。

也可将辅助肌的使用用作FEV₁测量结果的替代物[ARNOLD DH,Gebretsadik T，Minton PA,Higgins S,Hartert TV:Clinical measures associatedwith FEV1 in persons with asthma requiring hospital admission.Am J EmergMed 2007,25:425-429]。在正常患者的静止潮气呼吸期间不使用辅助肌，但在呼吸困难期间会使用。胸锁乳突肌是最重要的吸气辅助肌。它们从乳突延伸，沿中间第三锁骨插入。为了测量它们的使用情况，可以进行标准的肌电图描绘，可以如上所述，对来自其的信号进行数字化并传递到控制单元330。[T.DE MAYO,R.Miralles,D.Barrero,A.Bulboa,D.Carvajal,S.Valenzuela,and G.Ormeno.Breathing type and body position effects onsternocleidomastoid and suprahyoid EMG activity.Journal of OralRehabilitation,Volume 32,Issue 7,pages 487-494,July 2005;RobertoMERLETTI,Alberto Botter,Amedeo Troiano,Enrico Merlo,Marco AlessandroMinetto.Technology and instrumentation for detection and conditioning of thesurface electromyographic signal:State of the art.Clinical Biomechanics 24(2009)122-134]。可选地，可以使用无创体积描记法测量辅助肌的使用情况，因为随着换气的需求增加，这些肌肉会收缩以提升胸骨并增大吸气期间上肋骨架的前后径。例如，可以通过呼吸感应体积描记法（RIP）和电阻抗层析X射线摄影（EIT）测量前后径。RIP使用胸部（和腹部）周围的弹性带以评估肺容量的变化。EIT利用患者胸部周围的电极测量区域性阻抗变化，每个电极都注入和接收小的电流。这样的阻抗变化已经与肺的尺寸变化相关。如上所述，可以对体积描记法信号进行数字化并传递到控制单元330，作为辅助肌使用导致肋骨架几何结构改变的程度度量。

FEV₁测量结果的另一个替代物是气道阻力的测量结果[P.D.BRIDGE,H.Lee,M.Silverman.A portable device based on the interrupter technique tomeasure bronchodilator response in schoolchildren.Eur Respir J,1996,9,1368-1373]。气道阻力定义为平均肺泡内压和气道开启压力之间的差异与嘴那里测量的流速之比，可以使用市售的设备测量。[例如，MicroRint,CatalogNo.MR5000 fom Micromedical Ltd.and Cardinal Health UK 232 Ltd,TheCrescent,Jays Close,Basingstoke,RG22 4BS,U.K.]。这样的设备具有串行或USB端口，所述串行或USB端口允许控制单元330指示设备经由控制单元330中的串行或USB端口进行气道阻力测量并在返回时接收气道阻力数据。因为该测量必然是间断的而非连续的，并且因为它需要患者通过吹口或面罩被动呼吸，所以FEV₁测量结果的这种替代物不是优选的。

图2示出了根据本发明的实施例的、用于刺激、阻断和/或调制施加到选定神经的一部分或几部分的脉冲的示范性电压/电流特征。对于优选的实施例，电压和电流是指磁性刺激器在患者体内无创感生的那些。如图所示，可以利用脉冲生成器310实现用于阻断和/或调制施加到神经的一部分或几部分的脉冲410的适当电压/电流特征400。在优选的实施例中，可以利用电源320和控制单元330实现脉冲生成器310，控制单元330具有例如处理器、时钟、存储器等，以向电极340产生脉冲列420，电极向神经递送刺激、阻断和/或调制脉冲410。神经调制设备300可以从外部供电和/或充电，可以具有其自己的电源320。例如，可以购买到设备300。

调制信号400的参数优选是可规划的，例如频率、幅度、占空比、脉冲宽度、脉冲波形等。外部通信设备可以修改脉冲生成器的规划以改善处置。

额外地，或者作为实现用于向磁刺激器线圈产生刺激、阻断和/或调制脉冲的电压/电流特征的调制单元的设备的替代，可以采用美国专利公开No.2005/0216062中公开的设备（在此通过引用将其完整公开并入）。美国专利公开No.2005/0216062公开了一种多功能电刺激（ES）系统，适于产生输出信号，用于针对宽范围的不同生物学和生物医学应用实现电磁或其他形式的电刺激，包括磁性刺激器，其产生高强度磁场脉冲，以便无创地刺激神经。该系统包括ES信号级，其具有耦合到多个不同信号生成器的选择器，每个信号生成器都产生具有不同形状的信号，例如正弦、方形或锯齿波，或简单或复杂的脉冲，可以关于幅度、持续时间、重复率和其他变量调节其参数。在Liboff的出版物中描述了这种系统可以产生的信号范例[A.R.LIBOFF.Signal shapes in electromagnetic therapies:a primer,pp.17-37在:Bioelectromagnetic Medicine(Paul J.Rosch and Marko S.Markov，eds.).NewYork:Marcel Dekker(2004)]。将来自ES级中的选定生成器的信号馈送给至少一个输出级，在其中处理它以产生期望极性的高或低电压或电流输出，由此输出级能够产生适于其期望的应用的电刺激信号。该系统中还包括测量级，其测量并显示对被处置物质操作的电刺激信号以及感测这种物质中的支配性状况的各种传感器的输出，由此，系统的用户能够手动调节它或通过反馈自动调节，以提供其希望的任何类型的电刺激信号，用户然后能够观察到这个信号对被处置物质的效果。如上所述，本发明的一个方面使得由产生可以充当FEV₁测量结果的表示的信号的无创传感器提供这样的反馈。

使用反馈生成调制信号400可能带来非周期性的信号，尤其如果从测量来自患者的自然发生的时变非周期生理信号的传感器产生反馈时。实际上，来自患者的自然发生的生理信号中没有显著波动一般被认为是患者健康不佳的指示。这是因为调节患者生理变量的病理性控制系统可能已经变得陷入两种或更多种可能稳态中的仅一种中，因此不能对外部和内部压力做出正常响应。因此，即使不使用反馈生成调制信号400，以非周期方式人为调节信号也可能是有用的，以这样的方式来模拟健康个体中可能自然发生的波动。于是，刺激信号的有噪声调制可能会通过称为随机谐振的机制导致病理生理控制系统被重置或经历非线性相变。在正常的呼吸生理学中，以不规则间隔叹息被认为会导致呼吸调节系统的这种重置。从试验上讲，有噪声的人为换气可能增强呼吸[B.SUKI,A.Alencar,M.K.Sujeer,K.R.Lutchen,J.J.Collins,J.S.Andrade,E.P.Ingenito,S.Zapperi,H.E.Stanley，Life-support system benefits from noise,Nature 393(1998)127-128;W Alan CMUTCH,M Ruth Graham,Linda G Girling and John F Brewster.Fractalventilation enhances respiratory sinus arrhythmia.Respiratory Research 2005,6:41]。因此，在本发明的一个实施例中，有或者没有反馈的调制信号400将通过如下的方式刺激选定的神经纤维：通过对平均值对应于选定值或参数的最近运行的平均值的统计分布采样，然后将该参数的值设置为随机采样值，来改变一个或多个刺激参数（这里提到了功率、频率和其他）。采样的统计分布将包括从自然发生的随机时间序列记录或通过计算公式获得的高斯布和1/f。将这样周期性地，或以一定时间间隔改变参数值，时间间隔自身是通过对另一个统计分布采样随机选择的，具有选定的平均值和差异系数，其中采样的分布包括从记录的自然发生随机时间序列或通过计算公式获得的高斯分布和指数分布。

优选地选择和配置刺激设备300、磁刺激线圈340和导电容器350以在从大约0.2伏到大约20伏的范围中，在密切接近被刺激神经纤维的点处或点间感生峰值脉冲电压。

刺激、阻断和/或调制脉冲信号410优选具有经选择以影响处置结果的频率、幅度、占空比、脉冲宽度、脉冲波形等，即刺激、阻断和/或调制选定神经的一些或全部传递。例如，频率可以大约为1Hz或更大，例如介于大约15Hz到50Hz之间，更优选地在25Hz附近。调制信号可以具有经选择以影响处置结果的脉冲宽度，例如大约20微秒或更大，例如大约20微秒到大约1000微秒。调制信号可以具有经选择以影响处置结果的峰值电压幅度，例如大约0.2伏或更大，例如大约0.2伏到大约20伏。

在本发明的优选实施例中，处置支气管收缩的方法包括向迷走神经的选定区域施加一个或多个频率大约为15Hz到50Hz的电脉冲，以减小支气管平滑肌的收缩幅度。如以下更加详细地描述，申请人意外发现，在这个特定频率范围之内向迷走神经的选定区域施加电脉冲导致支气管扩张几乎立刻显著改善，如以下进一步详细描述。申请人还发现，在选定频率范围（15Hz到50Hz）之外施加电脉冲不会实现支气管扩张的立刻显著改善。优选地，频率大约为25Hz。在这一实施例中，感生的电脉冲幅度介于大约0.75到12伏之间，脉冲开启时间介于大约50到500微秒之间，优选大约200-400微秒。

根据另一实施例，以“起搏器”形式提供了根据本发明的设备，其中由设备300间歇地向神经的选定区域产生电脉冲410，以在患者体内实现对神经上调节信号的更慢反应性。

在可选的实施例中，机械振动器，而不是磁性刺激器，向神经发射能量。1932年，Hill展示可以通过纯机械手段在一些个体中激励颈部中的人类迷走神经[Ian G.W.HILL.Stimulation of the vagus nerve and carotid sinus inman.Experimental Physiology(1932)22,79-93]。该展示发生于有创外科手术期间，机械刺激仅涉及到人工叩打压力。他的研究是由如下事实促动的：可以通过在颈动脉体附近的颈部进行颈动脉按摩（以及通过Valsalva动作、眼内压力、数字直肠按摩和头部向上倾斜）来刺激迷走神经，执行它是为了研究晕厥的原因或处置室上性心动过速。心动抑制响应可能由按摩（由于副迷走神经紧张性增强，心率和心脏收缩性减小）以及血压下降（由于腿中血管的舒张，可能由于迷走神经系统紧张性减小）造成。尽管已知颈动脉按摩会扩张腿中的血管，但不知道在支气管中会这样，因此未用于产生支气管扩张。后来的研究者证明，可以在迷走神经离开脑干的位置机械刺激它[Vladimir SHUSTERMAN,Peter J.Jannetta,Benhur Aysin,Anna Beigel,Maksim Glukhovskoy,and Irmute Usiene.Direct Mechanical Stimulation ofBrainstem Modulates Cardiac Rhythm and Repolarization in Humans.Journal ofElectrocardiology Vol.35 Supplement 2002,pp.247-256]。那种机械刺激还发生于有创手术期间，在1分钟的持续时间内以1到2Hz频率发送刺激。由迷走神经的耳支承载的传入神经（也称为Arnold神经和Alderman神经）还支配着外耳道。在受到机械刺激时，在一个个人体内，它们可能会引起Arnold耳咳嗽反射，类似于通过刺激迷走神经的其他分支引起的反射。[TEKDEMIR I,Asian A,Elhan A.A clinico-anatomic study of the auricularbranch of the vagus nerve and Arnold's ear-cough reflex.Surg Radiol Anat 1998;20:253-257]。

在授予Tracey等人的题为“Treatment of Inflammation by Non-invasivestimulation”的专利申请US 2008/0249439中公开了耳朵处迷走神经的无创机械刺激，其涉及到以显著减小受试者体内促炎细胞因子的方式刺激受试者的炎症性反射。为了实现这个效果，Tracey等人公开，有效的机械刺激频率介于大约50和500Hz之间。他们主张保护其用于处置很多疾病的方法，包括过敏症、过敏性休克、支气管炎、肺气肿和成人呼吸窘迫综合征。不过，他们未提到支气管收缩或支气管扩张。他们还说，他们的方法对（在列表中很多其他细胞类型之中）平滑肌细胞的效果是调节他们的促炎细胞因子的产生，但他们的申请未提到他们的方法调节平滑肌细胞的可收缩性质。于是，如果他们公开的无创方法对于处置哮喘、过敏性休克或慢性阻塞性肺病有用，但是没有这样的用途会与支气管平滑肌的松弛相关的动机或暗示。实际上，在关于炎症性反射的一篇综述中[Kevin J.TRACEY.Theinflammatory reflex.NATURE Vol.420(19/26 December 2002)853-859]，该综述的作者和专利申请US2008/0249439的共同申请人Kevin J.Tracey未提到支气管收缩，在他指出刺激迷走神经以扩张小动脉与刺激迷走神经以抑制炎症性反射不同时，他仅关于小动脉的平滑肌隐含地提到了平滑肌。于是，在该综述中，Tracey写道（585页）：“刺激传出迷走神经活动通常已经与减慢心率、感生胃运动、扩张小动脉和收缩瞳孔相关联。现在可以向这个列表添加对炎症性响应的抑制。”

授予Colsen等人，题为“Combined sound generating device and electricalacupuncture device and method for using the same”的专利US 4966164公开了一种声/电针刺，其还利用工作于0.5到20Hz范围中的蜂鸣器机械地刺激耳朵。不过，提供该蜂鸣器是为了提供听觉刺激，而不是刺激针刺疗法的穴位。此外，Colsen等人的公开未提到将其发明用于处置支气管收缩。要指出的事实是：专利US4966164公开了利用0.5到20Hz范围中的机械频率在耳朵中进行刺激，上述申请US2008/0249439公开了在50和500Hz范围中的机械频率下在耳朵中进行刺激，但两者都未公开使用大于20Hz小于50Hz的中间范围中的机械振动。

图3图示了本发明的可选实施例，其中机械振动器向神经传递能量。该图包含用于向神经递送机械能脉冲以处置与过敏性休克、COPD或哮喘相关联的支气管收缩或血压过低的神经调制设备500的示意图。如图所示，设备500可以包括脉冲生成器510；耦合到脉冲生成器510的电源520；与脉冲生成器510通信并耦合到电源520的控制单元530；以及经由导线耦合到脉冲生成器线圈510的线性致动器540。在利用线性致动器540以无创的方式向神经施加机械振动时，控制单元530可以控制脉冲生成器510以生成适于改善支气管收缩或血压过低的信号。

要指出的是，可以按照其功能将神经调制设备500称为脉冲生成器。美国专利申请公开2005/0075701和2005/0075702（都授予Shafer），在此通过引用将两者都并入，涉及刺激迷走神经系统的神经元以减弱免疫响应，包括可能适用于本发明的、在适配为驱动机械振动器的情况下的脉冲生成器的描述。

在优选的实施例中，由图3所示的线性致动器540产生机械振动[BOLDEA,I.and Nasar，S.A.Linear electric actuators and generators.IEEETransactions on Energy Conversion.Vol.14 Issue:3(Sep 1999):712-717;BillBLACK,Mike Lopez,and Anthony Marcos.Basics of voice coil actuators.Power Conversion and Intelligent Motion(PCIM)July 1993:44-46]。在可选的实施例中，可以由现有技术中已知的能够产生适当机械振动的任何设备制造施加到神经的振动，包括（但不限于）：电磁体、双压电晶片、压电晶体、静电致动器、扬声器线圈和旋转磁铁或质块。也可以使用超声波产生频率低于超声波频率的振动[专利No.US5903516，题为Acoustic force generatorfor detection,imaging and information transmission using the beat signal ofmultiple intersecting sonic beams，授予Greenleaf等人；专利No.US7753847，题为Ultrasound vibrometry，授予Greenleaf等人；专利No.US7699768，题为Device and method for non-invasive,localized neural stimulation utilizinghall effect phenomenon，授予Kishawi]。在一些实施例中，利用像施加到皮肤以减轻疼痛（振动止痛法）的那样的设备以无创的方式递送机械振动[Elizabeth A.ROY,Mark Hollins,William Maixner.Reduction of TMD pain byhigh-frequency vibration:a spatial and temporal analysis.Pain 101(2003)267-274;Kevin C SMITH,Stephen L Comite,Suprina Balasubramanian,AlanCarver和Judy F Liu.Vibration anesthesia:A noninvasive method of reducingdiscomfort prior to dermatologic procedures.Dermatology Online Journal 10(2):1(2004).]。也可是在身体表面上一个或多个位置使用和施加多个振动源。

图3中示出的线性致动器540包括两个可分离的部分：线圈支架，截面（544）为PI（Π）形，以及磁体支架，截面（548）为E形。线圈支架544为圆柱体（图3中以截面示为Π的腿），其一端开放，另一端一般是闭合的。图3中将闭合部分示为连接截面中Π腿部的中间构件。线圈542缠绕于线圈支架圆柱状部分周围或嵌入其中。线圈542在图3中以截面形式示为沿Π两条腿的一系列加黑的圆形。一对引线从线圈542中露出，然后从线圈支架544露出。它们附着于脉冲生成器510，使得电流可以进入引线之一，通过线圈，并离开另一条引线。

空气隙将线圈支架544与磁体支架548分开，使得两个部分可以相对于彼此滑动。磁体支架584的外部部分是圆柱状的（在图3中是截面形式示为E的顶部和底部水平线），永磁体546嵌入该外部圆柱体的内径上，使得跨过空气隙面对线圈542的磁体全部是相同极性的。在优选实施例中，磁体由稀土材料制造。外圆柱是铁磁的，铁磁材料的内磁芯附着于其上（在图3中以界面形式示为E的中间水平线，由E的垂直线附着于磁体支架的外圆柱）。由永磁体546产生的磁场取向为径向，磁体支架的铁磁部件完成磁路。无论何时只要有电流通过线圈，线圈（和线圈支架）上沿轴向产生洛伦兹力，它将与电流乘以磁体产生的磁通密度成正比。因此，在脉冲生成器510在线圈中产生符号交替的电流脉冲时，线圈支架将沿其轴，在相反方向上交替运动，即振动。因此，该机械振动的频率和幅度由脉冲生成器510产生的电流脉冲的频率和幅度确定。

致动器尖端545附着于线圈支架544的闭合部分。线性致动器被安置为在驱动器尖端的外表面上与患者身体的表面物理接触，该外表面与驱动器尖端连接到线圈支架的表面相对。使用不动的围绕部件如下限制振动跨过皮肤的传播：通过可调节的金属臂将固定的环附接到与振动刺激器机械隔离的工作台。承力环（可变形金属，被绝热器覆盖）定位于被致动器尖端振动的皮肤表面上区域附近的患者身上，由此限制跨越皮肤的振动。致动器尖端表面接触患者的形状不必是圆形的，且甚至不必在平面中，而是可以被选择具有某种其他形状，例如矩形或半球形，或甚至索状，以附接到另一件上。驱动器尖端优选是可拆卸的，以便容纳用于不同应用的不同尖端形状。在本发明的优选实施例中，致动器尖端将是矩形的，尺度大约为5mm乘40mm，具有圆边，以便舒适地压靠到患者颈部迷走神经上方，如现在所描述。考虑颈部上的皮肤平面以定义X-Y轴，其中对于站立的患者X轴是垂直的，Y轴是水平的。Z轴垂直于X-Y轴，使得如果致动器尖端直立，且致动器平行于Z轴（垂直于颈部皮肤）定位，振动将沿着Z轴垂直于颈部皮肤的平面推动皮肤。在另一实施例中，致动器尖端是L形的，致动器平行于X-Y轴定位。在然后将致动器尖端压靠皮肤时，它将在X-Y平面之内使皮肤振动。在驱动器绕着皮肤-尖端接触点旋转时，它将沿着X轴、Y轴和X-Y平面之内的中间的角方向使皮肤振动。在优选的实施例中，振动在Z轴中，垂直于颈部皮肤。

从胸锁乳突肌上方的颈部皮肤行进到迷走神经，线会依次通过胸锁乳突肌、颈动脉鞘和颈内静脉，除非皮肤上的位置紧邻颈外静脉的任一侧。在后一种情况下，在遇到迷走神经之前，线可能依次仅通过胸锁乳突肌和颈动脉鞘，错过颈内静脉。因此，颈部与颈外静脉相邻的点是用于无创刺激迷走神经的优选点。在优选实施例中，机械振动器会以这样的点为中心，在第五到第六颈椎的高度上。对于矩形致动器尖端，矩形的长边将安置得平行于颈部中迷走神经的路线。通常，将通过现有技术中已知的任何方式，例如通过感觉或超声波成像，来确定颈动脉鞘或颈静脉在患者体内的位置（因此确定迷走神经的位置）。

考虑图1中的神经刺激设备和图3中的神经刺激设备500，两者都控制线圈之内的电流，它们的功能是相似的，只是一个经由磁场脉冲刺激神经，另一个经由振动脉冲刺激神经。因此，针对神经刺激设备300列举的特征，例如将其用于涉及FEV₁替代物的反馈，控制心率和血压，在选定呼吸周期阶段期间刺激，以及刺激的优选频率，同样适用于神经刺激设备500，这里将不再重复。对于每个神经刺激设备优选的参数是产生结合我们试验的详细描述如下所述效果的那些参数。

在本发明的另一实施例中，通过向其输送光和/或热能脉冲刺激选定的神经。因为光的吸收和散射随着深度指数增加，所以很少有低于800nm波长的光能够照射穿过淡色人种的皮肤，根据位置，皮肤厚度从1到3mm不等。在1400nm以上的波长，因为水吸收，也几乎没有光透射。因此，通常优选红外波长来照射皮肤表面，其能够穿透直到大约4到5毫米。为了利用光以无创方式刺激神经，因此神经必须非常接近皮肤的表面（例如，耳朵那里的迷走神经），优选用红外光。否则，必须要利用光纤探头以有创地照射神经。

耳道（外耳道）是从外耳进行到中耳的管道。人的耳道从耳廓（耳状骨，耳朵的外部部分）延伸到鼓膜，深度大约为26mm，直径为7mm。由迷走神经的耳支承载的传入神经（ABVN，也称为Arnold神经和Alderman神经）还支配着外耳道。某些个体内ABVN的机械刺激可能会引起Arnold耳咳嗽反射，类似于通过刺激迷走神经的其他分支引起的反射[TEKDEMIRI,Asian A,Elhan A.A clinico-anatomic study of the auricular branch of thevagus nerve and Arnold's ear-cough reflex.Surg Radiol Anat 1998;20:253-257]。ABVN经由鼓乳裂（耳的裂缝）离开颅骨底部，鼓乳裂在茎乳孔上方大约4mm。在头盖骨外部它分成两支，一支在前面运行到面神经，并在外耳道的后壁中延伸。在人类尸体解剖中，TEKDEMIR等人发现它在外耳道中的上方（在5具尸体中）或下方（在3具尸体中）分布。考虑个体之间存在的ABVN位置的这种解剖变化，用于刺激ABVN的设备应当可利用两个自由度定位，外耳道之内插入的可变距离，以及绕插入线旋转的可变角。

用光刺激神经可以基本分成三个机械类别：光化学、光热和光机械。光化学效应一般需要在施加光之前向组织中注射染料。光热效应依赖于吸收的光转换成热。光机械效应依赖于激光诱发的压力波使组织破坏。在考虑这些可能的机制之后，Wells等人得出结论：利用激光直接刺激神经归因于光热效应，至少在使用红外光源时是这样。[Jonathon WELLS,Chris Kao,Peter Konrad,Tom Milner,Jihoon Kim,Anita Mahadevan-Jansen,and E.DucoJansen.Biophysical Mechanisms of Transient Optical Stimulation of PeripheralNerve.Biophysical Journal Volume 93 October 2007 2567-2580.]因此，考虑结合用光刺激神经用热（热脉冲）刺激神经是有用的。

在授予William R.Buras，题为“Treatment of reproductive endocrinedisorders by vagus nerve stimulation”的专利No.US7657310中，提到用光，例如激光刺激迷走神经。不过，该专利涉及到有创神经刺激并且与处置支气管收缩无关。如上所述，可以在耳朵那里尝试使用光（或热）无创地刺激迷走神经。不过，显然仅利用激光针刺疗法尝试过在耳朵那里用光刺激。[Peter WHITTAKER.Laser acupuncture:past,present,and future.Lasers inMedical Science(2004)19:69-80]，其刺激的是针刺疗法的穴位，不是神经。此外，那些穴位位于外耳前襟（耳廓）的前后，不在外耳道之内。在涉及处置疼痛、戒烟和减肥时，那些激光针刺疗法应用是成功的，但如上所述，针刺疗法（包括激光针刺疗法）不被认为对处置与支气管收缩相关联的哮喘或其他疾病是有效的。

图4是用于向神经输送光和/或热能脉冲以处置与过敏性休克、COPD或哮喘相关联的支气管收缩或血压过低的神经调制设备800的示意图。如图所示，设备800可以包括脉冲生成器810；耦合到脉冲生成器810的电源820；以及与脉冲生成器810通信并耦合到电源820的控制单元830。脉冲生成器810连接到光调制器850，其减弱由光源产生的一束光的最大强度，使得离开光调制器850的光的强度遵循由脉冲生成器810产生的电信号幅度。由光调制器850发出的光经由光纤854以无创的方式被引导到患者外耳道的选定表面，光纤854在其入口862处插入发光耳塞860中。可以在入口862处绕光纤854旋转耳塞860，使得镜子864反射的光可以在绕耳塞插入线的可变旋转角下通过窗口866。耳塞860的外径被选择为隐藏地配合在患者耳道之内，且是由诸如聚四氟乙烯的材料构造的，该材料是考虑其柔韧性、生物兼容性和易于插入和旋转而选择的。不过，可以由软橡胶构造耳塞868的末端，以保护鼓膜，以免疏忽中过度插入耳塞。

光源可以是任何适当的光源，波长在10^-8米到10^-3米范围中，包括（但不限于）：激光器、白炽灯、弧光灯、荧光灯、发光二极管（LED）、超级发光二极管（SLD）、激光二极管（LD）、由电子束激励的阴极发光磷光体、由另一个光源激励的诸如荧光染料的光源、或这种光源的混合（例如群探头）。在图4中所示的优选实施例中，光源为激光器840。具体而言，优选的光源是在电磁波谱的红外区发光的激光器，例如镓铝砷激光器（波长830nm）或砷化镓激光器（波长904nm）。

光调制器850可以是用于在时间上减弱入射到光调制器上的光强度的任何适当设备，包括（但不限于）：可移动的可变中灰密度滤光器、机械斩光器轮、可变形膜镜、声光光调制器（布拉格单元）、诸如泡克尔单元（Pockelscell）的电光光调制器、铁电液晶光调制器、磁光光调制器、多量子阱光调制器、旋转正交偏光镜和振动镜、衍射光栅或全息图。还应理解光源自身可以迅速开关或由它的供应的电源调制，在这种情况下，光源和光调制器840/850会组合成单个光调制器和光源设备。光调制器可以将入射光的所有光线减弱同样的量，或光调制器可以选择性地减弱入射光的一些光线，从而对射束成形，以及在时间上调制入射光的强度。

对于本文中所述的低频应用（低于大约500Hz），光调制器850可以由内部加黑（光吸收）箱构成，该箱具有入光口，光纤844的一端附着于其上；出光口，另一根光纤854的一端附着于其上；在箱内，是可定位的线性可变中灰密度滤光片（例如，Reynard Corp.，1020 Calle Sombra，SanClemente，CA，USA92673，Model R 0221Q-10，可用的波长范围从200nm到2600nm），其位置（即中灰密度）由脉冲生成器810控制。例如，线性可变中灰密度滤光片可以附着于像图3所示的线性致动器尖端，只是在本申请中，致动器附着于可变中灰密度滤光器的边缘，而不是施加到患者身上。显然，如果光束的宽度会覆盖可变中灰密度滤光器的多个密度，那么光束可以首先利用透镜聚焦到滤波器的单个点上，然后在滤波器之后利用另一个透镜收集。

在这一实施例中，光从激光器840通过光纤844，然后在其入射口进入调制器箱850。在通过致动器向其开放位置移动滤波器时，光实质上未被滤波器减弱，使得固定透镜能够向光调制器出光口处的光纤854末端聚焦最大强度的光。在由致动器将滤波器移动到闭合位置时，源自入光口处的光纤844的光被减弱，使得实质上没有光进入光纤854。在致动器从开放位置向闭合位置连续移动可变中灰密度滤光器时，进入光纤854的光强度根据可变中灰密度滤光器的位置从最大值变为最小值，该位置受到致动器的控制，致动器又受到脉冲生成器810的控制，脉冲生成器810又受到控制单元830的控制。于是，通过控制滤波器在光调制器之内的位置，控制单元830可以控制进入光纤854的光的强度，由此控制在其入光口862进入发光耳塞860的光强度。在现有技术中已知替代使用线性致动器，可以使用回转电动机结合安装在回转电动机轴上的镜子或圆形可变中灰密度滤光器，其中电动机轴的角度受到脉冲生成器控制；或者可以使用上文所述的其他光调制方法。还要理解，在通过光调制器850阻断进入耳塞的光时，可以由镜子864和光纤862从外耳道的表面收集红外光。在本发明的一个实施例中，在光纤862和光调制器850之间插入分束器，使得从耳朵向后通过光纤862的光（黑体辐射）被反射到红外线感测温度计中[专利No.US6272375，题为Mid infrared transmitting fiber optic based otoscope for noncontact tympanic membrane thermometry，授予Katzir等人；专利No.US5167235，题为Fiber optic ear thermometer，授予Seacord等人；专利No.US5381796，题为Ear thermometer radiation detector，授予Francesco Pompei；专利No.US5790586，题为Method and apparatus for simultaneouslyilluminating,viewing and measuring the temperature of a body，授予Hilton,Jr.等人]。有了这样的温度计，可以通过向控制单元830发送耳道温度信号防止外耳道过度照射。在那种情况下，控制单元830会通过控制光调制器850以使温度保持在指定的安全范围之内来减弱光。控制单元830还可以允许光仅在呼吸周期的选定阶段中通过，从而在呼吸的其他阶段期间，过量的热可以通过耳朵的血管从光刺激区域转移。在另一实施例中，沿其侧壁向耳塞中插入管子，以在窗口866处注入冷却外耳道的空气，向入光口862附近的耳塞中插入另一个管子以从耳塞腔室输送或抽吸回流空气。可以注入空气，以便在耳塞之内维持恒定气压；或者气压也可以脉动，以便在窗口855向外耳道提供机械刺激，这变成了上文公开的机械神经刺激的另一个实施例。

控制单元830可以控制脉冲生成器810以生成信号，所述信号适于在经由发光耳塞860向神经无创地施加信号时改善支气管收缩或血压过低。要指出的是，可以按照其功能将神经调制设备800称为脉冲生成器。美国专利申请公开2005/0075701和2005/0075702（都授予Shafer）（在此通过引用将两者都并入）涉及刺激迷走神经系统的神经元以减弱免疫响应，包括脉冲生成器的描述，所述脉冲生成器在适配为与光学调制器一起使用时可能适用于本发明。

考虑图1中的神经刺激设备300控制线圈之内的电流，如以上关于使用线性致动器控制可变滤光器的运动的实施例中所述，图4中的神经刺激设备800也控制致动器中线圈之内的电流，它们的功能是相似的，只是一个经由磁场脉冲刺激神经，另一个经由光脉冲刺激神经。因此，针对神经刺激设备300列举的特征，例如将其用于涉及FEV₁替代物的反馈，控制心率和血压，在选定呼吸周期阶段期间进行刺激，以及刺激的优选频率，同样适用于神经刺激设备800，这里将不再重复。对于每个神经刺激设备优选的参数是产生以下结合我们试验的详述而描述的效果的那些参数。

在本发明的又一实施例中，使用施加到颈部表面或身体某些其他表面的电极以无创的方式向神经递送电能，来代替经由磁线圈、机械振动和/或光脉冲向神经递送能量。具体而言，可以利用经由通往皮肤表面的引线施加的电极以无创的方式刺激迷走神经。例如，授予John D.Puskas，题为“Methods of indirectly stimulating the vagus nerve to achieve controlledasystole”的专利No.US7340299公开了利用安置于患者颈部的电极刺激迷走神经，但该专利与处置支气管收缩无关。在授予Fukui Yoshihito，提交日期为2008年3月26日，题为“vagus nerve Stimulation System”的日本专利申请JP2009233024A中也描述了迷走神经的无创电刺激，在该专利中向颈部施加身体表面电极以电刺激迷走神经。不过，该申请涉及控制心率，并且与支气管收缩的处置无关。

授予Dietrich等人，题为“Device and Method for the TransdermalStimulation of a Nerve of the Human Body”的专利申请US 2010/0057154公开了一种无创经皮/透皮方法，用于在迷走神经在外耳道皮肤中具有通路的解剖位置处刺激迷走神经。他们的无创方法涉及在该位置使用表面刺激器执行电刺激，表面刺激器与用于外围神经和肌肉刺激以处置疼痛（透皮电神经刺激）、肌肉训练（电肌肉刺激）和定义穴位的电针刺的刺激器类似。该申请中使用的方法类似于如下专利中使用的方法：题为“Electrical pulseacupressure system”授予McCall的专利US4319584，用于电针刺；题为“Auricular electrical stimulator”授予Kim等人的专利US5514175，用于疼痛的处置；以及题为“Combined sound generating device and electricalacupuncture device and method for using the same”授予Colsen等人的专利US4966164，用于组合声/电针刺。一个相关申请是US2006/0122675，题为“Stimulator for auricular branch of vagus nerve”，授予Libbus等人。类似地，题为“Electric stimilator for alpha-wave derivation”授予Chung等人的专利No.US7386347描述了在耳朵处对迷走神经进行电刺激。Amurthur等人的题为“Systems and Methods for Stimulating Neural Targets”的专利申请US2008/0288016也公开了电刺激耳朵处的迷走神经。不过，这些用于电刺激耳朵处迷走神经的专利或专利申请的公开都未用于处置支气管收缩。

本发明的本实施例利用这些方法和设备中的一些，经由电极向神经递送电能，所述电极此前在共同转让的题为“Percutaneous Electrical Treatmentof Tissue”的共同未决美国专利申请No.12/422483中已经公开，在此通过引用将其全文并入。该申请的图1示出了以与本发明图1所示神经刺激设备相似的方式工作的神经刺激设备，只是电能施加于电极而非线圈。

在本发明的本实施例中，神经刺激设备向神经递送电脉冲。该设备可以包括电脉冲生成器；耦合到电脉冲生成器的电源；与电脉冲生成器通信且耦合到电源的控制单元；以及耦合到电脉冲生成器以经由引线附接到患者身体一个或多个选定区域的电极组件。控制单元可以控制电脉冲生成器以生成在经由电极组件向神经施加信号时适于改善患者状况的信号。要指出的是，可以将神经调制设备按照其功能称为脉冲生成器。都授予Shafer的美国专利申请公开2005/0075701和2005/0075702涉及刺激迷走神经系统的神经元以减弱免疫响应，包含可适用于本发明各实施例的脉冲生成器描述，在此将两个申请都通过引用并入。

本发明与上述共同转让的共同未决美国专利申请No.12/408131公开的不同，因为在本发明中，以无创的方式向患者颈部表面或身体的某些其他表面施加电极或其对应引线，由此通过皮肤且通过围绕神经的底层组织向神经递送电能。因此，接下来是电极的配置以及它们相应的引线在无创地施加到皮肤表面时的配置的公开。本发明其他方面的优选实施例如下文结合在共同未决美国专利申请No.12/408131中公开的由申请人进行的试验描述。

从胸锁乳突肌上方的颈部皮肤行进到迷走神经，线会依次通过胸锁乳突肌、颈动脉鞘和颈内静脉，除非皮肤上的位置紧邻颈外静脉的任一侧。在后一种情况下，在遇到迷走神经之前，线可能依次仅通过胸锁乳突肌和颈动脉鞘，错过颈内静脉。因此，颈部与颈外静脉相邻的点是用于无创刺激迷走神经的优选点。在优选实施例中，电极配置会以这样的点为中心，在第五到第六颈椎的高度上。通常，将通过现有技术中已知的任何方式，例如通过感觉或超声波成像，确定颈动脉鞘或颈静脉在患者体内的位置（因此确定迷走神经的位置）。

本发明的各实施例的区别在于：使用的电极数、电极之间的距离以及使用圆盘还是环形电极。在方法的优选实施例中，针对个体患者选择电极配置，从而最理想地向选定神经集中电场和电流，而不会在皮肤表面上产生过量的电流。聚焦和表面电流之间这种折衷关系的方法如DATTA等人所描述[Abhishek DATTA,Maged Elwassif,Fortunato Battaglia and MaromBikson.Transcranial current stimulation focality using disc and ring electrodeconfigurations:FEM analysis.J.Neural Eng.5(2008):163-174]。本发明使用该公开中列出的电极配置（双极、三极、同心环和双同心环，均具有多个间距和半径），只是在我们的发明中，还使用了椭圆环电极而不是仅使用圆环电极，其中椭圆形电极的长轴可以大到椭圆短轴长度的十倍。在使用椭圆形电极时，将椭圆的长轴对准成平行于选定用于刺激的神经轴。此外，电极可以适配患者身体表面的曲线，而不是仅仅为平面。尽管DATTA等人解决的是专用于透颅电流刺激的电极配置的选择，但它们描述的原理也适用于外围神经[RATTAY F.Analysis of models for extracellular fiberstimulation.IEEE Trans.Biomed.Eng.36(1989):676-682]。

为了实现优选实施例，用户尝试利用一系列电极配置刺激选定神经，从聚焦最好的配置开始（例如，DATTA等人的文章的表1中具有最高mDESCD/CSCD值的那个配置）。对于初始配置，电极患者颈部的以上述优选位置处为中心，缓慢增大最大脉冲电流，直到患者第一次在皮肤表面感到不适为止。然后将最大脉冲电流减小大约5%，在刺激大约十分钟之后，通过测量患者的FEV₁或上述的任何FEV₁替代度量确定刺激的效果。如果利用该电极配置刺激未成功地显著提高患者FEV₁，那么利用聚焦较差的一种电极配置（例如DATTA等人的文章表1中具有第二高mDESCD/CSCD值的那个配置）替代该配置。再次缓慢增大最大脉冲电流，直到患者第一次在皮肤表面感觉到不适；将最大脉冲电流减小大约5%；并且通过测量患者的FEV₁或上述任何替代度量来确定刺激的效果。如果利用该第二电极配置刺激未成功地显著提高患者FEV₁，再次利用聚焦较差的一种电极配置（例如DATTA等人的文章表1中具有第三高mDESCD/CSCD值的那个配置）替代该配置。通过这种方式进行，最终可以确定在患者FEV₁方面产生显著提升而不会在皮肤表面上产生过大电流的电极配置。在本发明的可选实施例中，电极配置可以依次更加聚焦，或电极配置可以仅限于一种类型（例如同心环），或可以使用除DATTA等人列出的那些之外的距离和直径，或者可以基于患者此前的体验选择电极配置。

考虑图1中的神经刺激设备300和上述神经刺激设备，两者都控制电脉冲的形状，它们的功能是相似的，只是一个经由磁场脉冲刺激神经，另一个经由通过表面电极施加的电脉冲刺激神经。因此，针对神经刺激设备300列举的特征，例如将其用于涉及FEV₁替代物的反馈，控制心率和血压，在选定呼吸周期阶段期间刺激，以及刺激的优选频率，同样适用于后一种刺激设备，这里将不再重复。对于每个神经刺激设备优选的参数是产生如下结合我们试验的详述而描述的效果的那些参数。

在论述上文简述的申请人试验的细节之前，现在描述根据本发明的一个或多个实施例的处置支气管收缩的一般方法。该一般方法可以包括用于处置与过敏性休克、COPD或哮喘相关联的支气管收缩的方法（或设备），包括向需要缓解支气管收缩的哺乳动物的一个或多个选定神经纤维施加至少一个能量脉冲。该方法可以包括施加一个或多个刺激信号以产生至少一个能量脉冲，其中所述一个或多个刺激信号的频率介于大约15Hz到50Hz之间。

所述一个或多个刺激信号的幅度相当于大约每库仑的置换带电粒子1-12焦耳之间。所述一个或多个刺激信号可以是完整的或部分的正弦波、方波、矩形波和/或三角波中的一种或多种。一个或多个刺激信号可以具有介于大约50到500微秒之间，例如大约100、200或400微秒的脉冲开启时间。可以将脉冲的极性维持为正或负。或者，对于波的一些周期，脉冲极性可以为正，对于波的某些其他周期，可以为负。例如，可以大约每一秒改变脉冲的极性。

在本发明的一个具体实施例中，向迷走神经的一个或多个部分递送能量脉冲。迷走神经由运动和感觉纤维构成。迷走神经离开头盖骨，包含于与副神经相同的硬膜物质鞘中。迷走神经向下通过颈动脉鞘之内到达颈根。迷走神经的分布分支包括心脏上方、心脏下方、支气管前方和支气管后方分支。在右侧，迷走神经随着气管下行到肺的根部后方，在此在后肺丛中扩展开。在左侧，迷走神经进入胸廓，与主动脉拱的左侧交叉，并在左肺的根部后方下行，形成后肺丛。

在哺乳动物中，在脑干中放射出两个迷走神经部分，以调节周边的副交感神经功能。迷走神经背侧复合体（DVC）由运动背核（DMNX）及其连接构成，控制隔膜高度以下的副交感神经功能，而迷走神经腹侧复合体（VVC）由疑核和神经后核构成，控制隔膜上方的器官的功能，所述器官例如心脏、胸腺和肺、以及颈部和上胸部的其他腺体和组织、和诸如食管复合体肌肉的专用肌肉。

迷走神经系的副交感神经部分支配位于每个目标器官中或与之相邻的节神经元。VVC仅出现于哺乳动物中，与心率、支气管收缩、支气管扩张、发声、以及与情绪状态相关的面部肌肉的收缩的正负调节相关联。一般而言，迷走神经的这个部分调节副交感神经的状态。在警惕状态时释放（关闭）VVC阻滞。这又导致心脏迷走紧张降低，使气道打开，以支持对环境挑战的响应。

副交感神经的状态部分是由迷走神经支配来制衡的，一般而言，迷走神经供应易于松弛支气管肌肉的信号，使得不发生过度收缩。总体上，气道平滑肌紧张度取决于几个因素，包括副交感神经输入、循环肾上腺素的抑制影响、副交感神经神经节的iNANC神经和交感神经支配。刺激迷走神经的特定神经纤维（紧张度的上调节），例如发生于哮喘或COPD发作或过敏性休克中，导致气道收缩和心率降低。通常，严重哮喘、COPD和过敏性反应的病理好象是由炎症性细胞因子诱发的，炎症性细胞因子压倒神经细胞上的受体，导致细胞大规模地向上调节副交感神经紧张度。

这里描述的向迷走神经的选定区域施加能量脉冲的方法还可以被细化，使得至少一个区域可以包括至少一个源自患者第十脑神经（迷走神经）的神经纤维，具体而言，其前支气管支中的至少一个，或者其后支气管支中的至少一个。优选地，向沿肺外部对准的前肺丛或后肺丛中的至少一个提供脉冲。根据需要，可以向仅支配支气管树和肺组织自身的神经引导脉冲。此外，可以向迷走神经的区域引导脉冲，以刺激、阻断和/或调制心脏和支气管支。如本领域技术人员所知，在用于已知原来患有心脏问题的患者身上之前应当仔细评估本实施例。

套件

可以通过套件的形式包装本文中所述的设备。在一个实施例中，该套件包括手持式电池供电的便携式刺激器设备，用于刺激受试者体内的神经以及关于其使用的说明。本发明的套件可以包括任何如下设备，独立的或组合的：神经刺激器、导电凝胶或流体以及说明。

为每个刺激器套件提供有完全可用状态的刺激器，适于储存或即时使用。套件可以任选地提供额外的部件，其可以用于实践这些方法、实施例的培训和程序，例如导电溶液或凝胶。

套件的范例包括如何使用设备的刺激器设备和说明。说明一般记录于适当的记录介质上。例如，说明可以印刷于基质上，例如纸张或塑料上。这样一来，说明可以作为包装说明书存在于套件中，存在于套件或其部件的容器标记中（即，与封装或子封装相关联）。在其他实施例中，说明作为电子存储器数据文件存在于适当的计算机可读存储介质上，例如CD-ROM、软盘等。说明可以采用任何形式，包括如何使用设备的完整说明，或指导用户使用其他来源获得说明的援引，例如，万维网上具有发布的说明的网站地址。

以下示范性说明是通过例示的方式而非限制的方式提供的。

说明

可以由医务人员、由受试者或由第三方执行者无创地向受试者正面安置适用于迷走神经上的刺激器设备。在一些实施例中，该设备如下地工作。医务人员、受试者或第三方执行者从位于刺激器上的两个刺激表面取下保护帽。如果是第一次使用刺激器，还可能必须从刺激表面取下保护性塑料覆盖物或保护膜。

应当使受试者进入坐姿，其头部向上并向左倾斜，由此暴露受试者颈部的右侧。应当取下受试者头部和颈区的所有珠宝饰物。刺激器设备应当与受试者的以下解剖结构对准：在胸锁乳突肌前方；恰在颌线下方，并平行于气管。在受试者身上实际安置刺激器之前，应当在每个刺激表面上安置少量（大约1cc）的适当电极凝胶。

接下来，刺激器设备随时可打开。医务人员、受试者或执行者应当向刺激器表面缓慢转动拇指轮，直到听到咔嗒声。在刺激器随时可使用时，即可操作时，LED照明器将变绿，设备将发出可听到的音调或蜂鸣声。医务人员、受试者或执行者应当在受试者颈部右侧上述区域中定位刺激器。在刺激器就位之后，用户通过向受试者颈部逐渐旋转拇指轮来增加刺激强度，直到受试者到达最大可容忍的舒适水平。受试者可能会在刺激表面下方感受到肌肉的轻微颤动。如果肌肉收缩过强或不适，可以通过调节拇指轮来减小刺激水平。

因为患者之间的解剖学差异和刺激器的定位，将刺激强度调节到受试者可舒适地忍受的最高设置可能是合适的。不过，即使在受试者感受到皮肤下方肌肉轻微颤动的水平或在此之前，处置也可以是有效的。一旦设置了正确的强度，就应当在整个处置期间（在一实施例中为90秒）保持刺激器在适当位置。注意，在其被打开之后刺激器可以一直工作达120秒，给受试者、医务人员或第三方执行者充裕的时间定位设备并设置适当的刺激强度。

如果使人不愉快的皮肤或肌肉感觉持续，使得受试者不能忍受90秒的处置，那么应当遵循以下程序：（a）从受试者的颈部取下刺激器；（b）通过旋转拇指轮从刺激表面降低刺激强度；（c）重新在受试者颈部上定位刺激器；以及（d）如果刺激仍然无法忍受，关闭刺激器并中止处置。

在完成处置之后，应当通过旋转拇指轮直到听到咔嗒声来关闭刺激器。任何过度的凝胶都应当用干燥的软布从刺激表面清除。应当更换保护帽，在干净干燥的位置储存刺激器以供下次使用。

在各实施例中，整个处置期间可以是固定的时间，例如30秒、40秒、50秒、60秒、70秒、80秒、90秒、100秒、110秒、120秒、或大于120秒、或者整个处置期间可以是根据各种因素变化的时间，所述因素例如是患者的体重、患者的医疗状况（包括脉搏、血压、血氧含量等）、被处置的状况类型或任何其他因素。刺激器可以在整个处置期间或大于整个处置期间的时间内工作。

进行了试验以确定可以如何向支配和/或控制支气管平滑肌的周围神经纤维提供诸如电信号的信号的示范性方法，以（i）降低肌肉对收缩信号的敏感度，以及（ii）一旦收缩开始就弱化其强度或中断收缩。具体而言，向豚鼠体内选定的神经施加特定信号以产生造成组胺诱发的支气管收缩减弱神经活动效果的选择性刺激、中断或减少。

将雄性豚鼠（400g）运输到实验室并立即利用1.5g/kg的尿烷腹腔注射加以麻醉。打开前颈部上的皮肤，利用PE50管系向颈动脉和两个颈静脉中插入导管，以分别进行血压/心率监测和药物施予。对气管进行导管插入，用正压等容换气对动物进行换气，继之以用琥珀酰胆碱（10ug/kg/min）使之麻痹，以使胸壁肌肉系统麻痹，从气道压力测量严格地去除胸壁的贡献。

给予胍乙啶（10mg/kg静脉注射）以耗尽来自神经末端的新肾上腺素，其可能妨碍神经刺激。在这些试验中，迷走神经被暴露并连接到电极以允许选择性刺激这些神经。在15分钟的稳定之后，在施予重复剂量的静脉注射组胺之前和之后进行基线血液动力学和气道压力测量。

在建立起对静脉注射组胺的一致响应之后，在各种频率、电压和脉冲持续时间尝试神经刺激，以识别对静脉注射组胺的减弱响应的参数。已知响应于静脉注射组胺的支气管收缩是由于直接气道平滑肌效应以及刺激迷走神经释放乙酰胆碱造成的。

在迷走神经试验的末尾，在后续剂量的组胺之前施予静脉注射阿托品，以判断多大百分比的组胺诱发的支气管收缩是迷走神经诱发的。这被认为是100%的响应。将减弱组胺诱发的支气管收缩时成功电中断迷走神经活动与这个最大效果比较。利用静脉注射氯化钾完成安乐死。

为了测量支气管收缩，在两个地方测量气道压力。测量血压和心率以跟踪受试者的生命体征。在以下所有曲线图中，顶部的线BP示出了血压，第二条线AP1示出了气道压力，第三条线AP2示出了另一个传感器上的气道压力，最后一条线HR是从血压中的脉冲导出的心率。

在第一个动物中，施加的信号频率在低于1Hz到2000Hz之间变化，电压在1V到12V之间变化。开始的迹象似乎表明，适当的信号是1000Hz，400μs和6-10V。

图5图解地示出了豚鼠#2的示范性试验数据。更具体而言，图5的曲线图示出了在利用12μg/kg组胺以引起气道压力增大时，同时向豚鼠#2中迷走神经的左右两支施加1000Hz、400μS、6V矩形波信号的效果。气道压力中的第一个峰是组胺和施加到迷走神经时的电信号，下一个峰是仅组胺（无信号），第三个峰是组胺和再次施加信号，第四个峰是再次仅有组胺。显然，在迷走神经上存在1000Hz、400μS和6V的方波时，由于组胺导致的气道压力增加减弱。动物的状况保持稳定，如血压和心率不受这个电信号影响的事实可以看出。

不过，在若干次在同一动物身上尝试以继续利用1000Hz的信号复现这种效果之后，我们观察到连续刺激和抑制气道收缩的能力削弱，然后消失。似乎神经不再传导了。这个结论是从以下事实得到的（i）在电极接触的地方神经有一些褪色，以及（ii）可以通过将引线在远端移动到神经的未受损伤的区域（即向着器官），但不是在近端（即向大脑）移动引线来复现该效果。对于动物#3发生了同样的事情。因此，假设看到的效果伴随着神经的损伤，这在临床上是不期望的。

为了解决这个问题，在下一个动物（豚鼠#4）体内，我们制造了新的一组电极，其与神经的接触面积宽得多。利用这个新电极，再次开始研究从1Hz到3000Hz的信号。这次，在25Hz频率、400μS、1V下发现了最鲁棒的有效性和可再现性。

图6图解地示出了豚鼠#5的示范性试验数据。图6的曲线图示出了利用注射8μg/kg组胺以引起气道压力增加时，向豚鼠#5中迷走神经的左右两支都施加25Hz、400μS、1V矩形波信号的效果。气道压力中的第一个峰仅来自组胺，下一个峰是组胺和施加的信号。显然，在迷走神经上存在25Hz、400μS和1V的方波时，由于组胺引起的气道压力增加减弱。

图7图解地示出了豚鼠#5的额外示范性试验数据。图7的曲线图示出了在注射8μg/kg组胺以引起气道压力增大时，向豚鼠#5中的左右迷走神经都施加25Hz、200μS、1V矩形波信号的效果。气道压力中的第二个峰仅来自组胺，第一个峰是组胺和施加的信号。显然，在迷走神经上存在25Hz、200μS和1V的方波时，由于组胺引起的气道压力增加减弱。显然，利用200μS脉冲宽度比400μS信号气道压力的减小更好。

图8图解地示出了豚鼠#5的进一步示范性试验数据。图8的曲线图示出了前一曲线图中看到的效果的再现性。动物、组胺和信号与图7中的曲线图相同。

值得注意的是，利用这只动物（豚鼠#5）将上文所示的效果重复了若干次，未观察到神经活动的任何损失。我们可以沿迷走神经近端地和远端地移动电极，实现同样的效果。因此得出结论，在未损伤神经的情况下实现了所述效果。

图9图解示出了豚鼠#5的后继示范性试验数据。图9的曲线图示出每秒从+到-电压切换极性的25Hz、100μS、1V方波的效果。在注射8μg/kg组胺以引起气道压力增大时向豚鼠#5的左右迷走神经都施加这种信号。从左至右，垂直虚线符合与以下情况相关联的气道压力事件：（1）仅仅组胺（大的气道尖峰，继之以气道管路的很短人工闭塞）；（2）组胺，施加200μS的信号（更小的气道尖峰）；（3）仅100μS的电信号（无气道尖峰）；（4）组胺，施加100μS的信号（再次更小的气道尖峰）；（5）仅组胺（大的气道尖峰）；和（6）组胺，施加100μS的信号。

这个迹象强烈表明，通过在迷走神经上施加具有交变极性的25Hz、100μS、1V方波，可以显著减弱由于组胺引起的气道压力增加。

图10图解地示出了豚鼠#6的示范性试验数据。图10的曲线图示出每秒从+到-电压切换极性的25Hz、200μS、1V方波的效果。在注射16μg/kg组胺以引起气道压力增加时向豚鼠#6的左右迷走神经都施加这种信号。（注意，这只动物证明对组胺的效应有极高的耐受度，因此不是用于气道收缩效应的理想试验对象，不过，该动物确实为我们提供了测试其他信号参数修改的机会。）

在这种情况下，气道压力的第一个峰仅来自组胺，下一个峰来自组胺与施加的信号。显然，在其峰中适度减弱了由于组胺导致的气道压力增加，在迷走神经上有交变极性的25Hz、200μS、1V方波时，在其持续时间中该效果最明确。

图11图解地示出了豚鼠#6的额外示范性试验数据。如上所述，以上图10的曲线图中的豚鼠#6比其他豚鼠需要更多组胺（16-20μg/kg之与8μg/kg）以实现气道压力的期望增加。而且，在豚鼠#6中，1V信号的有益效果不如#5明显。因此，我们尝试将电压提高到1.5V。第一个气道峰仅来自组胺（继之以气道管路的一系列人工闭塞），第二个峰是组胺与1.5V、25Hz、200μS交变极性信号的结果。可以看出有益效果稍受影响，但没有显著好于1V。

图12图解地示出了豚鼠#6的进一步示范性试验数据。由于豚鼠#6对组胺失去了其气道反应，我们尝试确定25Hz、200μS、1V、交变极性信号是否可以减轻已产生的模拟哮喘响应的20V、20Hz气道压力刺激信号的效果。第一个气道峰是施加以提高压力的20V、20Hz刺激器信号，然后切换到25Hz、200μS、1V、交变极性信号。第二个峰仅仅是20V、20Hz信号。第一个峰看起来比第二个适度地低和窄。在电刺激气道收缩之后，25Hz、200μS、1V信号可以具有一些有益的气道压力降低。

图13图解地示出了后继示范性试验数据。在豚鼠#6上，我们还研究了1V、25Hz和200μS交变极性信号的效果。即使在连续10分钟施加信号之后，也没有神经传导损失或损伤标志。

图14图解示出了豚鼠#8的示范性试验数据。下面的曲线图示出了每秒从+到-电压切换极性的25Hz、200μS、1V方波的效果。在注射12μg/kg组胺以引起气道压力增大时向豚鼠#8的左右迷走神经都施加这种信号。气道压力中的第一个峰仅来自组胺，下一个峰是组胺和施加的信号。显然，在迷走神经上存在25Hz、200μS、1V的交变极性方波时，由于组胺引起的气道压力增加减弱。我们在4个不同日期，在四只不同的豚鼠身上，再现了多次这种效果。

通过向迷走神经施加适当电信号可以显著减弱组胺在豚鼠体内诱发的气道收缩。我们发现至少2个独立的频率范围具有这种效果。在1000Hz、6V、400μS下，减弱了收缩，但有证据证明功率过大，神经无法应付。在将来的测试中，可以通过不同的电极引线设计减轻这个问题。不同类型的动物也可以忍受不同的有区别的功率水平。

利用施加到迷走神经的25Hz、1V、100-200μS的信号，显著减弱了由于组胺引起的气道收缩。在多个动物身上重复了这个效果很多次。没有神经损伤的迹象，相对于1000Hz、6V、400μS的信号，生成器的功率要求减小了480（40×6×2）和960（40×6×4）之间的倍数。

除了上述示范性测试之外，申请人对豚鼠进行了更多测试以确定用于减弱支气管收缩的最佳频率范围。这些测试全部是与上文类似地完成的，即首先建立对静脉注射组胺的一致响应，然后在变化的频率、电压和脉冲持续时间下进行神经刺激，以识别减弱对静脉注射组胺的响应的参数。在以下频率值下以从0.16ms到0.4ms的脉冲持续时间对超过100只动物进行测试：1Hz、10Hz、15Hz、25Hz、50Hz、250Hz、500Hz、1000Hz、2000Hz和3000Hz，大部分测试是在0.2ms下进行的。在每次测试中，申请人都试图实现组胺瞬态的减小。记录了任何减小，同时将组胺瞬态50%的减少视为显著减少。

到目前为止，25Hz的信号产生了最好的结果，对于大约68%的被测动物（在这个频率下测试了超过50只动物），实现了组胺瞬态的减小，大约17%的动物实现了显著（即，大于50%）减小。实际上，25Hz是任何动物都能够实现组胺瞬态显著减小的唯一频率。大约30%的动物未产生任何效果，仅2%(一只动物）得到组胺瞬态增大。

在18只动物身上测试15Hz的信号，并展示出一些正面效果，尽管不如25Hz信号强。其中七只动物（39%）展示出组胺瞬态的较小减小，没有动物展示出组胺瞬态增大。而且，没有动物实现显著（大于50%）的减小，如25Hz信号所看到的那样。

低于15Hz的频率范围对组胺瞬态几乎没有乃至没有效果，只是1Hz的信号对一只动物具有相反效果（组胺瞬态实际增大，表明支气管通道进一步收缩）。50Hz或更高的频率范围似乎也没有效果，或者它们增大组胺瞬态，从而增强支气管收缩。

这些测试表明，申请人有了惊喜的意外发现，即小频带之内的信号将对减小受组胺作用的动物身上支气管收缩的幅度具有临床显著性影响。具体而言，申请人展示，大约15Hz到大约50Hz的频率范围将对抵消组胺影响具有一些正面效果，由此产生支气管扩张。这个范围外部的频率看起来没有任何影响，有时，使得支气管收缩更坏。具体而言，申请人发现25Hz的频率信号似乎是最佳的，从而像这样的优选频率是在至少一些动物中造成组胺瞬态显著减小的唯一被测频率，以及在至少66%的被处置动物中造成正面响应（即组胺瞬态减小）的唯一被测频率。

图15-18图解地示出了根据本发明的多个实施例在五个人类患者身上获得的示范性试验数据。在第一位患者身上（参见图15和16），接收具有四年严重哮喘史的34岁西班牙男性患者因急性哮喘发作进入急诊室。他报告自己用舒喘宁处置失败。在接收时，患者警醒而平静，但表现出双向喘鸣，与慢性高血压相关的血压（BP）升高（163/92mmHg），急性支气管炎以及中度咽喉充血。所有其他生命体征都正常。为患者施用舒喘宁（2.5mg）、强的松（60mg PO）和希舒美（500mg PO）都没有改善。肺功能的肺活量测定评估表明，1秒内的强制呼气体积（FEV₁）为2.68l/min或预测值的69%。服用更多的舒喘宁没有效用，让患者呼吸补充氧气（2l/min）。

与患者讨论了需要新的研究用医疗设备刺激颈动脉鞘附近的选定神经的研究，在审查之后，患者填写了告知同意书。跟踪90分钟的观测期没有值得注意的症状改善，为患者安置经皮双极电极以刺激选定的神经（参见图16）。利用解剖学界标和超声波引导，将电极插入到颈动脉鞘附近的位置并与迷走神经平行。

电极的插入平静无事，子阈值测试确认设备正常工作。重复进行肺活量测定，FEV₁在2.68l/min保持不变。逐渐增加刺激（25Hz，300微秒脉冲宽度的信号）强度，直到患者感到7.5伏处中度肌肉抽搐，然后降低到7伏。这种设置实现了没有不适的治疗水平，患者能够毫无困难地重复FEV₁测试。在刺激期间，FEV₁立即改善到3.18l/min，并在180分钟的测试期间稳定在3.29l/min（预测值的85%）。在结束处置之后的前三十分钟期间效用保持，然后减弱。刺激之后经过60分钟，呼吸困难返回，FEV₁减小到接近刺激前的水平（预测值的73%）（图2）。整夜观测患者以监测其高血压，然后解除。在1星期的追踪之后，检查表明插入部位完全愈合，患者报告处置没有后遗效应。

据发明人所知，这是第一次在人类哮喘患者身上使用神经刺激处置支气管收缩。在这里的处置报告中，不需要有创的手术。而是，使用微创透皮方法将电极定位在密切接近选定神经处。这是相对简单且迅速的程序，在急诊室中执行，在大约10分钟之内完成，没有流血或瘢痕形成的迹象。

图17图解地示出了根据本发明处置的另一位患者。给予越来越多剂量的醋甲胆碱，直到在1mg/ml下观测到FEV₁24%的下降。在插入电极之前获取第二FEV₁。然后插入电极，在插入电极之后并在刺激之前获取另一个FEV₁。然后将刺激器打开到10V持续4分钟，取下电极，获取的刺激后FEV₁展现出16%的增大。最终救护的舒喘宁处置修复到正常的FEV₁。

图18的表汇总了所有五名人类患者结果。在所有情况中，在根据本发明向患者施用电脉冲递送之前测量FEV₁值。此外，在开始处置之后每15分钟测量FEV₁值。认为FEV₁的12%增加在临床上是显著的。所有五名患者都在90分钟或更少时间内实现了12%或更大的FEV₁的临床显著增加，表示急性时段的临床显著的增加。此外，所有五位患者都在150分钟或更少时间中实现了FEV₁至少19%的增加。

如图所示，第一位患者一开始具有预测值的61%的FEV₁。在应用上述电脉冲时，第一位患者在15分钟或更少时间内实现了FEV₁至少12%的增加，在75分钟之后实现了FEV₁43.9%的峰值增加。第二位患者实现了预测值51%的FEV₁，在30分钟或更少时间内实现了FEV₁至少12%的增加，在150分钟之后实现了FEV₁41.2%的峰值增加。第三位患者实现了预测值16%的FEV₁，在15分钟或更少时间内实现了FEV₁至少12%的增加，在大约150分钟之后实现了FEV₁大约131.3%的峰值增加。不过,应当指出，这位患者的值在整个测试周期中都是异常的。预测值16%的值表明，该患者不是处于极端强迫之下。因此，这位患者的精确数值是可疑的，尽管患者的症状明显改善且在任何情况下FEV₁都增大。第四位患者实现了预测值66%的FEV₁，在90分钟或更少时间内实现了FEV₁至少12%的增加，在90分钟之后实现了FEV₁大约19.7%的峰值增大。类似地，第五位患者实现了预测值52%的FEV₁，在15分钟或更少时间内实现了19.2%的峰值FEV₁增加。在处置之后大约30分钟无意中取下了第五位患者的电极，因此，未确定FEV₁的真实峰值增加。

在2004年11月17日提交的美国专利申请10/990938（公开号US2005/0125044A1）中，Kevin J.Tracey提出了一种通过电刺激迷走神经处置很多疾病的方法，包括哮喘、过敏性休克、败血症和败血性休克等。不过，Tracey申请中的范例使用1到5V，1Hz和2mS的电信号处置内毒素性休克，未示出所提出的方法在哮喘模型、过敏性休克模型或败血病模型上测试的范例。本申请的申请人进行额外测试以判断Tracey提出的方法对利用本申请中使用的方法表现出效力的模型中的哮喘或血压是否有任何有益的影响。本申请的申请人设法判断是否可以将Tracey的信号施加到迷走神经以减弱豚鼠体内组胺诱发的支气管收缩并增加血压。

将雄性豚鼠（400g）运输到实验室并立即利用1.5g/kg的尿烷腹腔注射加以麻醉。打开前颈部上的皮肤，利用PE50管系向颈动脉和两个颈静脉中插入导管，以分别进行血压/心率监测和药物施用。对气管进行导管插入，用正压等容换气对动物进行换气，继之以用丁二酰胆碱（10ug/kg/min）使之麻痹，以使胸壁肌肉系统麻痹，从气道压力测量中完全去除胸壁的贡献。

给予胍乙啶（10mg/kg静脉注射）以耗尽来自神经末端的新肾上腺素，肾上腺素可能妨碍迷走神经的神经刺激。两个迷走神经都被暴露并连接到电极，以允许选择性地刺激这些神经。在15分钟的稳定之后，在施用重复静脉注射剂量的组胺之前和之后进行基线血液动力学和气道压力测量。

在建立起对静脉注射组胺的一致响应之后，在1到5伏变化、1Hz、2mS下尝试迷走神经刺激，以识别减弱对静脉注射组胺的响应的参数。已知响应于静脉注射组胺的支气管收缩是由于直接气道平滑肌效应以及刺激迷走神经释放乙酰胆碱造成的。

在迷走神经激发末尾，在后续剂量的组胺之前施用静脉注射阿托品，以判断组胺诱发的支气管收缩的多少百分比是由迷走神经诱发的。这被认为是100%的响应。将减弱组胺诱发的支气管收缩时成功电中断迷走神经活动与这个最大效果比较。利用静脉注射氯化钾完成安乐死。

为了测量支气管收缩，在两个地方测量气道压力。测量血压和心率以跟踪受试者的生命体征。

在以下所有曲线图中，顶部的线BP（红色）示出了血压，第二条线AP1示出了气道压力，第三条线AP2示出了另一个传感器上的气道压力，最后一条线HR是从血压中的脉冲导出的心率。

图19图解地示出了来自另一只豚鼠的第一次试验的示范性试验数据。该曲线图示出了施加到豚鼠两根迷走神经上的Tracey 1V、1Hz、2mS波形的效果。气道压力中的第一个峰仅来自组胺，之后施加Tracey信号10分钟，如Tracey的专利申请中所提出的那样。从第二个气道峰值可以看出，信号对气道压力没有显著的影响。在关闭信号之后，从血压升高可以看出，动物的生命体征实际是稳定的。

图20图解地示出了来自图19中那只豚鼠的第二次试验的示范性试验数据。该曲线图示出了施加到豚鼠两根迷走神经上，极性反转的Tracey 1V、1Hz、2mS波形（Tracey在专利申请中未指定极性）的效果。再一次，信号对气道压力没有有益的效果。实际上，来自信号和组胺组合的第二个气道峰实际比仅组胺的第一个峰更高。

图21图解地示出了来自图19中那只豚鼠的第三次试验的示范性试验数据。该曲线图示出了施加到豚鼠两根迷走神经上的Tracey 1V、1Hz、2mS波形的效果。再一次，信号对气道压力没有有益的效果。相反，在施加信号的整个持续时间中，气道压力稍微增加。

图22图解地示出了来自后续豚鼠的试验的额外示范性试验数据。该曲线图从左至右示出了本申请中公开的1.2V、25Hz、0.2mS信号的施加，导致在没有额外组胺的情况下气道压力稍微降低。后续的三次电刺激处置是在施加组胺效果大大平息之后施加Tracey提出的信号的1V、5V和2.5V变化。显然，Tracey信号未造成气道压力降低，而是稍微增加，其随着时间保持并进展。

图23图解地示出了来自使用Tracey提出的范例范围之内信号的额外试验的其他示范性试验数据。Tracey提出的信号对气道压力都没有任何有益效果。对信号的可能范围使用因数，一次试验使用了0.75V，其低于Tracey提出的范围，但仍然对气道压力没有有益效果。

图24图解地示出了来自后续试验的示范性试验数据，示出了Tracey的5V、1Hz、2mS信号的效果，首先没有，然后有额外的组胺。显然，有信号时气道压力的增加更大，因为在施加信号期间气道压力在累进地增加。在延长施加Tracey信号之后增加组胺造成气道压力更大的增加。

在本申请的动物模型中测试Tracey在其专利申请中提出的完整范围的信号。未看到气道压力的任何下降。大多数电压造成气道压力不利的增加，对生命体征产生有害作用，例如降低血压。

在1992年7月22日提交的国际专利申请公开号WO93/01862中，Joachim Wernicke和Reese Terry（以下简称“Wernicke”）提出了一种通过向患者的迷走神经施加电信号来处置诸如哮喘、囊性纤维化和呼吸暂停的呼吸障碍的方法。不过，Wernicke特别教导施加阻断迷走神经中的传出活动的信号以减弱迷走神经的活动，从而处置哮喘。此外，Wernicke公开的用于处置哮喘的范例是频率为100Hz、脉冲宽度为0.5ms、输出电流为1.5mA、每500秒打开时间10秒关闭时间的电脉冲（参见Wernicke的第17页的表1）。本申请的申请人进行额外测试以判断Wernicke提出的方法对利用本申请中使用的方法表现出效力的模型中的支气管扩张或血压是否有任何有益的影响。本申请的申请人设法判断是否可以将Wernicke的信号施加到迷走神经以减弱豚鼠体内组胺诱发的支气管收缩并增加血压。

类似于Tracey的测试，将雄性豚鼠（400g）转移到实验室，并立即用1.5g/kg的尿烷腹腔注射加以麻醉。打开前颈部上的皮肤，利用PE50管系向颈动脉和两个颈静脉中插入导管，以分别进行血压/心率监测和药物施用。对气管进行导管插入，用正压等容换气对动物进行换气，继之以用丁二酰胆碱（10ug/kg/min）使之麻痹，以使胸壁肌肉系统麻痹，从气道压力测量去除胸壁刚度的贡献。

给予胍乙啶（10mg/kg静脉注射）以耗尽来自神经末端的新肾上腺素，肾上腺素可能妨碍迷走神经的神经刺激。两个迷走神经都被暴露并连接到电极，以允许选择性地刺激这些神经。在15分钟的稳定之后，在施用重复剂量的静脉注射组胺之前和之后进行基线血液动力学和气道压力测量。

在建立起对静脉注射组胺的一致响应之后，在100Hz、0.5mS和1.5mA输出电流的变化下尝试迷走神经刺激，以识别减弱对静脉注射组胺的响应的参数。已知响应于静脉注射组胺的支气管收缩是由于直接气道平滑肌效应以及刺激迷走神经释放乙酰胆碱造成的。

在迷走神经激发末尾，在后续剂量的组胺之前施用静脉注射阿托品，以判断组胺诱发的支气管收缩的多少百分比是由迷走神经诱发的。这被认为是100%的响应。将减弱组胺诱发的支气管收缩时成功电中断迷走神经活动与这个最大效果比较。利用静脉注射氯化钾完成安乐死。

为了测量支气管收缩，在两个地方测量气道压力。测量血压和心率以跟踪受试者的生命体征。在以下所有曲线图中，顶部的线BP（红色）示出了血压，第二条线AP1示出了气道压力，第三条线AP2示出了另一个传感器上的气道压力，最后一条线HR是从血压中的脉冲导出的心率。

图25和26图解示出了来自另一只豚鼠的试验的示范性试验数据。该曲线图示出了施加到豚鼠两根迷走神经上的Wernicke的100Hz、1.5mA、0.5ms波形的效果。图25示出了来自仅组胺无处置的气道压力（AP）两个峰（前两个峰）以及曲线图右侧的第三个峰，之后在1.2mA施加Wernicke信号。如图所示，结果显示，在1.2mA下对组胺诱发的气道压力增加或血压没有有益的结果。在图26中，气道压力（AP）中的第一个和第三个峰来自组胺且无处置，第二个峰示出了在1.8mA下施加Wernicke的信号之后的气道压力。如图所示，在2.8mA下信号实际增加了组胺诱发的气道压力，使得临床上情况更差。于是，显然Wernicke的信号未造成气道压力降低。

尽管这里已经参考特定实施例描述了本发明，但要理解，这些实施例仅仅例示了本发明的原理和应用。因此要理解，可以对例示性实施例做出很多修改并且可以设计其他的布置而不脱离如所附权利要求界定的本发明的精神和范围。

Claims (29)

1.一种用于处置患者支气管收缩的设备，包括：

电源；

电脉冲生成器，其耦合到所述电源；

控制单元，其与所述电脉冲生成器通信并耦合到所述电源；

能量发射器，其耦合到所述电脉冲生成器并具有能够紧靠患者颈部上的外皮肤表面定位的接口；并且

其中，电源被配置为向所述能量发射器供应能量，使得所述能量发射器向所述患者颈部之内的迷走神经施加一个或多个电脉冲，所述一个或多个电脉冲适于充分调制所述迷走神经以诱发所述支气管收缩的改善。

2.如权利要求1所述的设备，其中，所述能量发射器包括磁线圈，并且其中，所述电源被配置为向所述线圈供应电荷脉冲，使得所述线圈产生磁能脉冲，所述磁能脉冲在所述患者的所述迷走神经处感生足以调制所述迷走神经的一个或多个电脉冲。

3.如权利要求2所述的设备，还包括用于包封所述线圈和导电介质的外壳，所述导电介质在所述外壳之内并且基本围绕所述线圈。

4.如权利要求3所述的设备，其中，所述外壳包括能够变形的材料。

5.如权利要求3所述的设备，其中，所述线圈包括围绕磁芯材料的环形绕组，所述磁芯材料的磁导率等于或大于铁钴钒磁性合金材料磁导率的10%。

6.如权利要求2所述的设备，其中，所述导电介质包括铁磁流体或磁流变液。

7.如权利要求1所述的设备，其中，所述电脉冲的频率为大约15Hz到50Hz。

8.如权利要求1所述的设备，其中，所述电脉冲的频率为大约25Hz。

9.如权利要求1所述的设备，其中，所述电脉冲的脉冲开启时间为大约50微秒到500微秒之间。

10.如权利要求1所述的设备，其中，所述电脉冲的脉冲开启时间为大约200微秒-400微秒之间。

11.一种用于处置患者支气管收缩的设备，包括：

电源；

电脉冲生成器，其耦合到所述电源；

控制单元，其与所述电脉冲生成器通信并耦合到所述电源；

能量发射器，其耦合到所述电脉冲生成器并具有能够紧靠患者颈部上的外皮肤表面定位的接口；并且

其中，所述电源被配置为向所述能量发射器供应能量，使得所述能量发射器向所述患者颈部之内的迷走神经施加一个或多个电脉冲，所述一个或多个电脉冲适于充分调制所述迷走神经以诱发所述支气管收缩的改善。

12.一种套件，包括：无创神经刺激器设备以及关于所述无创神经刺激器设备的使用的说明，

其中，所述无创神经刺激器设备包括：

能量发射器，其被安置为与所述受试者的颈部连通，

电源，以及

脉冲生成器。

13.如权利要求12所述的套件，其中，所述无创神经刺激器设备是便携式的。

14.如权利要求12所述的套件，其中，所述无创神经刺激器设备是手持式的。

15.如权利要求12所述的套件，其中，所述无创神经刺激器用于处置支气管收缩。

16.如权利要求12所述的套件，还包括导电凝胶。

17.如权利要求12所述的套件，其中，关于所述无创神经刺激器设备的使用的说明包括：

对在个体颈部右侧上定位所述无创刺激器设备的说明；

对在所述无创刺激器设备上的刺激表面上安置导电流体的说明；

对操作所述无创刺激器设备以令电脉冲通过皮肤表面到达所述个体颈部之内的神经纤维的说明。

18.如权利要求17所述的套件，其中，操作所述无创刺激器设备的说明包括：

对打开所述无创刺激器的说明；

对将所述无创刺激器的水平提高到治疗水平的说明；以及

对在整个处置期间保持所述无创刺激器设备在适当位置的说明。

19.一种用于指示个体处置医疗状况的系统，包括：无创神经刺激器和针对使用所述无创神经刺激器的说明书，所述无创神经刺激器被配置为安置成与所述受试者的颈部通信。

20.如权利要求19所述的系统，其中，所述医疗状况是支气管收缩。

21.一种指示个体使用设备处置患者的支气管收缩的方法，包括：指示所述个体定位所述设备以刺激选定的控制或调节平滑肌扩张的神经纤维，

其中，所述刺激包括向所述神经纤维传递一个或多个能量脉冲，以无创地刺激它们。

22.如权利要求19所述的方法，其中，指示所述个体定位所述设备以利用从电场和/或电流导出的能量刺激所选定的神经纤维，并且其中，通过电极的引线或通过导电衣无创地传递所述电场和/或所述电流的能量。

23.如权利要求21所述的方法，其中，指示所述个体定位所述设备以刺激与迷走神经相关联的神经纤维。

24.如权利要求21所述的方法，其中，指示所述个体定位所述设备以刺激所述患者颈部中的选定神经纤维。

25.如权利要求21所述的方法，其中，指示所述个体定位所述设备以刺激所述患者的颈动脉鞘之内的所述神经纤维。

26.如权利要求21所述的方法，其中，指示所述个体定位所述设备以刺激控制或调制从所述患者的肾上腺系统释放交感胺的神经纤维。

27.如权利要求21所述的方法，其中，指示所述个体定位所述设备以刺激神经纤维，所述神经纤维是传入副交感神经纤维。

28.如权利要求21所述的方法，其中，所述支气管收缩与哮喘相关联。

29.如权利要求21所述的方法，其中，所述支气管收缩与慢性阻塞性肺病相关联。

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