CN103553952B - 一种溶液中α-氨基-对羟基苯乙酸的回收方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及溶液中α-氨基-对羟基苯乙酸的回收方法，其包括下述步骤：向含有α-氨基-对羟基苯乙酸的溶液中加入无机酸至PH≤7，向所得溶液中加入活性炭，并升温至50~100℃，过滤；将所得溶液浓缩至α-氨基-对羟基苯乙酸的浓度＞3%；向所得溶液中加入成盐剂，50-100℃保温反应10-60分钟；将所得溶液降温至≤40℃，析出α-氨基-对羟基苯乙酸盐；将所得的α-氨基-对羟基苯乙酸盐与碱溶解于水中，调节pH4~7，并反复搅拌，生成α-氨基-对羟基苯乙酸沉淀和成盐剂溶液；α-氨基-对羟基苯乙酸沉淀干燥后即为回收的α-氨基-对羟基苯乙酸。本发明的方法回收率和纯度高，操作简单，并且成盐剂溶液可反复使用，降低了回收成本。
Description
技术领域
本发明涉及溶液中α-氨基-对羟基苯乙酸的回收方法。
背景技术
α-氨基-对羟基苯乙酸（HPG）主要用于阿莫西林、头孢哌酮等药物的生产。随着阿莫西林生产技术的创新，生物酶法合成阿莫西林由于工艺稳定，质量好，成本低，绿色环保迅速得到发展。由于酶法合成阿莫西林是投入的α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯过量，同时由于α-氨基-对羟基苯乙酸甲酯在过程中水解成α-氨基-对羟基苯乙酸，且含量较高。如果排入环保直接排出，不仅增加成本也增加环保运行负担。所以回收酶法合成阿莫西林母液中的α-氨基-对羟基苯乙酸具有现实意义。
阿莫西林的发展带动α-氨基-对羟基苯乙酸的生产，在利用酶裂解对羟基苯海因制备左旋α-氨基-对羟基苯乙酸时，所得酶解液中除含有不足3%α-氨基-对羟基苯乙酸外，还有许多水溶性蛋白质残留。经浓缩，结晶得到产品。产品不仅比旋低且含有较多的蛋白残留，影响下游药品质量。常用的回收方法如蒸发浓缩结晶法极为浪费资源、离子交换法又因容易结柱而不易推广应用，因此开发一种新的提取回收技术也非常迫切。
中国专利CN102392060B公开了一种利用纳滤膜浓缩、等电点结晶原理回收阿莫西林母液中α-氨基-对羟基苯乙酸的方法，该专利的回收方法显示调节母液的pH至9.0~9.5，以增加α-氨基-对羟基苯乙酸的溶解度，浓缩后利用等电点沉淀使α-氨基-对羟基苯乙酸析出结晶。但是待分离母液中还含有大量的水溶性氨基酸，如6-氨基青霉烷酸（6-APA），其与α-氨基-对羟基苯乙酸的等电点较为相近，α-氨基-对羟基苯乙酸的等电点在pH5.0左右，6-APA的的等电点在pH4.2；因此，根据CN102392060B所公开的方法回收α-氨基-对羟基苯乙酸，采用pH3.5~5.0进行等电点沉淀，其必然造成α-氨基-对羟基苯乙酸的回收率较低并混有大量的6-APA，所得的产品纯度低，质量差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、安全稳定、节能环保、环境友好、回收率高且产品纯度高易于产业化的溶液中α-氨基-对羟基苯乙酸的回收方法。
为了达到上述技术目的，所采用的技术方案如下：
本发明的回收方法包括下述步骤：
步骤一：向含有α-氨基-对羟基苯乙酸的溶液中加入无机酸至PH≤7，向所得溶液中加入活性炭，并升温至50~100℃，过滤；
步骤二：将步骤一所得溶液浓缩至α-氨基-对羟基苯乙酸的浓度＞3%（m/m）；
步骤三：向步骤二所得溶液中加入成盐剂，50-100℃保温反应10-60分钟；
步骤四：将步骤三所得溶液降温至≤40℃，析出α-氨基-对羟基苯乙酸盐；
步骤五：将步骤四所得的α-氨基-对羟基苯乙酸盐与碱溶解于水中，调节pH4~7，并反复搅拌，生成α-氨基-对羟基苯乙酸沉淀和成盐剂溶液；
步骤六：α-氨基-对羟基苯乙酸沉淀干燥后即为回收的α-氨基-对羟基苯乙酸。
作为对本发明的优选方案，本发明的回收方法所述α-氨基-对羟基苯乙酸为（+）α-氨基-对羟基苯乙酸时，成盐剂为（-）成盐剂；或所述α-氨基-对羟基苯乙酸为（-）α-氨基-对羟基苯乙酸时，成盐剂为（+）成盐剂；或所述α-氨基-对羟基苯乙酸与成盐剂均为消旋体。
作为对本发明的优选方案，本发明的回收方法步骤一中加入无机酸至pH3~6。
作为对本发明的优选方案，本发明的回收方法步骤一所述的无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸。
作为对本发明的优选方案，本发明的回收方法步骤三所述的成盐剂与α-氨基-对羟基苯乙酸的摩尔比为0.8~1.2：1。
作为对本发明的优选方案，本发明的回收方法步骤三所述的成盐剂与α-氨基-对羟基苯乙酸的摩尔比为0.95~1.05：1。
作为对本发明的优选方案，本发明的回收方法步骤三所述的成盐剂选自1-苯基乙磺酸、1-苯基乙磺酸盐、3-溴樟脑磺酸或3-溴樟脑磺酸盐。
作为对本发明的优选方案，本发明的回收方法所述的1-苯基乙磺酸盐为1-苯基乙磺酸的铵盐、钠盐或钾盐；所述3-溴樟脑磺酸盐为3-溴樟脑磺酸的铵盐、钠盐或钾盐。
作为对本发明的优选方案，本发明的回收方法步骤五所述碱选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
作为对本发明的优选方案，本发明的回收方法于步骤五调节pH4.5~5.5。
本发明所述的母液是指：含有α-氨基-对羟基苯乙酸或其衍生物的溶液。
本发明的成盐剂是指：可以与α-氨基-对羟基苯乙酸或其衍生物反应，形成相应的盐的化合物，如1-苯基乙磺酸、3-溴代樟脑磺酸；其作用是与溶液中的α-氨基-对羟基苯乙酸或其衍生物反应，形成相应的盐，利用其盐在溶液中的溶解度变小的特性，使其从溶液中析出，达到分离、纯化的目的。因此任何可以使α-氨基-对羟基苯乙酸成盐的成盐剂均可达到本发明的效果，而不特别限于本发明具体实施方式所指出的1-苯基乙磺酸、1-苯基乙磺酸盐、3-溴樟脑磺酸或3-溴樟脑磺酸盐。
采用上述技术方案，所达到的技术收益包括：
本发明先对母液进行酸化，调节pH不高于7，进一步优选为3~6，可以使脱色更充分，有利于活性炭吸附母液中的杂质。对比CN102392060B中先碱化的方法，可以进一步提高终产物的纯度。CN102392060B的方法中虽然碱化可以增加HPG的溶解，但是同样增加了6-APA的溶解度，反而会降低产品的纯度。
本发明通过加入成盐剂，先生成α-氨基-对羟基苯乙酸盐沉淀，α-氨基-对羟基苯乙酸是手性化合物，其与手性构型相反的成盐剂结合生成盐后，溶解度急剧降低，通常为1%，在不对母液进行浓缩或改变pH的情况下，即可大量析出；但是6-氨基青霉烷酸（6-APA）的溶解度不变，不会从母液中析出；因此本步骤可以起到纯化的作用，有效提高终产品的纯度；同时α-氨基-对羟基苯乙酸盐的溶解度也远远低于α-氨基-对羟基苯乙酸的溶解度，因此本步骤还可以提高回收率。
本发明对α-氨基-对羟基苯乙酸盐复溶后，通过等电点沉淀回收α-氨基-对羟基苯乙酸，由于已经剔除了大量杂质，因此目标产物的收率和纯度得以提高。
本发明的成盐剂溶液可以反复使用，有利于节约回收成本。
附图说明
图1为本发明回收方法的流程图。
具体实施方式
实施例1
取酶法阿莫西林母液2000公斤（(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸含量1.5%，另外还有6APA等）用硫酸调PH=5，加入活性炭2公斤，升温到80-90℃，保温30分钟，过滤。滤液进行浓缩，采出水分1000L。剩余母液中含(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸3%，计算母液中含(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸30公斤。向上述母液中加入（+）1-苯基乙磺酸34公斤，在70-80℃反应30分钟，降温到30℃，大量复盐析出。过滤得到(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸盐52.8公斤（含(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸25公斤）一次回收率83.3%。回收(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸盐后的母液。
55公斤水中加入52.8公斤(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸盐，升温到40-50℃在搅拌条件下加入氨水，调PH=4.5-5.5析出(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸。降温到30℃以下，过滤，得到(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸22公斤，一次收率88%，含（+）1-苯基乙磺酸氨中和母液中加入硫酸，调PH小于2，收集套用。
本实施例中，(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸总收率可达到85%以上，含量大于98.5，比旋度大于-156°。
实施例2
取酶法裂解对羟基苯海因制备(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸的裂解液2000公斤（(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸含量2.8%，另外还有水溶性蛋白质等）用硫酸调PH=5，加入活性炭5公斤，升温到80-90℃，保温30分钟，过滤。滤液进行浓缩，采出水分1000L。剩余母液中含(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸5.6%，计算母液中含(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸56公斤。向上述母液中加入（+）1-苯基乙磺酸63公斤，在70-80℃反应40分钟，降温到30℃，大量复盐析出。过滤得到(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸盐105公斤（含(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸49.7公斤）一次回收率88.3%。回收(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸盐后的母液。
105公斤水中加入105公斤(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸盐，升温到40-50℃在搅拌条件下加入氨水，调PH=5-6，析出(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸。降温到30℃以下，过滤，得到(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸44.7公斤，一次收率90%，含（+）1-苯基乙磺酸氨中和母液中加入硫酸，调PH小于2，收集套用。
本实施例中，(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸总收率可达到90%以上，含量大于98.5，旋光大于156°
实施例3~8
实施例3~8的操作步骤与实施例1基本相同，其区别仅在于改变了成盐剂的种类以及成盐剂与α-氨基-对羟基苯乙酸的摩尔比。
表1
注：M成盐剂/HPG指：成盐剂与α-氨基-对羟基苯乙酸（HPG）的质量比；
Mol成盐剂/HPG指：成盐剂与α-氨基-对羟基苯乙酸（HPG）的摩尔比。
由表1的数据可知，虽然上述成盐剂均可以用于HPG的回收，但是使用1-苯基乙磺酸的回收收率和纯度较高，尤其是当1-苯基乙磺酸与HPG的摩尔比为1.05：1时，HPG的回收率最高，可达90%，纯度也最高，可达99.2%。
实施例9~13
实施例9~13的操作步骤与实施例1基本相同，并选择（+）1-苯基乙磺酸作为成盐剂，其区别仅在于表2中所列的参数。
表2
注：M成盐剂/HPG指：成盐剂与α-氨基-对羟基苯乙酸（HPG）的质量比；
Mol成盐剂/HPG指：成盐剂与α-氨基-对羟基苯乙酸（HPG）的摩尔比。
由表2可知，实施例9~13的方法均可以有效的回收HPG，但是当选用的无机酸为硫酸，调节脱色pH为5，选用的成盐剂为1-苯基乙磺酸，且与HPG的摩尔比为1.05:1，选用的碱为氨水，并控制最终调节pH至5.0–5.5时，即实施例9的方法，所得的HPG回收率可达95%，纯度可达99.9%，所得的HPG回收率和纯度较高，为本发明的最佳实施例。脱色pH为5.0，可以使脱色更充分，有利于活性炭吸附母液中的杂质。对比CN102392060B的实施例1的方法，终产品53.77克(-)-α-氨基-对羟基苯乙酸中，约混有0.16克6-APA，以及0.44克阿莫西林，其纯度小于98.8%。
Claims (1)
1.一种溶液中α-氨基-对羟基苯乙酸的回收方法，其特征在于其包括下述步骤：
步骤一：向含有α-氨基-对羟基苯乙酸的溶液中加入无机酸即硫酸至pH=5，向所得溶液中加入活性炭，并升温至80~90℃，过滤；
步骤二：将步骤一所得溶液浓缩至α-氨基-对羟基苯乙酸的浓度为3%（m/m）；
步骤三：向步骤二所得溶液中加入成盐剂，70~80℃保温反应30分钟，所述的成盐剂与α-氨基-对羟基苯乙酸的摩尔比为1.05:1，所述的成盐剂选自1-苯基乙磺酸；
步骤四：将步骤三所得溶液降温至30℃，析出α-氨基-对羟基苯乙酸盐；
步骤五：将步骤四所得的α-氨基-对羟基苯乙酸盐与碱即氨水溶解于水中，调节pH5~5.5，并反复搅拌，生成α-氨基-对羟基苯乙酸沉淀和成盐剂溶液；
步骤六：α-氨基-对羟基苯乙酸沉淀干燥后即为回收的α-氨基-对羟基苯乙酸；
所述α-氨基-对羟基苯乙酸为（-）α-氨基-对羟基苯乙酸，成盐剂为（+）成盐剂。
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