CN103534262A - 具有菲咯啉化合物作为配体的稀土金属络合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供下式(I)表示的稀土金属络合物：
Description
技术领域
本发明涉及一种具有菲咯啉(phenanthroline)化合物作为配体的稀土金属络合物。
背景技术
近来，金属络合物的功能，例如光反应性功能、电子传递功能和生理活性功能，已引起注意，并且通过利用此类功能进行大量研究。此外，还对结合金属元素的配体进行了研究。作为代表性的配体，已知单齿配体例如氨、吡啶、氰离子，双齿配体例如乙二胺、联吡啶和甘氨酸基(glycinato)，具有3个或更多个配位数的多齿配体例如乙二胺四乙酸。
作为代表性双齿配体的联吡啶，具有螯合配体结构，并具有与金属元素配位的功能。然而，由于联吡啶金属络合物在有机溶剂中的溶解性差，所以存在这样的配合物的使用范围极为有限的问题。
专利文献1公开了一种其中长链烷基例如己基、戊基、辛基或癸基被引入聚吡啶的化合物。
尽管专利文献2公开了其中芳环基已经被取代的菲咯啉化合物，但是没有对具有菲咯啉化合物作为其配体的金属络合物的描述。在该文献中描述的金属络合物的配体实施例包括苯基吡啶、喹啉和苯并咪唑，并且这些化合物具有与本发明的稀土金属络合物的配体完全不同的结构。
非专利文献1公开了一种配体，其为2-吡啶基菲咯啉化合物，并且公开了具有这个配体的钌络合物。此外，尽管非专利文献2公开了具有2-吡啶基或苯基的菲咯啉化合物，但是这两种化合物的结构与本发明的稀土金属络合物的配体完全不同。
引用清单
专利文献
[专利文献1]日本专利公开JP-A-H6-279572
[专利文献2]WO2004/026870
非专利文献
[非专利文献1]Organic&Biomolecular Chemistry，2008，vol.6，no.15，第2755-2764页
[非专利文献2]Angewante Chemie International Edition，2001，vol.40，no.4，第754-757页
发明内容
技术问题
基于稀土金属用于中心金属的络合物(稀土金属络合物)作为生物样品的发光探针在它们的长发射寿命、高发射产量、抗氧淬灭等方面的优越性，已经对它们进行了很多研究。然而，稀土金属络合物在水分子配位至其中时具有光发射变得极其微弱的问题。
此外，在使用稀土金属络合物进行的荧光检测方面，由于配体的吸收波长短，必须使用昂贵的氮激光作为光源，而在用作常规目的脉冲光源的氙闪光灯的情况下，存在不能有效地激发稀土金属络合物的问题，这是由于激发所述络合物所需的紫外部分的差的发射效率。
因此，要求创造改善的发光物质，其与现有的稀土金属络合物相比进一步改善。
解决问题的方案
为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究。结果他们发现了一种具有菲咯啉化合物(其在分子中具有作为结构特征的环部分)作为配体的新型稀土金属络合物，由此完成了本发明。
即，本发明如下。
[1]由下式(I)表示的稀土金属络合物：
式(I)：
[化学式I]
(其中，M表示二价或三价稀土金属离子，
R1和R2彼此相同或不同，各自独立地表示(1)氢原子、(2)卤原子、(3)羟基、(4)氰基、(5)硝基、(6)氨基、(7)C1-6烷基、(8)C3-8环烷基、(9)C2-6烯基、(10)C2-6炔基、(11)C1-6烷氧基、(12)C3-8环烷氧基、(13)C2-6烯基氧基、(14)C2-6炔基氧基、(15)C1-6烷基硫基、(16)C3-8环烷基硫基、(17)C2-6烯基硫基、(18)C2-6炔基硫基、(19)C1-6烷基羰基氧基、(20)甲酰基、(21)C1-6烷基羰基、(22)C1-6烷基氨基、(23)二C1-6烷基氨基、(24)C1-6烷基亚磺酰基、(25)C1-6烷基磺酰基、(26)C3-8环烷基亚磺酰基、(27)C3-8环烷基磺酰基、(28)羧基、(29)C1-6烷氧基羰基、(30)C6-14芳基、(31)C7-20芳烷基或(32)羧基离子；
R3和R4彼此相同或不同，各自独立地表示(1)氢原子、(2)C1-6烷基、(3)C3-8环烷基、(4)C2-6烯基、(5)C2-6炔基、(6)C6-14芳基、(7)C7-20芳烷基或(8)负电荷；
X1和X2彼此相同或不同，各自独立地表示下述结构：
[化学式2]
(其中，m表示1至6的整数；R5表示(1)氢原子、(2)C1-6烷基、(3)C3-8环烷基、(4)C2-6烯基、(5)C2-6炔基、(6)C6-14芳基、(7)C7-20芳烷基或(8)负电荷)；和
Y表示阴离子或不存在。
[2]上面[1]中所述的稀土金属络合物，其中R3和R4各自独立地表示氢原子或负电荷。
[3]上面[1]中所述的稀土金属络合物，其中所述稀土金属是铕。
[4]含上面[1]中所述的稀土金属络合物的荧光标记试剂。
本发明的有益效果
使用本发明的稀土金属络合物使得用波长范围从近紫处区延伸到可见区的光源测量荧光是可能的。由于解决了现存的问题，本发明的稀土金属络合物已经使得获得利用稀土金属络合物的固有发射特性的荧光标记试剂是可能的。
附图的简要说明
图1显示了在360nm的激发波长下测量的络合物1的荧光光谱的结果。
图2显示了当络合物1在360nm的激发波长下被激发荧光时在620nm的荧光波长下测量的激发光谱的结果。
图3显示了在360nm的激发波长下测量的络合物1的荧光寿命的结果。
图4显示了在360nm的激发波长下测量的络合物2的荧光光谱的结果。
图5显示了当络合物2在360nm的激发波长下被激发荧光时在620nm的荧光波长下测量的激发光谱的结果。
图6显示了在360nm的激发波长下测量的络合物2的荧光寿命的结果。
具体实施方式
本发明的稀土金属络合物是由下式(I)表示的络合物，并且是具有稀土金属作为中心金属并具有菲咯啉化合物作为配体的金属络合物：
式(I)：
[化学式3]
在上面的式(I)中，
M表示二价或三价稀土金属离子，
R1和R2彼此相同或不同，各自独立地表示(1)氢原子、(2)卤原子、(3)羟基、(4)氰基、(5)硝基、(6)氨基、(7)C1-6烷基、(8)C3-8环烷基、(9)C2-6烯基、(10)C2-6炔基、(11)C1-6烷氧基、(12)C3-8环烷氧基、(13)C2-6烯基氧基、(14)C2-6炔基氧基、(15)C1-6烷基硫基、(16)C3-8环烷基硫基、(17)C2-6烯基硫基、(18)C2-6炔基硫基、(19)C1-6烷基羰基氧基、(20)甲酰基、(21)C1-6烷基羰基、(22)C1-6烷基氨基、(23)二-C1-6烷基氨基、(24)C1-6烷基亚磺酰基、(25)C1-6烷基磺酰基、(26)C3-8环烷基亚磺酰基、(27)C3-8环烷基磺酰基、(28)羧基、(29)C1-6烷氧基羰基、(30)C6-14芳基、(31)C7-20芳烷基或(32)羧基离子；
R3和R4彼此相同或不同，各自独立地表示(1)氢原子、(2)C1-6烷基、(3)C3-8环烷基、(4)C2-6烯基、(5)C2-6炔基、(6)C6-14芳基、(7)C7-20芳烷基或(8)负电荷；
X1和X2彼此相同或不同，各自独立地表示下述结构：
[化学式4]
(其中，m表示1至6的整数；R5表示(1)氢原子、(2)C1-6烷基、(3)C3-8环烷基、(4)C2-6烯基、(5)C2-6炔基、(6)C6-14芳基、(7)C7-20芳烷基或(8)负电荷)；和
Y表示阴离子或不存在。
对在本说明书中使用的术语进行描述。
术语“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。其中，优选氯原子、溴原子和碘原子，且更优选氯原子和溴原子。
术语“C1-6烷基”是指含1～6个碳的直链或支链脂肪族烃基。其具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。其中，优选甲基、乙基、丙基和叔丁基，且更优选甲基和乙基。
术语“C3-8环烷基”是指含3～8个碳的环状脂肪族烃基。其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。其中，优选环丙基、环丁基、环戊基和环己基，且更优选环丙基和环丁基。
术语“C2-6烯基”是指含2～6个碳并且具有一个或两个双键的直链或支链脂肪族烃基。其具体实例包括乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-戊二烯基、1，4-己二烯基、5-戊烯基和6-己烯基。其中，优选乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基和1-甲基乙烯基，且更优选乙烯基和1-丙烯基。
术语“C2-6炔基”是指含2～6个碳并且具有一个或两个三键的直链或支链脂肪族烃基。其具体实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、1，3-戊二炔基、1，4-己二炔基、戊炔基和己炔基。其中，优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和丁炔基，且更优选乙炔基和2-丙炔基。
术语“C1-6烷氧基”是指具有与C1-6烷基键合的氧原子的基团。其具体实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基和己氧基。其中，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基，且更优选甲氧基和乙氧基。
术语“C3-8环烷氧基”是指具有与C3-8环烷基键合的氧原子的基团。其具体实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环辛氧基。其中，优选环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基，且更优选环丙氧基和环丁氧基。
术语“C2-6烯基氧基”是指具有与C2-6烯基键合的氧原子的基团。其具体实例包括乙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丙烯基氧基、1-甲基乙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1，3-戊二烯基氧基、1，4-己二烯基氧基、5-戊烯基氧基和6-己烯基氧基。其中，优选乙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丙烯基氧基和1-甲基乙烯基氧基，且更优选乙烯基氧基和1-丙烯基氧基。
术语“C2-6炔基氧基”是指具有与C2-6炔基键合的氧原子的基团。其具体实例包括乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、丁炔基氧基、1，3-戊二炔基氧基、1，4-己二炔基氧基、戊炔基氧基和己炔基氧基。其中，优选乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基和丁炔基氧基，且更优选乙炔基氧基和2-丙炔基氧基。
术语“C1-6烷基硫基”是指具有与C1-6烷基键合的硫原子的基团。其具体实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基和己基硫基。其中，优选甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基和叔丁基硫基，且更优选甲基硫基和乙基硫基。
术语“C3-8环烷基硫基”是指具有与C3-8环烷基键合的硫原子的基团。其具体实例包括环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基和环辛基硫基。其中，优选环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基和环己基硫基，且更优选环丙基硫基和环丁基硫基。
术语“C2-6烯基硫基”是指具有与C2-6烯基键合的硫原子的基团。其具体实例包括乙烯基硫基、2-丙烯基硫基、1-丙烯基硫基、1-甲基乙烯基硫基、1-丁烯基硫基、2-丁烯基硫基、3-丁烯基硫基、1，3-戊二烯基硫基、1，4-己二烯基硫基、5-戊烯基硫基和6-己烯基硫基。其中，优选乙烯基硫基、2-丙烯基硫基、1-丙烯基硫基和1-甲基乙烯基硫基，更优选乙烯基硫基和1-丙烯基硫基。
术语“C2-6炔基硫基”是指具有与C2-6炔基键合的硫原子的基团。其具体实例包括乙炔基硫基、1-丙炔基硫基、2-丙炔基硫基、丁炔基硫基、1，3-戊二炔基硫基、1，4-己二炔基硫基、戊炔基硫基和己炔基硫基。其中，优选乙炔基硫基、1-丙炔基硫基、2-丙炔基硫基和丁炔基硫基，且更优选乙炔基硫基和2-丙炔基硫基。
术语“C1-6烷基羰基氧基”是指与C1-6烷基键合的羰基氧基。其具体实例包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、戊基羰基氧基、异戊基羰基氧基和己基羰基氧基。其中，优选甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基，且更优选甲基羰基氧基和乙基羰基氧基。
术语“C1-6烷基羰基”是指与C1-6烷基键合的羰基。其具体实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、异戊基羰基和己基羰基。其中，优选甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基，且更优选甲基羰基和乙基羰基。
术语“C1-6烷基氨基”是指具有与C1-6烷基键合的氮原子的基团。其具体实例包括N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-仲丁基氨基、N-叔丁基氨基、N-戊基氨基、N-异戊基氨基和N-己基氨基。其中，优选N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基和N-叔丁基氨基，且更优选N-甲基氨基和N-乙基氨基。
术语“二-C1-6烷基氨基”是指具有与两个C1-6烷基键合的氮原子的基团。与氨基键合的两个烷基可以相同或不同。其具体实例包括N，N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二仲丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二异戊基氨基和N，N-二己基氨基。其中，优选N，N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基和N，N-二叔丁基氨基，且更优选N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”是指与C1-6烷基键合的亚磺酰基(-SO-)。其具体实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基。其中，优选甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和叔丁基亚磺酰基，且更优选甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指与C1-6烷基键合的磺酰基(-SO2-)。其具体实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、异戊磺酰基和己磺酰基。其中，优选甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和叔丁磺酰基，且更优选甲磺酰基和乙磺酰基。
术语“C3-8环烷基亚磺酰基”是指与C3-8环烷基键合的亚磺酰基。其具体实例包括环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基和环辛基亚磺酰基。其中，优选环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基和环己基亚磺酰基，且更优选环丙基亚磺酰基和环丁基亚磺酰基。
术语“C3-8环烷基磺酰基”是指与C3-8环烷基键合的磺酰基。其具体实例包括环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基和环辛基磺酰基。其中，优选环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基和环己基磺酰基，且更优选环丙基磺酰基和环丁基磺酰基。
术语“C1-6烷氧基羰基”是指经由酯键与C1-6烷基键合的羧基。其具体实例包括甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、丁基氧基羰基、仲丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基和己基氧基羰基。其中，优选甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、丙基氧基羰基和叔丁基氧基羰基，且更优选甲基氧基羰基和乙基氧基羰基。
术语“C6-14芳基”是指含6～14个碳的芳香族烃基。其具体实例包括苯基、萘基和蒽基。其中，优选苯基和萘基，且更优选苯基。
术语“C7-20芳烷基”是指与C6-14、优选C6-10芳基键合的C1-6、优选C1-4烷基。优选C7-14芳烷基。其具体实例包括苄基、苯乙基或萘甲基。
在本说明书中，即使在基团被描述为如“C1-6烷基羰基氧基”等中的C1-6烷基时，C1-6烷基也可以用C3-8环部分的环烷基或C3-8环烷基进行取代，例如C3-8环烷基C1-2烷基。
在式(1)中，R1和R2彼此相同或不同，各自独立地表示(1)氢原子、(2)卤原子、(3)羟基、(4)氰基、(5)硝基、(6)氨基、(7)C1-6烷基、(8)C3-8环烷基、(9)C2-6烯基、(10)C2-6炔基、(11)C1-6烷氧基、(12)C3-8环烷氧基、(13)C2-6烯基氧基、(14)C2-6炔基氧基、(15)C1-6烷基硫基、(16)C3-8环烷基硫基、(17)C2-6烯基硫基、(18)C2-6炔基硫基、(19)C1-6烷基羰基氧基、(20)甲酰基、(21)C1-6烷基羰基、(22)C1-6烷基氨基、(23)二-C1-6烷基氨基、(24)C1-6烷基亚磺酰基、(25)C1-6烷基磺酰基、(26)C3-8环烷基亚磺酰基、(27)C3-8环烷基磺酰基、(28)羧基、(29)C1-6烷氧基羰基、(30)C6-14芳基、(31)C7-20芳烷基和(32)羧基离子；其中，优选(1)氢原子、(3)羟基、(5)硝基、(6)氨基、(7)C1-6烷基、(11)C1-6烷氧基、(12)C3-8环烷氧基、(22)C1-6烷基氨基、(23)二-C1-6烷基氨基或(29)C1-6烷氧基羰基，且更优选(1)氢原子、(5)硝基、(6)氨基、(7)C1-6烷基、(22)C1-6烷基氨基、(23)二-C1-6烷基氨基或(29)C1-6烷氧基羰基。
在式(I)中，R3和R4彼此相同或不同，各自独立地表示(1)氢原子、(2)C1-6烷基、(3)C3-8环烷基、(4)C2-6烯基、(5)C2-6炔基、(6)C6-14芳基、(7)C7-20芳烷基或(8)负电荷。其中，优选(1)氢原子、(2)C1-6烷基或(7)C7-20芳烷基或(8)负电荷，且更优选(1)氢原子或(8)负电荷。
在式(I)中，X1和X2彼此相同或不同，各自独立地表示下述结构：
[化学式5]
在上述结构中，m表示1至6的整数，优选为整数1或2。
在上述结构中，R5表示(1)氢原子、(2)C1-6烷基、(3)C3-8环烷基、(4)C2-6烯基、(5)C2-6炔基、(6)C6-14芳基、(7)C7-20芳烷基或(8)负电荷。其中，优选(1)氢原子或(8)负电荷。
在式(I)中，M表示二价或三价稀土金属离子。稀土金属总的指由从原子数为57的镧至原子数为71的镥的15种元素(镧系)和由原子数为21的钪和原子数为39的钇组成的两种另外的元素组成的17种元素。稀土元素的具体实例包括铕、铽、镧、铈、镨、钕、钷、钐、钆、镝、钬、铒、铥、镱、镥、钪和钇。优选铕和铽，并更优选铕。
稀土金属离子以二价或三价，并优选三价稀土金属离子使用，并且与菲咯啉化合物配位。
稀土金属作为稀土金属络合物的中心金属而存在，并且与起着配体作用的菲咯啉化合物中的分子内环上的杂原子配位。
尽管稀土金属由在由式(I)表示的稀土金属络合物中的虚线环内部的字母M表示，但是本说明书意指稀土金属与菲咯啉结构内的氮原子配位键合。此外，稀土金属也可以以稀土金属络合物中的阳离子形式存在，并且可以与含例如氮原子、氧原子或硫原子的原子的配体配位键合。这样的稀土金属络合物的实例可以是具有如下所示的结构的络合物。
[化学式6]
在上述结构中，尽管稀土金属被描绘为与菲咯啉结构内的所有氮原子进行配位，但是这仅仅公开作为本发明的稀土金属络合物的一个方面，并且本发明不限于这种结构。
此外，在本发明的稀土金属络合物中，，稀土金属除与菲咯啉结构内的氮原子外还可以与例如R1、R2、R3、R4、X1或X2中所含的氮原子、氧原子或硫原子的原子的配体配位键合，或者稀土金属可以与例如R1、R2、R3、R4、X1或X2中含的氮原子、氧原子或硫原子的原子的配体配位键合。
在式(I)中，当R3或R4表示负电荷的情况描述为本发明的一个方面时，本发明的稀土金属络合物也可以是具有下面结构的络合物。
[化学式7]
上述结构公开了本发明的一个方面，但本发明的稀土金属络合物不只限于上述结构，在R3和R4表示负电荷的情况下，具有负电荷的氧原子也可以配位键合到稀土金属。
在上述结构中，尽管稀土金属和菲咯啉结构内的氮原子之间的配位键也用虚线指示，以指出对应于R3和R4的部分和稀土金属之间的特征键，但这并非意在表示虚线和实线是本质不同的结构。
在式(I)中，Y表示阴离子或不存在，并且阴离子的实例包括卤离子例如氯离子、碘离子或溴离子，硝酸根离子，硫酸根离子和乙酸根离子，优选卤离子。当阴离子存在于作为配体的菲咯啉结构中时，Y与阴离子一起形成络合物中的金属离子的抗衡离子。
由式(I)表示的稀土金属络合物可以通过常规方法实施络合物形成反应来制备。
在由式(I)表示的稀土金属络合物中，配体是由下式(II)表示的菲咯啉化合物。在本发明的一个方面，由式(II)表示的化合物与由式(I)表示的稀土金属络合物一起提供。
由式(II)表示的化合物可以是其盐并且是指碱加成盐和酸加成盐，所述碱加成盐例如钠盐、钾盐或其他碱金属盐、或钙盐、镁盐或其他碱土金属盐；所述酸加成盐例如盐酸盐或硫酸盐；其实例包括在由下式(II)表示的化合物中存在的羟基(和具体地，例如酚羟基)、或羧基(-COOH)或者碱性基团(和具体地，例如NH基)的盐。
式(II)
[化学式8]
由式(I)表示的稀土金属络合物是通过使用作为配体的优选实例的2，5-双-羧基甲基-2，5-重氮[6]-(5′，5′)-环-2，9-二-(2′-吡啶基)-1，10-菲洛啉(2，5-bis-carboxymethyl-2，5-diazo[6]-(5，5’)-cyclo-2，9-di-(2’-pyridyl)-1，10-phenanthrolinophane)(其为亚甲基，其中R1、R2、R3和R4相同并且表示氢原子，X1和X2相同，并且m为1)而获得的络合物。此外，公开在下面的实施例中的化合物(26)和(28)是优选用作配体的化合物的实例。
下面提供了对由上述式(I)表示的稀土金属络合物的制备方法的说明。
由式(I)表示的稀土金属络合物可以作为其中稀土金属通过混合由上述式(II)表示的化合物与稀土金属盐进行配位的稀土金属络合物来获得。所述化合物和所述稀土金属盐优选以1∶1至1∶3的比率进行混合。在所述反应中使用的稀土金属盐的实例包括稀土金属元素的氯化物、硫酸盐和乙酸盐，并且特别优选氯化物。稀土金属盐可以通过适合地混合两种或更多种金属盐来使用。在所述反应中使用的溶剂的实例包括醇和水，并且两种或更多种溶剂可以适合地作为其混合物使用。醇的具体实例包括乙醇和甲醇，并且优选甲醇。也可以使用醇和水的混合物。尽管对反应温度没有特别的限制，但是通常为室温至溶剂的沸点，并且优选20℃至60℃。尽管对反应时间没有特别的限制，但是反应平稳地进行并且通常完成是约10分钟至1天。
含稀土金属络合物的溶液在用紫外光辐照时发光。
这个反应溶液的浓度导致期望的稀土金属络合物的沉淀。本发明的稀土金属络合物然后可以通过使用常规的分离手段从反应溶液中分离并干燥所得的固体来获得。
如下述方案(I)所示，由式(II)表示的用于生产稀土金属络合物的化合物通过使由式(III)表示的化合物与由式(IV)表示的化合物反应来生产。
另外，由式(II)表示的化合物通过在使由式(III)表示的化合物与由式(IV)表示的化合物反应后，通过常规方法适当地引入和/或改变所期望的取代基来生产。
方案(I)：
[化学式9]
方案(I)中的R1至R4以及X1和X2表示与上文所述相同的基团，R10和R20彼此相同或不同，各自可以独立地为与R1和R2相同的基团，或者为可以被转化成由R1和R2表示的基团，例如由保护基团保护的那些基团。R30和R40彼此相同或不同且各自可以独立地为和R3和R4相同的基团，或者为可以被转化成由R3和R4表示的基团，例如由保护基团保护的那些基团。
然而，在R1至R4(并且也以与前述对R10、R20、R30和R40相同的方式)以及X1和X2的定义中，由于羧基离子和负电荷存在于络合物形成期间，所以它们被排除在配体的生产过程的定义外。
L1和L2彼此相同或不同，各自独立地表示离去基团。
可以通过使由式(III)表示的化合物与式(IV)表示的化合物在惰性溶剂中、在碱存在下反应来进行方案(I)中的反应。
由式(IV)表示的化合物的优选使用量，相对于由式(III)表示的化合物为1～3当量、更优选1～1.5当量。
反应中所用的惰性溶剂没有特别限制，只要其允许由式(III)表示的化合物与由式(IV)表示的化合物的反应顺利进行即可。其实例包括甲基乙基酮、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。其中，优选甲基乙基酮、乙腈和丙酮，且更优选甲基乙基酮。
反应中所用的碱的实例包括碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾、碱土金属碳酸盐例如碳酸钙或碳酸镁、和有机烷基胺例如二甲胺、二乙胺或三乙胺，特别优选碳酸钠、碳酸钾和碳酸镁，且更优选碳酸钠。
所述碱的优选使用量相对于由式(III)表示的化合物为1～10当量、更优选1～5当量。
通常，优选在无水条件下进行该反应。优选在室温至溶剂的沸点的温度下、更优选在回流加热的同时进行该反应。在10小时至10天中完成该反应。
由式(II)表示的化合物可以为通过使由式(IV)表示的化合物与由式(III)表示的化合物反应而直接制备的化合物。如下述方案(II)所示，在制备由式(II-1)表示的化合物后，可以根据常规方法适当地将该化合物转化成由式(II)表示的期望化合物。
方案(II)
[化学式10]
式(IV)表示的化合物可以为熟知的或者可商业购买的化合物，或者为能够根据已知方法制备或者是可向其中引入或从其中去除期望的R3和R4的化合物。R30和R40可以为羧基的保护基团，并且在式(II-1)表示的化合物中，R30和R40被去保护以获得羧基，然后可以引入R3和R4。
在制备式(II)表示的化合物时，反应中所用的式(IV)表示的化合物中存在的R30和R40可以为羧基的保护基团。其实例包括低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；卤素取代的低级烷基，例如2，2，2-三氯乙基和2，2，2-三氟乙基；低级烷酰基氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和1-丙酰氧基乙基；低级烷氧基羰基氧基烷基例如1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基；低级烯基，例如2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-甲氧基羰基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基和肉桂基；芳烷基，例如苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和双(对-甲氧基苯基)甲基；(5-取代-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，例如(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；低级烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基、茚满基、酞基和甲氧基乙基。
羧基的保护基团的去除，根据保护基团的种类和化合物的稳定性而不同。根据John Wiley&Sons，Inc.的T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups In Organic Synthesis，第二版”中所述的方法或根据上面方法的方法，所述保护基团的去除可以通过但不特别限于如下方法进行，例如使用酸或碱的溶剂分解、使用氢化金属络合物等的化学还原、使用钯碳催化剂、雷尼镍催化剂的催化还原等。所述碱的实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾。
用于本方法中的溶剂优选为但不特别限于，不易与起始原料反应的惰性溶剂。其实例包括水；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚，例如四氢呋喃、二乙基醚、二异丙基醚、二氧杂环己烷和二甲氧基乙烷；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；烃，例如己烷、苯和甲苯；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；腈，例如乙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；以及亚砜，例如二甲基亚砜；或者这些溶剂的混合物。其中，优选醇例如甲醇、和醚例如四氢呋喃和二甲氧基乙烷。
反应温度优选为0至100℃，更优选10至30℃。反应时间优选为1至20小时，更优选3至10小时。
在制备式(II)表示的化合物时，可以适当地保护用于反应中的式(III)表示的化合物中存在的官能团。作为反应中所用的保护基团，可以采用通常用作例如羟基、羧基、羰基、氨基的保护基团的保护基团。其实例包括但不特别限于John Wiley&Sons，Inc.的T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups In Organic Synthesis，Second Edition”中所记载的保护基团。
羟基的保护基团的实例包括但不特别限于甲氧基甲基、甲基硫基甲基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、叔丁基、烯丙基和三苯基甲基。
羧基的保护基团可以是如上文对R30和R40所述的保护基团，其实例包括但不特别限于甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、b-对甲苯磺酰基乙基、对甲氧基苄基和苄基氧基羰基。
羰基的保护基团的实例包括但不特别限于1，3-二氧杂环己基、5-亚甲基-1，3-二氧杂环己基和5，5-二溴-1，3-二氧杂环己基。
氨基的保护基团的实例包括但不特别限于N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-苯甲酰基、叔丁基、N-酞酰亚胺基、二苯基甲基和苄基。可以将1个或2个上述保护基团适当地引入氨基。
对离去基团没有特别限定，只要其为离去时形成C-N键的基团即可，其实例包括卤原子，例如氟原子、氯原子和溴原子；三氟乙酰基；甲磺酰基；三氟甲磺酰基；对甲苯磺酰基；和二苯氧基磷酰基。其中，优选氯原子、溴原子和甲磺酰基。
可根据下述方案(III)制备式(II)表示的化合物。
方案(III)
[化学式11]
方案(III)中的R10和R20以及L1和L2表示与上文所述相同的基团，X表示卤原子。
R6、R70和R80各自独立地表示羟基的保护基团。R70和R80彼此相同或不同，各自独立地表示羟基的保护基团。此外，因为R70和R80衍生自式(VIII)表示的化合物的R6，因此R70和R80二者可以和R6相同。
具有由下式(II′)表示的菲咯啉结构的化合物或其盐可以用作制备稀土金属络合物的原料化合物的关键中间体。
式(II′)
[化学式12]
其中，R10和R20彼此相同或不同，各自独立地表示(1)氢原子、(2)卤原子、(3)羟基、(4)氰基、(5)硝基、(6)氨基、(7)C1-6烷基、(8)C3-8环烷基、(9)C2-6烯基、(10)C2-6炔基、(11)C1-6烷氧基、(12)C3-8环烷氧基、(13)C2-6烯基氧基、(14)C2-6炔基氧基、(15)C1-6烷基硫基、(16)C3-8环烷基硫基、(17)C2-6烯基硫基、(18)C2-6炔基硫基、(19)C1-6烷基羰基氧基、(20)甲酰基、(21)C1-6烷基羰基、(22)C1-6烷基氨基、(23)二-C1-6烷基氨基、(24)C1-6烷基亚磺酰基、(25)C1-6烷基磺酰基、(26)C3-8环烷基亚磺酰基、(27)C3-8环烷基磺酰基、(28)羧基、(29)C1-6烷氧基羰基、(30)C6-14芳基或(31)C7-20芳烷基，或者表示可以被转化成基团(1)至(31)的基团。
R7和R8彼此相同或不同，各自独立地表示氢原子或保护基团。
R7和R8可以为衍生自由式(VI)表示的化合物的R70和R80的基团，并且由式(II′)表示的化合物涵盖由式(VI)表示的化合物和由式(V)表示的化合物。
式(III)表示的化合物能够通过如下制备：使式(VIII)表示的化合物与式(VII)表示的化合物在三苯基膦二氯化钯存在下进行偶联反应，制成式(VI)表示的化合物，然后去除式(VI)表示的化合物的羟基的保护基团，之后将羟基转化为离去基团。
可以在惰性溶剂中，在三苯基膦二氯化钯存在下，进行式(VIII)表示的化合物与式(VII)表示的化合物的反应。
式(VIII)表示的化合物的使用量，相对于由式(VII)表示的化合物优选为1至5当量、更优选1至3当量。
对用于反应中的溶剂没有特别限定，只要其允许式(VIII)表示的化合物与(VII)表示的化合物的反应顺利进行即可，但是其实例包括二甲基甲酰胺、苯、甲苯和二氯乙烷。其中，优选二甲基甲酰胺。
通常，优选在非水条件下进行该反应。优选在室温至溶剂的沸点的温度下、更优选在回流加热的同时进行该反应。在1小时至3～5天中完成该反应。
去除式(VI)表示的化合物的羟基的保护基团的反应，可以在惰性溶剂中、在酸存在下进行。
用于反应中的惰性溶剂的实例包括但不特别限于醇例如甲醇、甲基乙基酮、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。其中，优选甲醇。
酸的使用量，相对于式(VI)表示的化合物优选为1至5当量、更优选1至3当量。
通常，优选在室温至溶剂的沸点的温度下、更优选在加热的同时进行该反应。在1至24小时中完成该反应。
式(VII)表示的化合物能够通过制备菲咯啉，然后通过文献例如J.C.S.Perkin I，976-978页，1974中的方法将菲咯啉环的2位和9位卤化来制备，所述菲咯啉通过例如如下文献中的方法制备：
(1)Dictionary of Organic Compounds，第6版，第5卷，由Chapman and Hall出版，London，UK，1996，5167-5168页；和
(2)Dai yuki kagaku，第16卷，Fukusokanshiki kagobutu(杂环化合物)III，Asakura Publishing Co.，Ltd.，1964年4月，由Munio KOTAKE指导，第356-363页(括号中的术语为直译)。
式(VIII)表示的化合物可以根据下述方案(IV)、通过常规已知方法使用(6-卤代吡啶-2-基)甲醇作为起始原料进行制备。
方案(IV)
[化学式13]
其中X表示卤原子，R6表示羟基的保护基团。
将式(V)表示的化合物的羟基转化为离去基团的方法可以通过常规方法进行。例如，所述方法可以在碱存在下使卤化物与式(V)表示的化合物反应来进行，所述卤化物例如为亚硫酰卤化物(例如亚硫酰氯和亚硫酰溴)和磺酰卤(例如对甲苯磺酰氯和对甲苯磺酰溴)。用于反应中的卤化物的使用量，相对于由式(V)表示的化合物优选为1至5当量、更优选1至3当量。
对反应中所用的溶剂没有特别限定，只要其允许式(V)表示的化合物与卤化物的反应顺利进行即可，但其实例包括二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。其中，优选二氯甲烷、甲基乙基酮、乙腈和丙酮，且更优选二氯甲烷。
反应中所用的碱的实例包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾；碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙和碳酸镁；以及有机烷基胺，例如二甲胺、二乙胺和三乙胺。其中，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、三乙胺等，且更优选三乙胺。
所述碱的使用量，相对于卤化物优选为1至10当量、更优选1至5当量。通常，优选在非水条件下进行该反应。优选在室温至溶剂的沸点的温度下、更优选在回流加热的同时进行该反应。在10小时至5天中完成该反应。
式(IV)表示的化合物可根据下述方案(V)通过常规已知方法制备。
方案(V)
[化学式14]
其中R30、R40、X1和X2表示与上文所述相同的基团，X表示卤原于。
式(IV)表示的化合物可通过下述方式制备：依次用式(XII)表示的化合物和式(X)表示的化合物将可由乙二胺制得的式(XIII)表示的化合物烷基化，制成式(IX)表示的化合物，然后去除式(IX)表示的化合物的氨基的N-苄基保护基团。
式(XIII)表示的化合物与(XII)表示的化合物的反应可以在惰性溶剂中、在碱存在下进行。
式(XII)表示的化合物的使用量，相对于由式(XIII)表示的化合物为1至5当量、优选1至3当量。
对反应中所用的溶剂没有特别限定，只要其允许式(XIII)表示的化合物与(XII)表示的化合物的反应顺利进行即可，但其实例包括乙腈、二甲基甲酰胺、苯、甲苯和二氯甲烷。其中，优选乙腈。
通常，优选在非水条件下进行该反应。优选在室温至溶剂的沸点的温度下、更优选在回流加热的同时进行该反应。在1小时至3～5天中完成该反应。
可以以类似于式(XIII)表示的化合物与式(XII)表示的化合物的反应的方式，进行式(XI)表示的化合物(可通过式(XIII)表示的化合物与式(XII)表示的化合物的反应获得)与式(X)表示的化合物的反应。
去除式(IX)表示的化合物的氨基的N-苄基保护基团的反应，可以通过常规已知的氢还原反应进行。
用于本发明中的缩写和常规用于本领域的缩写的含义相同。
实施例
下文中，将采用实施例详细描述本发明。然而，本发明不限于这些实施例。
金属嵌入过程
实施例1
将500mmol/L的氯化铕水溶液加入到10mL的化合物(24)(18.7mg，35mmol)的水溶液中以得到氯化铕(EuCl3，25.6mg，70mmol)。反应溶液在50℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜以合成铕络合物。将通过在减压下浓缩获得的残渣使用LH-20用甲醇洗脱，以获得具有指定化合物(24)作为其配体的铕络合物，将其命名为络合物1。
ESIMS(正模式)m/z：684.8，(M+H)(对于C3OH24EuN6O4来说F.W＝684.5)(Waters，LCT Premier，柱：Tosoh ODS-100V)
使用与化合物(24)的方法相同的方法同样获得化合物(26)和(28)作为铕络合物，并分别命名为络合物2和络合物3。
络合物的荧光性质
实施例2
用荧光光谱仪(型号F-7000，Hitachi High-Technologies Corp)在360nm的激发波长下测量络合物1的甲醇水溶液(1mmol/L，甲醇含量：6％)的荧光光谱，结果示于图1中。
如图1所示，在620nm附近观察到从铕离子强烈发射红光。
此外，在荧光光谱的峰波长附近测量620nm下的激发光谱的结果显示在图2中。
如图2所示，确定了激发光谱为400nm或更大，证明在380nm附近的峰，并且确定了激发光谱包括可见区。
测量在360nm的激发波长下的荧光寿命的结果示于图3中。在此时的荧光寿命t为300毫秒，从而确定了络合物1在水溶液中具有长寿命。
对络合物2的甲醇水溶液(1mmol/L，甲醇含量：4％)进行了相似的测量。这些结果显示在图4、5和6中。
DNA标记和其他
实施例3
使10nmol的5′-端氨基标记的寡聚DNA(42-mer)和络合物1(200nmol)在缩合剂(DMT-MM，Wako Chemical Ltd.)的存在下反应过夜，以用络合物1通过结合于其上来标记寡聚DNA。向所述反应溶液中加入乙醇和3M乙酸钠溶液(Nippon Gene Co.，Ltd.)，随后通过离心分离以通过沉淀分离标记的DNA。
然后向所得的沉淀中加入70％的乙醇水溶液，随后通过离心分离再次通过沉淀分离标记的DNA。然后将沉淀溶于水中并通过凝胶(G-50)过滤纯化。测量每种纯化级分的紫外吸收光谱，由260nm处的值(紫外吸收测量：ND-1000，NanoDrop Technologies，Inc.)计算寡聚DNA的浓度。
接下来，制备标记的寡聚DNA的水溶液，并调整至100nmol/L、10nmol/L和1nmol/L的浓度，随后用荧光光谱仪(型号F-7000，HitachiHigh-Technologies Corp.)在360nm的激发波长和620nm的荧光波长下测量计数结果。
以与络合物1相同的方式获得络合物2标记的寡聚DNA，并在620nm的荧光波长测量其计数。结果示于表1中。
比较例
使用以穴状化合物形式的可商购的铕络合物(CSI Bio Co.Ltd.)，将63.7nmol的穴状化合物TBP monosubetate(CSI Bio Co.Ltd.)(26.5mM/L，0.13M Hepes溶液(pH＝8))加入到4nmol(1mM/L，0.25MHepes溶液(pH＝8))的5′-端氨基标记的寡聚DNA(42-mer)中，并使之按照制造商推荐的条件在室温下反应过夜。在用0.25M Hepes溶液(pH＝8)将反应溶液稀释到100mL后，通过凝胶过滤(G-50)纯化溶液以标记寡聚DNA。接下来，调节浓度并用与实施例3的方法同样的方法测量荧光发射。结果示于表1中。
[表1]
| 络合物 | 100nmol/L | 10nmol/L | 1nmol/L |
| 络合物1 | 742 | 77 | 12 |
| 络合物2 | 1158 | 120 | 14 |
| 穴状化合物 | 208 | 21 | 8 |
基于测量的结果，确定了用络合物1和络合物2标记的寡聚DNA的发射强度从1nmol/L至100nmol/L线性增加。
也能够确定络合物1和络合物2在与用可商购铕络合物标记的寡聚DNA比较时，在360nm的激发波长下的荧光性质方面具有优异的荧光性质。
在下面的参考实施例和制备实施例中的测量在下面的条件下进行，除非具体说明。
使用Varian，Inc.制造的INOVA500光谱仪(500MHz)测量质子核磁共振谱(1H-NMR)，以相对于四甲基硅烷以d(ppm)单位记录化学位移，并以赫兹(Hz)记录耦合常数。
谱图具有下述含义：s，单峰；d，双峰；d.d，双重双峰；t，三重峰；m，多重峰；b，宽峰；b.s，宽单峰。
使用Shimadzu Corporation制造的LC-2010A HT进行高效液相色谱(HPLC)测量。测量条件如下。
柱：YMC A302S-5
UV：254nm
使用Shimadzu Corporation制造的LCMS-2010GA进行ESI-MS测量。使用Inertsil ODS-3作为柱子。
在硅胶预制板(60F-254)上进行薄层色谱(TLC)，然后使用紫外光和乙醇磷钼酸显示结果以进行检测。
参考实施例1
(2，9-双(6-((甲氧基甲基氧基)甲基)吡啶-2-基)-1，10-菲咯啉）（20）
[化学式15]
在氩气流下，将2，9-二溴-1，10-菲咯啉(化合物(10)；3.25g；9.6mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(45mL)。向反应混合物中加入2-甲氧基甲基氧基甲基吡啶-6-基三丁基锡(化合物(12)；17g；9.6mmol)和三苯基膦二氯化钯(3.83g；4.8mmol)，然后在70℃下搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入罗谢尔盐。之后，将反应混合物注入盐水中，向其中加入乙酸乙酯。滤出不溶物，然后用乙酸乙酯提取滤液。用水和饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发以得到油状物。在氩气流下，将得到的油状物溶解于无水二甲基甲酰胺(45mL)，然后向其中加入化合物(12)(17g；9.6mmol)和三苯基膦二氯化钯(2.72g；3.38mmol)，之后在70℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入罗谢尔盐。之后，将反应混合物注入盐水中，向其中加入乙酸乙酯。滤出不溶物，然后用乙酸乙酯提取滤液。用水和饱和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发以得到残余物。分离得到的残余物，然后通过硅胶柱色谱(SiO2，200g；展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1至20/1至10/1)进行纯化，以得到1.1g标题化合物(20)(产率：23.7％)。
1H NMR(DMSO-d6)d：3.38(s，3H)，4.80-4.83(m，8H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，8.07-8.20(m，4H)，8.65-8.84(m，4H)，8.92(d，J＝7Hz，1H)
HPLC流动相：40-95％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；
峰保留时间：5.7分钟
ESIMS(正模式)m/z：483.1，(M+H)(对于C28H26N4O4来说F.W＝482.53)
2，9-双(6-(羟基甲基)吡啶-2基)-1，10-菲咯啉(21)
[化学式16]
向化合物(20)(1.09g；2.26mmol)中加入6N-盐酸(5mL)和甲醇(25mL)，然后在60℃下搅拌得到的反应混合物4小时。在减压下蒸发反应混合物，在仍存在一些残留溶剂时用5％碳酸钠水溶液将混合物调成碱性，通过过滤分离所析出的固体。将得到的固体溶解于氯仿/甲醇＝3/1，滤出不溶物，然后在减压下蒸发滤液以得到0.72g标题化合物(21)(产率：81％)。
1H NMR(DMSO-d6)d：4.76(d，J＝5.5Hz，1H)，5.58(t，J＝6Hz，2H)，7.65(d，J＝7.5Hz，2H)，8.08(s，2H)，8.15(t，J＝7.5Hz，2H)，8.65(d，J＝8.5Hz，2H)，8.84(d，J＝8.5Hz，2H)，8.87(d，J＝8.5Hz，2H)
HPLC流动相：30-80％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)；
峰保留时间：2.7分钟
ESIMS(正模式)m/z：395.1，(M+H)(对于C24H18N4O2来说F.W＝394.43)
2，9-双(6-(氯甲基)吡啶-2-基)-1，10-菲咯啉(22)
[化学式17]
在氩气流下，在冰浴中将化合物(21)(0.7g；1.77mmol)悬于二氯甲烷(15mL)中。向反应混合物中依次加入三乙胺(0.54g；5.32mmol)和亚硫酰氯(0.51g；4.25mmol)。在室温下搅拌得到的反应混合物24小时。用5％碳酸钠水溶液将反应混合物调成碱性，然后在减压下蒸发。将得到的残余物溶解于氯仿/甲醇＝3/1，然后通过膜过滤去除无机物。在减压下蒸发滤液以得到残余物，然后通过硅胶柱色谱(SiO2，200g)(氯仿/甲醇＝10/1至5/1至3/1)分离和纯化所得的残余物，以得到0.49g标题化合物(22)(产率：64％)。
1H NMR(DMSO-d6)d：4.98(s，4H)，7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，8.11(s，2H)，8.20(t，J＝7.5Hz，2H)，8.69(t，J＝8.5Hz，2H)，8.84(t，J＝8Hz，2H)，8.97(d，J＝8.5Hz，2H)
HPLC流动相：30-80％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)
峰保留时间：8.8分钟
ESIMS(正模式)m/z：432.09，(M+H)(对于C24H15C12N4来说F.W＝431.32)
2，5-双-叔丁基氧基羰基甲基-2，5-重氮[6]-(5′，5′)-环-2，9-二-(2′-吡啶
基)-1，10-菲洛啉(23)
[化学式18]
在氩气流下，将化合物(22)(0.71g；1.64mmol)溶解于甲基乙基酮(100mL)。向反应混合物中加入N，N′-二-叔丁基氧基羰基甲基-1，2-乙二胺(0.81g；4.92mmol)、碘化钾(0.82g；4.92mmol)和碳酸钠(0.87g；8.2mmol)。然后在110℃下搅拌、回流所得的反应混合物44小时。将反应混合物冷却至室温，然后滤出不溶物。在减压下蒸发滤液以得到残余物，然后通过硅胶柱色谱(SiO2，200g)(氯仿/甲醇＝20/1至10/1)分离和纯化所得的残余物，以得到1.04g标题化合物(23)(产率：80％)。
1H NMR(CDCl3)d：1.53(s，18H)，2.91(b.s，4H)，3.52(b.s，4H)，4.10(b.s，4H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.61(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(d，J＝8.5Hz，2H)，8.74(d，J＝8.5Hz，2H)，8.80(d，J＝8.5Hz，2H)
HPLC流动相：40-95％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)
峰保留时间：12.2分钟
ESIMS(正模式)m/z：647.1，(M+H)(对于C38H42N6O4来说F.W＝646.78)
2，5-双-羧基甲基-2，5-重氮[6]-(5′，5′)-环-2，9-二-(2′-吡啶基)-1，10-菲洛啉
(24)
[化学式19]
在氩气流下，将0.44g化合物(23)溶解于二氯甲烷(3.5mL)。在室温下向反应混合物中加入苯甲醚(0.4mL)和三氟乙酸(1.5mL)。在室温下搅拌得到的反应混合物19小时。在减压下蒸发反应混合物，然后向得到的残余物中加入1N盐酸，然后在减压下蒸发反应混合物。之后，使用HP-20SS(30mL)在10％，20％＝乙腈/水的洗脱溶液中洗脱得到的残余物，然后收集和冷冻干燥级分以得到150mg标题化合物(24)。
1H NMR(DMSO-d6)d：3.04(s，4H)，3.61(s，4H)，4.08(s，4H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.47(s，2H)，7.66(t，J＝7.5Hz，2H)，8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，8.35(d，J＝8.5Hz，2H)，8.46(d，J＝7.5Hz，2H)
HPLC流动相：20-90％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)
峰保留时间：5.3分钟
ESIMS(正模式)m/z：535，(M+H)(对于C30H26N6O4来说F.W＝534.57)
2，5-双-叔丁基氧基羰基甲基-3-乙氧基羰基-2，5-重氮[6]-(5′，5′)-环
-2，9-二-(2′-吡啶基)-1，10-菲洛啉(25)
[化学式20]
在氩气流下，将化合物(22)(30mg；70mmol)溶解于甲基乙基酮(8mL)。向反应混合物中加入乙二胺衍生物(75.2mg；209mmol)、碘化钾(34.6mg；209mmol)和碳酸钠(36.9mg；348mmol)。然后在85℃下搅拌、回流所得的反应混合物21小时。将反应混合物冷却至室温，通过加入氯仿(5mL)和水(5mL)萃取反应混合物。此外，有机层进一步用水(5mL)洗涤2次。然后在减压下浓缩有机层以获得粗制的标题化合物(25)。然后将这种化合物用于下一步骤中而不进行纯化。
HPLC流动相：0-90％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)
峰保留时间：20分钟
(Waters，Alliance2695，柱：Tosoh ODS-100V，254nm)
ESIMS(正模式)m/z：719.4，(M+H)(对于C41H46N6O6来说F.W＝718.8)
(Waters，LCT Premier，柱：Tosoh ODS-100V)
2，5-双-羧基甲基-3-羧基-2，5-重氮[6]-(5′，5′)-环-2，9-二-(2′-吡啶)
基)-1，10-菲洛啉(26)
[化学式21]
在氩气流下，将化合物(25)(50.3mg)悬浮于二氯甲烷(2.1mL)。在室温下向反应混合物中加入苯甲醚(0.172mL)和三氟乙酸(0.046mL)。在相同温度下搅拌得到的反应混合物17小时。然后通过加入氯仿(3mL)和水(3mL)萃取反应混合物。此外，有机层进一步用12N盐酸(1mL)和水(1mL)萃取3次。通过柱色谱法(LH-20/MeOH)分离所得的水相以得到标题化合物(26)的水溶液。
化合物(27)
[化学式22]
在氩气流下，将化合物(22)(20mg；46mmol)溶解于甲基乙基酮(7mL)。向反应混合物中加入乙二胺衍生物(52.4mg；139mmol)、碘化钾(23.1mg；139mmol)和碳酸钾(24.6mg；243mmol)。然后在90℃下搅拌、回流所得的反应混合物19小时。将反应混合物冷却至室温，通过加入氯仿(3mL)和水(3mL)萃取反应混合物。此外，有机层进一步用水(3mL)洗涤2次。然后在减压下浓缩有机相以获得粗制化合物(27)。将这种化合物用于下一步骤中而不进行纯化。
HPLC流动相：0-90％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)
峰保留时间：19分钟
(Waters，Alliance2695，柱：Tosoh ODS-100V，254nm)
ESIMS(正模式)m/z：735.3，(M+H)(对于C40H42N6O8来说F.W＝734.8)
(Waters，LCT Premier，柱：Tosoh ODS-100V)
化合物(28)
[化学式23]
在氩气流下，向化合物(27)(34.1mg)中加入甲醇(3mL)和12N盐酸(0.041mL)。在85℃下搅拌、回流所得的反应混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，通过加入氯仿(3mL)和水(3mL)萃取反应混合物。此外，有机层进一步用水(1mL)萃取3次。通过柱色谱法(LH-20/MeOH)分离所得的水相以得到标题化合物(28)的水溶液。
制备实施例1
1-甲基-1，10-菲咯啉鎓碘化物(1)
[化学式24]
在氩气流下，将1，10-菲咯啉(23g；127mmol)溶解于硝基苯(500mL)。在35℃下经3.5小时向反应混合物中逐滴加入碘甲烷(45.29g；319mmol)。在35℃下搅拌得到的反应混合物24小时。在冰浴中冷却反应混合物，滤出。依次用硝基苯、苯和乙醇洗涤得到的固体，然后在减压下蒸发以得到36g标题化合物(1)(产率：88％)。
1H NMR(DMSO-d6)d：5.29(s，3H)，8.07(d，d，J1＝8Hz，J2＝4.5Hz，1H)，8.43(d，J＝2.5Hz，1H)，8.43(q，J＝9Hz，2H)，8.81(d，d，J1＝8.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，9.32-9.60(m，3H)
制备实施例2
1-甲基-1，10-菲咯啉-2(1H)-酮(2)
[化学式25]
在冰浴(内部温度为10至15℃)中，向铁氰化钾(92.2g；280mmol)的水溶液(1.12L)中一边搅拌一边经20分钟交替地加入化合物(1)(37.6g；117mmol)和氢氧化钠(69.3g；1.73mol)的水溶液(200mL)。在室温下搅拌得到的反应混合物3个小时。滤出沉淀出的粗晶体并干燥。将得到的粗晶体溶解于甲苯(1.1L)和苯(450mL)，然后滤出不溶物。在减压下蒸发滤液，然后用异丙基醚和乙酸乙酯洗涤得到的残余物，之后干燥以得到23.7g标题化合物(2)(产率：75％)。
1H NMR(DMSO-d6)d：4.22(s，3H)，6.84d，J＝9Hz，1H)，7.69(d，d，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.77(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，8.46(d，d，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，9.0(d，d，J1＝9.5Hz，J2＝2Hz，1H)
制备实施例3
2-氯-1，10-菲咯啉(3)
[化学式26]
在氩气流下，在冰浴中向化合物(2)(8g；38mmol)中加入三氯氧磷(72mL)和五氯化磷(9.8g；47.6mmol)。将得到的反应混合物搅拌、回流8小时，然后在减压下去除过量的三氯氧磷。向得到的反应浓缩物中加入冰水和浓氨水，将得到的混合物调为碱性以沉淀粗晶体。通过过滤分离粗晶体，用水洗涤，然后在减压下干燥以得到6.1g标题化合物(3)(产率：75％)。
1H NMR(DMSO-d6)d：7.80-7.88(m，2H)，8.07(s，2H)，8.54(d，J＝8.5Hz，1H)，8.60(d，J＝8.5Hz，1H)，9.14(d，J＝7Hz，1H)
制备实施例4
9-氯-1-甲基-1，10-菲咯啉鎓硫酸氢盐(4)
[化学式27]
在氩气流下，在室温下经10分钟向化合物(3)(5.2g；24.2mmol)中加入硫酸二甲酯(22.1g；175mmol)。将反应温度提高至120℃，然后将所得的反应混合物搅拌1小时，之后冷却至室温。向其中加入二乙基醚，然后通过过滤分离沉淀出的浅棕色粗晶体。用二乙基醚/乙醇＝1/1至1/2的溶液洗涤所得的粗晶体，然后在减压下干燥以得到6.17g标题化合物(4)。
1H NMR(DMSO-d6)d：5.12(s，3H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.40-8.50(m，3H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，9.42(d，J＝9Hz，1H)，9.60(d，J＝7Hz，1H)
制备实施例5
9-氯-1-甲基-1，10-菲咯啉-2(1H)-酮（5）
[化学式28]
在冰浴中，向铁氰化钾(22.1g；673mmol)水溶液(200mL)中一边搅拌一边经20分钟交替地加入化合物(4)(6.17g；26.9mmol)和氢氧化钠(16.14g；404mmol)水溶液(110mL)。在冰浴中搅拌得到的反应混合物，再在室温下搅拌3.5小时。通过过滤分离沉淀出的粗晶体，干燥，然后溶解于甲醇，之后对其进行活性碳处理。然后在减压下浓缩滤液以得到4.26g标题化合物(5)(产率：来自化合物(3)的72％)。
1H NMR(DMSO-d6)d：4.35(s，3H)，6.87(d，J＝9Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝9Hz，1H)，8.54(d，J＝9Hz，1H)
制备实施例6
2，9-二氯-1，10-菲咯啉(6)
[化学式29]
在氩气流下，在冰浴中向化合物(5)(4.26g；17.4mmol)中加入三氯氧磷(39mL)和五氯化磷(4.48g；21.8mmol)。将得到的反应混合物搅拌、回流7小时，然后在减压下蒸发以去除三氯氧磷。向得到的残余物中加入冰水和浓氨水，将得到的反应混合物调成碱性。通过过滤分离沉淀出的固体，用水洗涤，然后在减压下干燥以得到4.06g标题化合物(6)(产率：94％)。
1H NMR(DMSO-d6)d：7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，2H)，8.63(d，J＝8.5Hz，1H)
HPLC流动相：20-90％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)
峰保留时间：13.2分钟
制备实施例7
2-溴-1，10-菲咯啉(7)
[化学式30]
在氩气流下，在室温下向化合物(2)(10g；47.6mmol)中加入五溴化磷(28g；65mmol)和三溴氧磷(50g；174mmol)。将反应温度提高至80℃，然后搅拌反应混合物6小时。在冰浴中冷却反应混合物，然后注入冰水中。向其中加入浓氨水，将得到的混合物调成碱性。用氯仿萃取反应混合物，然后用水洗涤由此获得的有机层，经硫酸钠干燥，之后在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱(SiO2，250g)(甲苯/乙酸乙酯＝5/1至3/1至1/1至乙酸乙酯)分离和纯化得到的残余物，以得到6.9g标题化合物(7)(产率：94％)。
1H NMR(CDCl3)d：7.66(d，d，J1＝8Hz，J2＝4.5Hz，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(d，d，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，9.24(d，J1＝4.5Hz，J2＝2Hz，1H)
HPLC流动相：20-90％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)
峰保留时间：4.2分钟
ESIMS(正模式)m/z：260.9，258.2(M+H)(对于C12H7BrN2来说F.W＝259.1)
制备实施例8
9-溴-1-甲基-1，10-菲咯啉鎓硫酸氢盐(8)
[化学式31]
在氩气流下，在冰浴中经20分钟向化合物(7)(24.4g；94.2mmol)中加入硫酸二甲酯(77g：610mmol)。将反应温度提高至120℃，然后搅拌得到的反应混合物1小时。在冰浴中向反应混合物中加入二乙基醚，然后通过过滤分离沉淀出的固体。用二乙基醚/乙醇(1/1至1/2)的混合溶液洗涤得到的固体，然后在减压下干燥以得到33.6g标题化合物(8)(产率：96％)。
1H NMR(DMSO-d6)d：5.19(s，3H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.43-8.50(m，3H)，8.77(d，J＝8.5Hz，1H)，9.44(d，J＝8.5Hz，1H)，9.64(d，J＝6Hz，1H)
HPLC流动相：20-90％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)
峰保留时间：5.2分钟
ESIMS(正模式)m/z：274.9，272.9(M+H)(对于C13H10BrN2来说F.W＝274.14)
制备实施例9
9-溴-1-甲基-1，10-菲咯啉-2(1H)-酮(9)
[化学式32]
在冰浴(内部温度为4至6℃)中，向铁氰化钾(100g；303mmol)水溶液(1.1L)中一边搅拌一边经25分钟交替地加入化合物(8)(42.7g；115mmol)和氢氧化钠(76g；1.9mol)水溶液(110mL)。在冰浴中搅拌所得的混合物1小时，再在室温下搅拌3.5小时。通过过滤分离沉淀出的粗晶体，用水洗涤，然后干燥。通过硅胶柱色谱(SiO2800g)(氯仿/甲醇＝50/1至30/1至20/1)分离和纯化得到的粗晶体，然后干燥以得到27.4g标题化合物(9)(产率：82％)。
1H NMR(CDCl3)d：4.39(s，3H)，6.92(d，J＝9.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝9.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)
HPLC流动相：20-90％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)
峰保留时间：14.2分钟
ESIMS(正模式)m/z：290.9，288.2(M+H)(对于C13H9BrN2O来说F.W＝289.13)
制备实施例10
2，9-二溴-1，10-菲咯啉(10)
[化学式33]
在氩气流下，在冰浴中向化合物(9)(8.4g；29.1mmol)中加入三溴氧磷(3.25g；174mmol)和五氯化磷(15.4g；35.8mmol)。将反应温度提高至65至75℃，然后搅拌所得的反应混合物5.5小时。在冰浴中冷却反应混合物，然后在减压下蒸发。去除过量的三溴氧磷，然后将得到的反应浓缩物注入冰水中，并用浓氨水调成碱性。通过过滤分离沉淀出的固体后，用水洗涤所述固体以得到粗标题化合物(10)。干燥粗化合物(10)，然后通过硅胶柱色谱(SiO2300g)(CHCl3/甲醇＝50/1至40/1至30/1)分离和纯化以得到8g标题化合物(10)(产率：81％)。
1H NMR(CDCl3)d：8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，8.12(s，2H)，8.51(d，J＝8.5Hz，2H)
HPLC流动相：20-90％乙腈-水(0.1％三氟乙酸)
峰保留时间：16分钟
ESIMS(正模式)m/z：340.8，338.8(M+H)(对于C12H6Br2N2来说F.W＝338.00)
制备实施例11
2-溴-6-((甲氧基甲基氧基)甲基)吡啶(11)
[化学式34]
在氩气流下，将(6-溴吡啶-2-基)甲醇(10g；53.2mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)。在冰浴中，向反应混合物中加入二异丙基乙基胺(9.6g；74.5mmol)和氯甲基甲基醚(5.35g；66.5mmol)，再在室温下搅拌反应混合物17小时。将反应溶液注入冰水中，然后用氯仿提取。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱(SiO2，200g)(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)分离和纯化得到的残余物，以得到12.15g标题化合物(11)(产率：98％)。
1H NMR(CDCl3)d：3.42(s，3H)，4.69(s，2H)，4.77(s，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)
制备实施例12
2-((甲氧基甲基氧基)甲基)-6(三丁基甲锡烷基)吡啶(12)
[化学式35]
在氩气流下，将化合物(11)(24.7g；106mmol)溶解于无水四氢呋喃(270mL)，然后在-65至-70℃下经50分钟逐滴加入1.54M正丁基锂己烷溶液。在-65至-70℃下搅拌所得的反应混合物1小时。经30分钟向反应混合物中逐滴加入40g(122mmol)三丁基氯化锡的四氢呋喃溶液(100mL)。在逐渐提高反应溶液的温度(至-20℃)后，在-20℃下搅拌反应混合物20小时。向反应混合物中加入水(250mL)，然后用二乙基醚萃取得到的混合物3次。经硫酸镁干燥有机层，然后在减压下蒸发以得到58g粗标题化合物(12)。不经进一步纯化地将获得的化合物用于下一步骤。
产业上的可利用性
本发明的具有菲咯啉化合物作为配体的稀土金属络合物可用作利用发光的分析标志物。
Claims (4)
1.由下式(I)表示的稀土金属络合物：
式(I)：
[化学式I]
其中，M表示二价或三价稀土金属离子，
R1和R2彼此相同或不同，各自独立地表示(1)氢原子、(2)卤原子、(3)羟基、(4)氰基、(5)硝基、(6)氨基、(7)C1-6烷基、(8)C3-8环烷基、(9)C2-6烯基、(10)C2-6炔基、(11)C1-6烷氧基、(12)C3-8环烷氧基、(13)C2-6烯基氧基、(14)C2-6炔基氧基、(15)C1-6烷基硫基、(16)C3-8环烷基硫基、(17)C2-6烯基硫基、(18)C2-6炔基硫基、(19)C1-6烷基羰基氧基、(20)甲酰基、(21)C1-6烷基羰基、(22)C1-6烷基氨基、(23)二-C1-6烷基氨基、(24)C1-6烷基亚磺酰基、(25)C1-6烷基磺酰基、(26)C3-8环烷基亚磺酰基、(27)C3-8环烷基磺酰基、(28)羧基、(29)C1-6烷氧基羰基、(30)C6-14芳基、(31)C7-20芳烷基或(32)羧基离子；
R3和R4彼此相同或不同，各自独立地表示(1)氢原子、(2)C1-6烷基、(3)C3-8环烷基、(4)C2-6烯基、(5)C2-6炔基、(6)C6-14芳基、(7)C7-20芳烷基或(8)负电荷；
X1和X2彼此相同或不同，各自独立地表示下述结构：
[化学式2]
或
(其中，m表示1至6的整数；R5表示(1)氢原子、(2)C1-6烷基、(3)C3-8环烷基、(4)C2-6烯基、(5)C2-6炔基、(6)C6-14芳基、(7)C7-20芳烷基或(8)负电荷)；和
Y表示阴离子或不存在。
2.如权利要求1所述的稀土金属络合物，其中R3和R4各自独立地表示氢原子或负电荷。
3.如权利要求1所述的稀土金属络合物，其中所述稀土金属是铕。
4.荧光标记试剂，其含有如权利要求1所述的稀土金属络合物。
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