CN103554369B - 一种带有环糊精的双重刺激响应水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种带有环糊精的双重刺激响应水凝胶及其制备方法，所述凝胶大分子链上同时带有环糊精基团、温度敏感单元和pH值敏感单元。其中凝胶大分子中环糊精基团的质量百分比为14~57%；温度敏感单元为异丙基丙烯酰胺，在凝胶大分子中的质量百分比为20~50%；所述pH值敏感单元为丙烯酸，在凝胶大分子中的质量百分比为14~57%；本发明通过引入环糊精和温度、pH值响应结构单元，使制备的载体水凝胶能够对药物分子进行大量负载，且在外界温度和pH值改变时，能够作出调整药物释放速度的响应性变化。所提供的带有环糊精基团的双重刺激响应载体水凝胶的制备工艺简便，易于实现。
Description
技术领域
本发明涉及双重刺激响应型智能高分子材料领域，具体指一种带有环糊精的双重刺激响应水凝胶的制备方法。
背景技术
现代医学的发展和人民生活水平的提高，要求药物输送载体能够在预定的时间内，以预定的释放速度将药物输送到指定部位，从而达到最大限度的提高药物分子的生物利用率，降低药物毒副作用的目的。水凝胶是用作这种控制释放药物载体的理想材料之一(PepasN.A.,BuresP.,LeobandungW.,IchikawaH.,Hydrogelsinpharmaceuticalformulations,EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,2000，50:27-46)。通常而言，水凝胶是由亲水大分子链构建的三维网络，在水中可以高度溶胀并将大量的水保留在网络结构中，用作药物载体时，可以保护药物分子，隔绝外界不良环境条件对药物的不良影响。在水凝胶网络结构中引入刺激响应性结构单元，可以使水凝胶在接收到外界信号或刺激作用后，能够通过结构和性能的变化，对药物分子的释放速度和模式进行调节，达到药物释放的可控性。这种新型的药物输送载体材料也被称为“智能水凝胶”或“环境敏感水凝胶”（ToddR.H.,DanielS.K.,Hydrogelsindrugdelivery:progressandchallenges,Polymer,2008,49:1993-2007）。多种物理、化学刺激可以用来激发这种智能高分子药物载体的响应性释放行为，如温度、离子强度、pH值、光照、电场、磁场等。因为温度和pH值是人体中很重要的两个生理参数，与人体中的很多生理过程紧密相关，也是反映人体健康状态的关键指标，因此，能够对人体温度和pH值的变化作出自发响应性行为的凝胶材料必然在智能药物输送载体材料等高性能生物医用材料领域具有重要的研究和应用价值。
然而，虽然近年来智能水凝胶的研究和应用得到了很大的发展，但水凝胶大分子链的高亲水性及水凝胶内部的高含水量，使其在疏水药物分子的负载和有效释放方面遇到很大的困难，特别是随着当前对许多疾病从分子生物学角度进行深入研究，越来越多的采用分子设计方法有针对性的对药物活性分子进行设计和合成，现在具有特效性的药物活性分子更多的表现出疏水特性。因此，水凝胶在生物医用材料领域的研究和应用面临两方面急需解决的问题：1、如何使亲水性载体水凝胶能够负载足量的疏水药物分子；2、如何使负载的疏水药物分子能够有效释放到周围环境中去。释放过程中，如何进一步提高载体水凝胶的可控性，使其能够根据外界刺激信号的变化作出不同的响应行为，调整自身的药物释放模式，表现出可控变化的药物释放速度，这无疑对于降低药物毒性，提高药物分子的生物利用率具有非常积极的意义。因此，研发具有大载药量的，同时在外界温度、pH值变化时能够自发对药物释放速度进行可控可逆调整的双重刺激响应水凝胶就成为智能型药物控制释放材料领域的挑战课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种带有环糊精的双重刺激响应水凝胶的制备方法，该水凝胶主要在水凝胶亲水大分子链上引入某些特殊官能团进行改性，使水凝胶在能够负载较多量药物分子的基础上，受到外界温度、pH值变化等刺激作用时，能够按照要求对药物释放速度进行调节和控制。
为达到上述目的，本发明所述的一种带有环糊精的双重刺激响应水凝胶的制备方法，包括以下步骤：1）对环糊精改性交联剂的制备：将环糊精与二甲基甲酰胺按质量比1:6~1:16进行溶解，搅拌下加入与环糊精等摩尔量的二甲氨基吡啶后，按照环糊精摩尔量的4~10倍加入丙烯酸；将所得到的溶液置于50~70℃恒温水浴中继续搅拌，再将与丙烯酸等摩尔量的二环己基碳二亚胺溶解在4~6倍质量的二甲基甲酰胺中，滴加入上述溶液，维持反应8~12小时，冷却至室温，真空抽滤除去析出的固体，滤液用丙酮沉淀，所得白色固体产物置于真空烘箱中，60~80℃下烘干至恒重，即得到分子中带有3~6个双键的环糊精改性交联剂；2）再对带有环糊精的双重刺激响应水凝胶的制备：将异丙基丙烯酰胺、丙烯酸和步骤1）中所制备得到的环糊精改性交联剂按质量比1:0.5~2:0.5~2溶解在是三者总质量3~5倍的水中，在搅拌下向溶液中通入氮气20~40分钟后，向溶液体系中分别按上面三种化合物总摩尔量的1~3%加入亚硫酸氢钠和过硫酸铵，在40℃下反应5~8h；反应结束后，将所得水凝胶浸泡在蒸馏水中，每隔6~10h更换一次蒸馏水以除去未反应原料，2~4天后即得到最终的产物凝胶。
优选地，所述凝胶上负载药物分子，在不同温度和pH值条件下以不同的速度进行释放。所述的药物分子为牛血清蛋白、人血清蛋白大分子或布洛芬、苯丁酸氮芥、格列本脲、格列吡嗪小分子。在酸性或高温度条件下，凝胶对药物分子进行慢速释放；在中性、碱性或低温度条件下，凝胶对药物进行快速释放。
为实现药物分子在水凝胶载体材料上的较大量负载，在亲水性聚合物网络中引入环糊精单元。环糊精具有外壁亲水、内腔疏水的独特环状结构，能够与许多有机、无机及生物分子形成主-客体复合物，从而大大改变客体分子的水溶性等物化性能，因而利用环糊精来改善和提高药物分子在水凝胶中的负载量是一种比较有效的方法，药物分子可以通过与环糊精空腔的结合，而大量负载于聚合物网络结构中。
为此，将β-环糊精与丙烯酸通过酯化反应，合成出一种带有多个双键的新型环糊精改性交联剂。同时，以异丙基丙烯酰胺为温敏组分，丙烯酸为pH敏感组分，与环糊精改性交联剂通过自由基聚合生成一种同时具有温度敏感和PH敏感性的双重刺激响应水凝胶，利用水凝胶交联网络结构中的环糊精空腔对各种分子的包结复合作用来提高水凝胶的药物负载量，并与温敏组分和pH敏感组分一起，实现对药物分子释放速度的控制。
本发明的优点在于：通过引入环糊精和温度、pH值响应结构单元，使制备的载体水凝胶能够对药物分子进行大量负载，且在外界温度和pH值改变时，能够作出调整药物释放速度的响应性变化。所提供的带有环糊精基团的双重刺激响应载体水凝胶的制备工艺简便，易于实现。
附图说明
图1为带有多个双键的环糊精交联剂的红外光谱；
图2为带有多个双键的环糊精交联剂的1H核磁波谱；
图3为带有环糊精基团的双重刺激响应水凝胶的结构示意图；
图4为带有环糊精的双重刺激响应水凝胶红外光谱；
图5为采用本方法制备的载体水凝胶负载牛血清蛋白后，其释放速度随pH值改变而自发进行响应性变化的释放曲线；
图6为采用本方法制备的载体水凝胶负载牛血清蛋白后，其释放速度随温度改变而自发进行响应性变化的释放曲线。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地解析本发明：
实施例一
1）环糊精改性交联剂的制备：
称取1.14g环糊精和0.1g二甲氨基吡啶溶解于10mL二甲基甲酰胺中，然后滴入0.72g丙烯酸，待其完全溶解后置于60℃恒温水浴锅中进行搅拌。再称取2.26g二环己基碳二亚胺溶解于10mL二甲基甲酰胺中，逐滴滴入上述溶液中反应10h。反应结束后，冷却至室温，真空抽滤除去析出的固体，滤液用丙酮沉淀，所得白色固体产物置于真空烘箱中，70℃下烘干至恒重。
2)带有环糊精的双重刺激响应水凝胶的制备：
将0.24g环糊精改性交联剂、0.24g异丙基丙烯酰胺和0.12g丙烯酸溶解于2mL去离子水中，加入0.03g亚硫酸氢钠，通氮除氧20min后，加入0.03g过硫酸铵；混合溶液在40℃下反应8h。反应结束后，将所得水凝胶浸泡在蒸馏水中，每隔8h更换一次蒸馏水以除去未反应原料，3天后即得到最终的产物凝胶。产物凝胶编号水凝胶a，红外图谱如图4所示。
实施例二
1）环糊精改性交联剂的制备：
称取1.14g环糊精和0.1g二甲氨基吡啶溶解于7mL二甲基甲酰胺中，然后滴入0.34g丙烯酸，待其完全溶解后置于50℃恒温水浴锅中进行搅拌。再称取1.07g二环己基碳二亚胺溶解于6mL二甲基甲酰胺中，逐滴滴入上述溶液中反应8h。反应结束后，冷却至室温，真空抽滤除去析出的固体，滤液用丙酮沉淀，所得白色固体产物置于真空烘箱中，60℃下烘干至恒重。
2）带有环糊精的双重刺激响应水凝胶的制备：
将0.24g环糊精改性交联剂、0.18g异丙基丙烯酰胺和0.18g丙烯酸溶解于2.5mL去离子水中，加入0.05g亚硫酸氢钠，通氮除氧40min后，加入0.05g过硫酸铵；混合溶液在40℃下反应6h。反应结束后，将所得水凝胶浸泡在蒸馏水中，每隔6h更换一次蒸馏水以除去未反应原料，2天后即得到最终的产物凝胶。产物凝胶编号水凝胶b，红外图谱如图4所示。
实施例三
1）环糊精改性交联剂的制备：
称取1.14g环糊精和0.1g二甲氨基吡啶溶解于18mL二甲基甲酰胺中，然后滴入0.84g丙烯酸，待其完全溶解后置于50℃恒温水浴锅中进行搅拌。再称取2.64g二环己基碳二亚胺溶解于15mL二甲基甲酰胺中，逐滴滴入上述溶液中反应12h。反应结束后，冷却至室温，真空抽滤除去析出的固体，滤液用丙酮沉淀，所得白色固体产物置于真空烘箱中，80℃下烘干至恒重。
2）带有环糊精的双重刺激响应水凝胶的制备：
将0.24g环糊精交联剂、0.12g异丙基丙烯酰胺和0.24g丙烯酸溶解于3mL去离子水中，加入0.06g亚硫酸氢钠，通氮除氧30min后，加入0.06g过硫酸铵；混合溶液在40℃下反应5h。反应结束后，将所得水凝胶浸泡在蒸馏水中，每隔10h更换一次蒸馏水以除去未反应原料，4天后即得到最终的产物凝胶。产物凝胶编号水凝胶c，红外图谱如图4所示。
本发明提供了一种带有环糊精的双重刺激响应水凝胶制作的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。
Claims (1)
1.一种带有环糊精的双重刺激响应水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）对环糊精改性交联剂的制备：将环糊精与二甲基甲酰胺按质量比1:6~1:16进行溶解，搅拌下加入与环糊精等摩尔量的二甲氨基吡啶后，按照环糊精摩尔量的4~10倍加入丙烯酸；将所得到的溶液置于50~70℃恒温水浴中继续搅拌，再将与丙烯酸等摩尔量的二环己基碳二亚胺溶解在4～6倍质量的二甲基甲酰胺中，滴加入上述溶液，维持反应8～12小时，冷却至室温，真空抽滤除去析出的固体，滤液用丙酮沉淀，所得白色固体产物置于真空烘箱中，60～80℃下烘干至恒重，即得到分子中带有3~6个双键的环糊精改性交联剂；
2）再对带有环糊精的双重刺激响应水凝胶的制备：将异丙基丙烯酰胺、丙烯酸和步骤1）中所制备得到的环糊精改性交联剂按质量比1:0.5~2:0.5~2溶解在是三者总质量3~5倍的水中，在搅拌下向溶液中通入氮气20～40分钟后，向溶液体系中分别按上面三种化合物总摩尔量的1~3%加入亚硫酸氢钠和过硫酸铵，在40℃下反应5～8h；反应结束后，将所得水凝胶浸泡在蒸馏水中，每隔6～10h更换一次蒸馏水以除去未反应原料，2～4天后即得到最终的产物凝胶。
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