CN102499905A - 一种可控光响应型疏水药物载体水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及刺激响应型药物输送载体材料领域,特指一种在不同波长光波照射下,其药物释放性能能够可控调节的智能高分子水凝胶。本发明通过引入光响应基团和环糊精结构单元,使制备的亲水性载体水凝胶能够对疏水性药物分子的大量负载和光敏控制释放成为可能,这种控制释放使载体水凝胶在外界不同波长光波刺激下,可以作出调整药物释放速度的响应性行为。所提供的光响应型载体凝胶的制备工艺简便,易于实现。
Description
技术领域
本发明涉及刺激响应型药物输送载体材料领域,特指一种在不同波长光波照射下,其药物释放性能能够可控调节的智能高分子水凝胶。
背景技术
现代医学的发展和人民生活水平的提高,要求药物输送载体能够在预定的时间内,以预定的释放速度将药物输送到指定部位,从而达到最大限度的提高药物分子的生物利用率,降低药物毒副作用的目的;水凝胶是用作这种控制释放药物载体的理想材料之一(Pepas N.A., Bures P., Leobandung W., Ichikawa H., Hydrogels in pharmaceutical formulations, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2000, 50: 27-46);通常而言,水凝胶是由亲水大分子链构建的三维网络,在水中可以高度溶胀并将大量的水保留在网络结构中,用作药物载体时,可以保护药物分子,隔绝外界不良环境条件对药物的不良影响;在水凝胶网络结构中引入刺激响应性结构单元,可以使水凝胶在接收到外界信号或刺激作用后,能够通过结构和性能的变化,对药物分子的释放速度和模式进行调节,达到药物释放的可控性,这种新型的药物输送载体材料也被称为“智能水凝胶”或“环境敏感水凝胶”(Todd R.H., Daniel S. K., Hydrogels in drug delivery: progress and challenges, Polymer, 2008, 49: 1993-2007);多种物理、化学刺激可以用来激发这种智能高分子药物载体的响应性释放行为,如温度、离子强度、光照、电场、磁场等,应用光照作为外界刺激的优势在于其对环境和人体都安全、无毒、无损,可以实现非接触的刺激和控制,照射的时间、部位和范围、距离等都能够很方便的加以调节;而且随着光学理论及光学器件的快速发展,现在可以提供的光辐照在波长、偏振方向、强度等各方面都可以做到精确控制,这为进一步提高光刺激响应体系的控制精度提供了良好的基础和条件。光刺激响应水凝胶在安全性、可控性和便利性等方面的独特优势,使其在智能药物输送载体材料领域具有重要的研究和应用价值(Browne W.R., Feringa B.L., Light switching of molecules on surfaces, Annual Review of Physical Chemistry, 2009, 60: 407)。
由于水凝胶本身分子链是亲水的,同时其内部通常包含了高达30-90%的水分,这种情况下,如果药物活性分子也是亲水性的,那么其在载体材料上负载,并随后在生理环境中有效释放就相对简单,然而,随着当前对许多疾病从分子生物学角度进行深入研究,并越来越多的采用分子设计方法有针对性的对药物活性分子进行设计和合成,现在具有特效性的药物分子更多的表现出疏水特性,因此,药物输送和控制释放领域目前面临两方面急需解决的问题:1、如何使亲水性载体材料能够负载足量的疏水药物分子;2、如何使负载的疏水药物分子能够有效释放到周围环境中去。释放过程中,如何进一步提高药物输送体系的可控性,使载体材料能够根据外界刺激信号的变化作出相应的响应行为,从而使药物载体能够按要求调整自身的药物释放模式,表现出可控变化的药物释放速度,这无疑对于降低药物毒性,提高药物分子的生物利用率具有非常关键的作用,因此,针对疏水药物分子发展具有大载药量的光响应性水凝胶就成为智能型药物控制释放材料领域的挑战课题。
发明内容
本发明所要解决的问题是:在水凝胶亲水大分子链上引入某些特殊官能团进行改性,使水凝胶在能够负载较多量疏水药物的基础上,受到外界特定波长光刺激作用时,能够按要求对药物释放速度进行调节和控制。
为实现疏水药物分子在亲水性水凝胶载体材料上的较大量负载,我们在亲水性聚合物网络中引入两种功能结构:环糊精和顺式1,2-二苯乙烯,环糊精具有外壁亲水、内腔疏水的独特环状结构,能够与许多有机、无机及生物分子形成主-客体复合物,从而大大改变客体分子的水溶性等物化性能,因而利用环糊精来改善疏水药物分子的水溶性是一种比较有效的方法,疏水药物分子可以通过与环糊精空腔的结合,而负载于亲水性载体聚合物上;但是,考虑到环糊精空腔的容积限制,在载体聚合物网络结构中引入统计分布的疏水位点,使疏水药物分子聚集吸附在这些疏水位点周围,可以进一步提高载体聚合物的药物负载量,这些疏水位点就是由引入的二苯乙烯结构单元来实现的,这些大分子链上的顺式1,2-二苯乙烯基团由于疏水缔合作用而相互聚集,形成分布于整个载体的疏水位点,与接枝于大分子链上的环糊精基团一起,使亲水性载体聚合物可以大量负载疏水药物分子。
水凝胶聚合物网络中环糊精及二苯乙烯疏水位点的存在,使载体聚合物可以负载大量疏水药物分子;而1,2-二苯乙烯的光异构效应,及环糊精空腔的分子识别能力使载体聚合物可以用光刺激信号来调控其药物释放行为,具体来说,环糊精空腔与顺式1,2-二苯乙烯几乎没有相互作用,无法形成复合物;但与反式1,2-二苯乙烯具有很强的相互作用,复合物结合常数高达5.0 ′ 103 M-1,比环糊精与大多数疏水药物分子之间的结合常数要大得多,由于1,2-二苯乙烯在330nm和254nm光波照射下,其顺式与反式构型可以相互转换,因此,当1,2-二苯乙烯存在时,疏水药物分子与环糊精在外界光刺激作用下会发生可逆的复合(330nm)与解复合(254nm)过程。
因此,环糊精与二苯乙烯功能团不但是负载疏水药物的最主要结构,同时也是载体聚合物能在外界光信号刺激下进行控制释放的关键。在254nm光照下,顺式1,2-二苯乙烯转变为反式构型,并与环糊精空腔结合,如图1所示,此时,一方面由于二苯乙烯基团被环糊精空腔包覆,其聚集形成的疏水位点消失,使吸附于疏水位点周围的药物分子游离出来;另一方面,环糊精疏水空腔被二苯乙烯基团占据,环糊精空腔内结合的药物分子也同样被释放出来,因此,在外界254nm光信号刺激下,载体聚合物作出药物释放的响应行为;而如果随之用330nm进行照射,1,2-二苯乙烯从反式构型重新可逆转变为顺式,与环糊精空腔解除结合,使游离的疏水药物分子重新被吸附固定,从而可以方便对药物释放速度进行控制,其中采用的疏水药物可以是苯丁酸氮芥,格列本脲,格列吡嗪等。
图2显示了未接枝环糊精及二苯乙烯基团的丙烯酰胺空白凝胶,与带有环糊精和二苯乙烯基团的光响应载体凝胶的红外图谱,从图谱中可以看出,由于光响应载体凝胶中环糊精基团上羟基的存在,其在3370cm-1处的吸收峰得到了较大的加强;此外,二苯乙烯中C=C双键的存在,使凝胶在1660cm-1处的吸收峰相对强度也得到了加强,这说明环糊精基团和二苯乙烯基团都已经化学键接到聚丙烯酰胺大分子凝胶中,图3和图4为不同波长光波照射下,苯丁酸氮芥在本发明制备的水凝胶载体中的释放曲线。可以看出,在330nm光波照射下,药物分子经过25小时才释放完全,呈现一个慢速释放的过程;而在254nm光波照射下,药物分子在150分钟内即完全释放,表现出快速的释放过程。
本发明中,可控光响应型药物载体水凝胶的制备方法,其特征在于:将丙烯酰胺或丙烯酸和二甲基亚砜按质量比1:8 ~ 20混合均匀,搅拌下按丙烯酰胺或丙烯酸摩尔数的2%~5%加入亚甲基双丙烯酰胺,按丙烯酰胺或丙烯酸摩尔数的2%~10%加入丙烯酰-α-环糊精,并加入与丙烯酰-α-环糊精同等摩尔量的二苯乙烯-4-丙烯酸酯;在搅拌下向溶液中通入氮气30分钟后,向溶液体系中按丙烯酰胺或丙烯酸摩尔数的1%~3%加入过硫酸铵和与过硫酸铵等摩尔数的四甲基乙二胺;常温下反应12小时,得到的产物真空干燥后,放入水中静置,即得到光响应型载体水凝胶。
本发明的优点是:通过引入光响应基团和环糊精结构单元,使制备的亲水性载体水凝胶能够对疏水性药物分子的大量负载和光敏控制释放成为可能,这种控制释放使载体水凝胶在外界不同波长光波刺激下,可以作出调整药物释放速度的响应性行为。所提供的光响应型载体凝胶的制备工艺简便,易于实现。
附图说明
图1为254nm/330nm光刺激下,疏水药物分子在载体聚合物中游离/固定状态转变示意图;
图2为未接枝环糊精和二苯乙烯基团的丙烯酰胺空白凝胶,与采用本方法制备的带有环糊精和二苯乙烯基团的光响应凝胶的红外光谱;
图3为采用本方法制备的载体水凝胶负载苯丁酸氮芥后,在330nm波长光波光照下的释放曲线;
图4为采用本方法制备的载体水凝胶负载苯丁酸氮芥后,在254nm波长光波光照下的释放曲线。
具体实施方式
实施例一
玻璃反应器中加入200mg丙烯酰胺和2g二甲基亚砜,搅拌下加入56mg丙烯酰-α-环糊精,11.2mg二苯乙烯-4-丙烯酸酯和8.6mg亚甲基双丙烯酰胺,在搅拌下通入氮气30分钟后,向溶液中加入过硫酸铵6mg和四甲基乙二胺3mg后,常温反应12小时后,得到的产物真空干燥,放入水中静置,得到淡黄色透明水凝胶。
实施例二
玻璃反应器中加入200mg丙烯酰胺和3g二甲基亚砜,搅拌下加入112mg丙烯酰-α-环糊精,22.4mg二苯乙烯-4-丙烯酸酯和10mg亚甲基双丙烯酰胺,在搅拌下通入氮气30分钟后,向溶液中加入过硫酸铵6mg和四甲基乙二胺3mg后,常温反应12小时后,得到的产物真空干燥,放入水中静置,得到黄色透明水凝胶。
实施例三
玻璃反应器中加入200mg丙烯酰胺和3.5g二甲基亚砜,搅拌下加入168mg丙烯酰-α-环糊精,33.6mg二苯乙烯-4-丙烯酸酯和10mg亚甲基双丙烯酰胺,在搅拌下通入氮气30分钟后,向溶液中加入过硫酸铵7mg和四甲基乙二胺3.5mg后,常温反应12小时后,得到的产物真空干燥,放入水中静置,得到黄色透明水凝胶。
Claims (6)
1.一种可控光响应型疏水药物载体水凝胶,其特征在于:水凝胶大分子链上同时带有α-环糊精基团和1,2-二苯乙烯基团。
2.根据权利要求1所述的一种可控光响应型疏水药物载体水凝胶,其特征在于:水凝胶中所带有的α-环糊精基团和1,2-二苯乙烯基团是等摩尔量的。
3.根据权利要求1或2所述的一种可控光响应型疏水药物载体水凝胶,其特征在于:水凝胶大分子中α-环糊精基团和1,2-二苯乙烯基团的摩尔含量为水凝胶大分子的2%~10%。
4.根据权利要求1所述的一种可控光响应型疏水药物载体水凝胶,其特征在于:所述的疏水药物为苯丁酸氮芥、格列本脲或格列吡嗪。
5.根据权利要求1所述的一种可控光响应型疏水药物载体水凝胶,其特征在于:在330nm光波照射下,水凝胶对药物进行慢速释放,25小时内释放完毕;在254nm光波照射下,水凝胶对药物进行快速释放,150分钟内释放完毕。
6.根据权利要求1所述的一种可控光响应型疏水药物载体水凝胶的制备方法,其特征在于:将丙烯酰胺或丙烯酸和二甲基亚砜按质量比1:8 ~ 20混合均匀,搅拌下按丙烯酰胺或丙烯酸摩尔数的2%~5%加入亚甲基双丙烯酰胺,按丙烯酰胺或丙烯酸摩尔数的2%~10%加入丙烯酰-α-环糊精,并加入与丙烯酰-α-环糊精同等摩尔量的二苯乙烯-4-丙烯酸酯;在搅拌下向溶液中通入氮气30分钟后,向溶液体系中按丙烯酰胺或丙烯酸摩尔数的1%~3%加入过硫酸铵和与过硫酸铵等摩尔数的四甲基乙二胺;常温下反应12小时,得到的产物真空干燥后,放入水中静置,即得到所述水凝胶。
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