CN103505448A - 大黄酸在治疗纤维化病症和肿瘤的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及蒽醌衍生物，即9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-2-蒽甲酸(或称为大黄酸)在治疗慢性胰腺炎及其诱发的胰腺纤维化中的应用。具体而言，本发明涉及大黄酸、其衍生物和/或化学变体在作为或制备抗纤维化剂中的应用。本发明亦涉及大黄酸、其衍生物和/或化学变体在抑制胰腺星状细胞活化以控制胰腺的慢性炎症性病变、纤维化病变和肿瘤病变中的应用。

Description

大黄酸在治疗纤维化病症和肿瘤的应用
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2012年6月4日提交的美国临时专利申请第61/655,472号的优先权，所述美国临时专利申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及大黄酸在治疗慢性胰腺炎及其诱发的胰腺纤维化中的应用。具体而言，本发明涉及使用蒽醌衍生物，即9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-2-蒽甲酸(也称为大黄酸)在作为或制备抗纤维化剂的应用。本发明尤其涉及大黄酸在抑制胰腺星状细胞活化以控制胰腺的慢性炎症性病变、纤维化病变和肿瘤病变中的应用。
背景技术
胰腺纤维化是慢性胰腺炎中一种典型的组织病理学特征，事实上，这种活跃性动态过程能导致胰腺实质有着不可逆的形态瘢痕。慢性或复发性的胰腺炎症通常与进行性纤维化有密切关联，它们引起持续腹痛，又能令胰腺功能永久受损，并可能最终导致各种全身并发症，包括吸收障碍和糖尿病。慢性胰腺炎通常是由于异常或过度地吸收酒精而引起。除了炎症以外，胰腺纤维化也可以是特发性的和遗传性的，例如PRSS1、SPINK1和CFTR基因的突变也会促成胰腺纤维化的发生，如DiMagno MJ，DiMagno EP.Curr Opin Gastroenterol.2011年9月；27(5)：452-9中所述。若干项最新研究(例如Witt H.Gut.2003年5月；52增刊2：ii31-41)报道了慢性胰腺炎和纤维化与胰腺癌风险的提升相当有关，对于吸烟者来说更是如此。
采用动物模型来辅助研究胰腺纤维化的病理，以便拓展到人类情形。用胆囊收缩素8(CCK8)的类似物蛙皮素(50μg/kg)在动物腹膜内，作长期反复注射，通过过度刺激胰腺消化酶来诱导胰腺炎的病发，这是一种在啮齿动物中最常用的方法，例如Otsuki M等人，Gastroenterol Res Pract.2010；2010：403295。在慢性胰腺炎的情况下，胰腺会发生纤维化。在活跃性动态纤维化过程中，胰腺实质会显出不可逆的形态瘢痕。事实上，这种纤维化过程中最关键的引发步骤是胰腺星状细胞(PSC)的活化。这些PSC通常位于胰腺的腺泡周围区域中，在正常情况下，它们是休眠的；然而，在受损或纤维化的胰腺中，PSC失去其脂肪滴并转化为肌成纤维细胞样细胞，随后形成应力纤维，这种转化过程就是所谓的活化，如Phillips PA等人，Gut.2003年5月；52(5)：677-82所报道，所述活化可通过α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA或Acta2)的表达来鉴别。在组织损伤或发炎之后，各种促纤维化细胞因子(pro-fibrotic cytokine)和激素因子，例如转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素1β(IL-1β)、血小板衍生生长因子(PDGF)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)触发PSC活化，如Erkan M等人，Gut.2012年2月；61(2)：172-8所报道。一旦PSC被活化并转化为肌成纤维细胞表型，细胞外基质(ECM)蛋白如α-SMA和包括胶原I-α1(COL I-α1)和纤连蛋白(FN1)就在活跃性胰腺纤维发生区域中广泛表达，如Apte MV等人，Gut.199843：128-133，Apte MV等人，Gut.1999年4月；44(4)：534-41和Schneider E等人，Am J PhysiolCell Physiol.2001年8月；281(2)：C532-43所报道。根据最新研究，例如Hu Q等人，Nephrol Dial Transplant.2009年10月；24(10)：3033-41，提出了TGF-β是几乎涉及所有类型纤维化病症的关键介质，例如肝纤维化、肺纤维化和胰腺纤维化，它有效地引起ECM蛋白的大规模产生。无论急性还是慢性阶段的炎症性病症都可以由异常纤维化和ECM蛋白积累引起，因此导致不可逆的组织瘢痕化。事实上，无论损伤原因或组织类型，纤维化瘢痕的组成大概是一样的，进行性纤维化过程最终会导致腺体永久破坏和外分泌和/或内分泌不足。因此，PSC的活化和增殖反映了胰腺中纤维化的程度，因而是干预的合理标靶而希望达到治疗的目的。由Sparmann G等人在Sparmann G等人，Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol2004年7月；287(1)：G211-9中建立的永生化大鼠LTC-14细胞系，已经被证实保留有原代PSC的基本特性和形态特征，因此这种细胞系可以用作研究纤维发生相关机制的理想体外模型。基本上，纤维化病变是由于纤维介质(尤其是α-SMA和TGF-β)及ECM蛋白的合成大幅上调而被发或引起，因此，药剂如果能令LTC-14细胞中和蛙皮素诱导模型胰腺组织中的α-SMA、TGF-β和后续的ECM蛋白生产减少，这药剂应具有治疗纤维化病症和相关炎症性病症的潜力。
如Tang D，Wang D，Yuan Z，Xue X，Zhang Y，An Y，Chen J，Tu M，Lu Z，Wei J，Jiang K，Miao Y.Persistent activation of pancreatic stellate cells creates amicroenvironment favorable for the malignant behavior of pancreatic ductaladenocarcinoma.Int J Cancer.2013年3月1日；132(5)：993-1003所报道，高水平的细胞因子、趋化因子、生长因子和过量ECM能持续活化PSC并促成结缔组织，以及制造出低氧微环境从而促进胰腺导管腺癌(PDAC)的发生、发展、逃避免疫监视、侵袭、转移和对化疗及放疗的抵抗性。PDAC是一种最常见的恶性肿瘤，恶性极高、手术切除和化疗及放疗的疗效较低，预后较差。越来越多的证据表明PSC的活化与PDAC细胞之间的相互作用在PDAC的发展中起重要作用。因此，以针对PSC与PDAC细胞之间的相互作用为目标和/或抑制PSC的活化可作为治疗晚期PDAC的新方法，特别是以针对胰腺肿瘤微环境中的PSC的靶标疗法。
该部分或本专利申请的任何其它部分中对任何参考文献的引用或认同都不应解释为承认所述参考文献可作为本专利申请的现有技术。
发明内容
因此，本发明的第一目的是提供大黄酸在治疗慢性胰腺炎及作为抗纤维化药物中的应用。
因此，本发明的第二目的涉及作为抗纤维化剂的大黄酸或来自蓼科(Polygonaceae)(大黄)的提取物，在适度的剂量下，治疗和/或减轻例如胰腺纤维化等纤维化病症的应用。大黄酸能有效地抑制促纤维化介质TGF-β和α-SMA的产生以及PSC的活化。此外，大黄酸在体外以剂量依赖性方式减少ECM，即1型胶原和纤连蛋白的合成。在注射了蛙皮素的小鼠模型中，管饲大黄酸能使慢性胰腺炎所诱发的纤维化介质减少。最重要的是，管饲大黄酸在动物研究中没有显示出任何不良影响。
本发明提供大黄酸在治疗纤维化相关疾病和/或胰腺炎中的应用，其中包括施用有效剂量的大黄酸、其衍生物/化学变体或其混合物。
在本发明的另一个方面中，提供大黄酸在治疗肿瘤相关疾病和/或胰腺导管腺癌中的应用，其包括施用有效剂量的大黄酸、其衍生物/化学变体或其混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及具有以下结构式的化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在制备用于抑制受试者中胰腺星状细胞活化和其相关纤维化标志物的药物中的应用
Figure BDA00003294380700041
在另一个实施方案中，本发明涉及具有以下结构式的化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在治疗受试者中纤维化病症或纤维化相关疾病的药物中的应用
在一个实施方案，所述化合物提取自蓼科植物。
在另一个实施方案中，所述蓼科植物为大黄。
在一个实施方案中，所述受试者为人。
在一个实施方案中，所述药物通过口服施用。
在一个实施方案中，所述纤维化病症包括胰腺纤维化，所述纤维化相关疾病包括慢性胰腺炎。
在一个实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在人体的单剂量为至少每天4毫克/千克体重，持续服用至少3周。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有以下结构式的化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在制备用于预防或减轻或治疗受试者中胰腺肿瘤或胰腺肿瘤相关疾病的药物中的应用
Figure BDA00003294380700043
在一个实施方案中，所述化合物提取自蓼科植物。
在另一个实施方案中，所述蓼科植物为大黄。
在一个实施方案中，所述受试者为人。
在一个实施方案中，所述药物通过口服施用。
在一个实施方案中，所述胰腺肿瘤或胰腺肿瘤相关疾病为胰管腺癌。
其中所述化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合抑制胰腺星状细胞的活化及其相关纤维化标志物。
在一个实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在人体的单剂量为至少每天4毫克/千克体重，持续服用至少3周。所属领域技术人员将意识到，除了具体描述的变化和修改以外，易于对本文描述的发明进行其它改变和修改。
本发明包含所有这些变化和修改。本发明还包含本说明书中个别地或共同地提到或指出的所有步骤和特征，和这些步骤或特征的任何和所有组合或任何两个或两个以上的步骤或特征。
在本说明书通篇中，除非上下文另外要求，否则单词“包含”或例如“包含于”或“包含着”等变型形式将被理解为暗示包括所述的要素或要素组，但不排除任何其它要素或要素组。还应注意，在本公开书中且尤其在权利要求书和/或段落中，例如“包含”、“包含于”、“包含着”等术语具有适用专利法赋予其的意义，例如它们的意思可以是“包括”、“包括于”、“包括着”等；并且例如“基本上由...组成”和“基本上由...组成的”等术语具有适用专利法赋予其的意义，例如它们涵盖未明确叙述的要素，但排除在现有技术中存在的或影响本发明的基础或新颖性特征的要素。
此外，在本说明书和权利要求书通篇中，除非上下文另外要求，否则单词“包括”或例如“包括于”或“包括着”等变型形式将被理解为暗示包括所述的要素或要素组，但不排除任何其它要素或要素组。
对于本文使用的所选术语的其它定义可以在本发明的具体实施方式中找到并且贯穿全文适用。除非另外定义，否则本文所用的所有其它技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所了解的含义相同。
通过阅览以下描述，本发明的其它方面和优点对于所属领域技术人员而言是显而易见的。
附图说明
根据以下具体实施方式并结合附图，本发明的上述和其它目的和特征将变得显而易见，其中：
图1显示小鼠在反复注射蛙皮素后，诱发了慢性胰腺炎，胰腺实质腺泡严重损失因而导致胰腺重量明显减轻，与胰腺纤维化的严重程度成正比。在注射了蛙皮素的小鼠中，管饲大黄酸，胰腺重量得到显著恢复，胰腺炎和纤维化的严重程度亦大幅减轻。p值小于0.05被视为达到统计上的显著差异。注：与对照组(Con)比较*p＜0.05，与蛙皮素组(Cer)比较p＜0.05。
图2通过H&E染色(100×)显示对照组、蛙皮素组和蛙皮素+大黄酸处理组的胰腺组织中的结构和形态变化：(A)对照组(Con)；(B)大黄酸组(Rh)；(C)蛙皮素组(Cer)；(D)蛙皮素+六星期大黄酸处理组(Cer+Rh6w)；(E)蛙皮素+三星期大黄酸处理组(Cer+Rh3w)。
图3(A)通过荧光染色(100×)显示从不同的小鼠组(即对照组、蛙皮素组和蛙皮素+六星期大黄酸处理组)获得的胰腺组织中，α-SMA免疫反应的信号反映了PSC的活化。注：DAPI染色指示核的数目，而抗α-SMA的免疫反应信号代表α-SMA蛋白的表达。
图3(B)通过天狼猩红(Sirius Red)染色显示胶原蛋白的产生，表明管饲大黄酸三星期或六星期后能减少胰腺上ECM胶原蛋白的产生。540nm下的OD值表示胶原蛋白的含量，而605nm下的OD值表示非胶原蛋白的含量。p值小于0.05被视为达到统计上的显著差异。注：与对照组(Con)比较*p＜0.05，与蛙皮素组(Cer)比较#p＜0.05。
图3(C)通过西方墨点转渍法(Western blotting)的免疫检测方法显示，管饲大黄酸三星期或六星期后，注射了蛙皮素小鼠的胰腺组织中的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和纤连蛋白1(FN1)的表达水平明显减少。α-SMA和FN1表达水平的计算是根据内参β-肌动蛋白量厘定，并在图中显示为相比对照组的倍数变化。p值小于0.05被视为达到统计上的显著差异。注：与对照组(Con)比较*p＜0.05，而当与蛙皮素组比较p＜0.05。
图4通过MTT细胞活力测定法显示大黄酸的浓度从0至200μM在LTC-14细胞中无细胞毒性。大黄酸的LD50为大约130μM。
图5通过实时PCR显示，外源TGF-β于1、5和10ng/mL的浓度下，在LTC-14细胞中能上调纤维发生标志物Tgf-β1、Acta2、Col I-α1和Mmp2的mRNA的表达水平。图中TGF1、TGF5和TGF10分别代表TGF-β的浓度为1、5和10ng/mL。p值小于0.05被视为达到统计上的显著差异。注：与无血清培养基(SFM)并无TGF-β的对照组比较*p＜0.05和**p＜0.01。
图6实时PCR结果显示在LTC-14细胞被TGF-β刺激后(TGF-β浓度为5ng/mL)，加入大黄酸，对不同纤维发生标志物起了抑制作用。R1、R10和R100分别代表大黄酸的浓度1、10和100μM。p值小于0.05被视为达到统计上的显著差异。注：与SFM对照组比较*p＜0.05和**p＜0.01，与仅TGF-β5ng/mL组(TGF5)比较p＜0.05。
图7通过免疫荧光染色显示LTC-14细胞在TGF-β-刺激后(TGF-β浓度为5ng/mL)，α-SMA的免疫反应信号即被提高，加入大黄酸后(大黄酸浓度为10μM)，免疫反应信号有明显下降。注：DAPI染色指示核的数目，而抗α-SMA的免疫反应信号代表α-SMA的表达。
图8显示大黄酸抑制被TGF-β刺激的LTC-14细胞转化为肌成纤维细胞样表型。注：TGF-β浓度为5ng/mL，大黄酸浓度为10μM。
具体实施方式
本发明涉及一种结构式1的蒽醌衍生物，即9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-2-蒽甲酸，也称为大黄酸：
Figure BDA00003294380700071
所述化合物可通过水提取和溶剂蒸发从蓼科(大黄)的根部提取。根据中国药典，这种大黄提取物是黄色的并且是结晶，它从古代起就已经用作温和的轻泻剂以及止血剂。在本发明中，大黄酸粉末是从南京泽朗医药科技有限公司(Nanjing Zelang Medical Technology Company Limited)购买并且被证实纯度≥98％。
在实施方案中，对注射了蛙皮素的小鼠每天管饲充足剂量(即50mg/kg)的大黄酸(大黄酸在小鼠身上的每天单剂量为50mg/kg，按剂量系数计算，剂量转换因子为12.33，即相当于人体剂量4mg/kg)。六星期后，由蛙皮素诱导出来的慢性胰腺炎得到显著改善。组织学上，管饲大黄酸后，腺泡和胰腺实质损失较少(图1)、淋巴细胞浸润和胰腺组织纤维化亦得以减轻(图2)。
如表1所示，管饲大黄酸对小鼠的体重没有产生负面影响，所以大黄酸对动物是无毒或无害的。
表1：
Figure BDA00003294380700072
Figure BDA00003294380700081
p值小于0.05被视为达到统计上的显著差异，S.D.代表标准差。与对照组(Con)比较*p＜0.05。
表2显示通过施用大黄酸显著抑制了蛙皮素诱导的高TNF-α血清水平。
表2：
Figure BDA00003294380700082
p值小于0.05被视为达到统计上的显著差异。与对照组比较*p＜0.05，与蛙皮素组比较#p＜0.05。
免疫组织化学图像揭示了PSC的活化被大黄酸抑制，因为与只注射了蛙皮素的胰腺炎小鼠比较时，发现有管饲大黄酸的胰腺炎小鼠的胰腺组织中的α-SMA表达大幅下调(图3A和3C)。此外，大黄酸显著减少了ECM蛋白、即I型胶原和纤连蛋白的合成(图3B和3C)。在体外实验中，证明大黄酸具有以剂量依赖性方式抑制PSC增殖。在TGF-β刺激后，大黄酸亦能减低PSC的活化。大黄酸会显著抑制各种纤维发生标志物和细胞外基质蛋白，包括α-SMA(或Acta2)、Tgf-β1、Col I-α1和Fn1的表达水平(图6和7)。此外，大黄酸抑制LTC-14细胞转化为肌成纤维细胞样表型(图8)。
在啮齿动物身上注射蛙皮素来诱导胰腺炎是一种用于研究胰腺纤维化的公认模型。反复注射CCK8类似物蛙皮素会过度刺激消化酶的成熟过程并导致胰腺实质的自身消化和进行性瘢痕化。
实验
以活体C57BL6小鼠作为动物模型，用蛙皮素来诱导慢性胰腺炎。30只小鼠，体重20至24克，周龄6至8周，随机分成5组，每组6只。对照组(Con)只接受盐水注射；大黄酸组(Rh)每天管饲0.4mL单剂量(50mg/kg)的大黄酸(纯度等于或大于98％，是稀释在0.5％羧甲基纤维素钠(Sigma，美国)中)，持续6周；蛙皮素组(Cer)接受每天6剂每剂50μg/kg的蛙皮素注射，每周3次，持续6周；蛙皮素+六星期大黄酸处理组(Cer+Rh6w)接受与蛙皮素组相同的蛙皮素注射，另外从实验期第一天直到实验结束共6周的时间里，每天管饲50mg/kg的单剂量大黄酸；蛙皮素+三星期大黄酸处理组(Cer+Rh3w)接受与蛙皮素组和Cer+Rh6w组相同的蛙皮素注射，但从第4周的第一天开始直到实验结束共3周的时间里，每天给予50mg/kg的大黄酸。在小鼠实验中，大黄酸的每天单剂量为50mg/kg，按剂量系数计算，剂量转换因子为12.33，即相当于人体剂量4mg/kg。实验周期完结时，小鼠被处死后，立即取出胰腺，称重，除去脂肪并于4℃下在4％多聚甲醛-磷酸盐缓冲盐水(PBS)中固定过夜。然后处理样品，埋入石蜡中，切片并进行苏木素-伊红(H&E)染色或天狼猩红染色。使用商业ELISA试剂盒确定动物血清样品中的TNF-α水平。对从胰腺组织提取的蛋白质进行西方墨点转渍法的免疫检测分析。
将LTC-14细胞在37℃以及95％空气和5％CO2的潮湿条件下在补充有10％胎牛血清(FBS)的IMDM中培养。所有实验中使用的细胞为第9代到第22代之间。将LTC-14细胞以1×104/孔的密度接种到96孔板中，并与不同浓度的大黄酸(溶解在DMSO中)一起培养24小时。在24小时处理期结束时向细胞加入MTT试剂。在3小时反应时间之后，将MTT产物溶解在DMSO中并获取570nm下的OD值。
当LTC-14细胞与1、5和10ng/mL的外源TGF-β在补充有0.2％FBS的IMDM中一起培养24小时后，发现一系列纤维化标志物，即Tgf-β1、Acta2和Col1-α1，的mRNA表达得到显著上调，但Mmp2除外。使用Trizol试剂从每个样品中提取mRNA，并进行反转录以合成cDNA。在实时PCR测序仪中使用合成的cDNA模板和针对大鼠特异性的Tgf-β1、Acta2、Col1-α1和Mmp2引物进行扩增。将目标基因的表现量表示为Ct值并以内源性基因Gapdh为内参进行标准化及比对。
当LTC-14细胞被5ng/mL TGF-β(TGF5)刺激后，加入1、10和100μM的大黄酸(R1、R10和R100)，培养24小时，发现LTC-14细胞中由TGF-β所提高的Tgf-β1、Acta2和Col1-α1的mRNA表达水平被显著抑制。通过实时PCR扩增之后，目标基因的表现量表示为Ct值并以内源性基因Gapdh为内参进行标准化及比对。
为了研究大黄酸对由TGF-β诱导的纤维化标志物(α-SMA)表达的影响，在24孔板中，将LTC-14细胞以1×105的密度种在聚L赖氨酸包被的玻璃盖片上，加入TGF-β(5ng/mL)培养24小时，然后加入大黄酸(0或10μM)再培养24小时。实验结束时，对细胞进行免疫荧光分析以观察α-SMA的免疫反应性。
为了研究大黄酸对由TGF-β诱导的PSC向成肌成纤维细胞样细胞转变的影响，将LTC-14细胞以1×105的密度种在24孔板中，加入TGF-β(5ng/mL)培养24小时，然后加入大黄酸(0或10μM)再培养24小时。实验结束时，在光学显微镜下观察细胞的形态变化。
结果
α-SMA的表达
对模型组的小鼠管饲大黄酸，单剂量每天50mg/kg，持续6周后，纤维化胰腺组织中的α-SMA表达水平显著降低。此外，大黄酸抑制了胰腺星状细胞的活化，并且改善了纤维化和慢性胰腺炎的严重程度。实时PCR和西方墨点转渍法的免疫检验方法的分析与免疫荧光图像结果一致。在活体外实验中也观察到了类似的抑制作用。
胶原蛋白的合成
通过天狼猩红染色，大黄酸在慢性胰腺炎小鼠中显著减少了胶原蛋白的产量，所以组织损伤也得以减低。实时PCR的结果与天狼猩红染色数据一致。
纤连蛋白的产生
通过西方墨点转渍法的免疫检验方法，与慢性胰腺炎小鼠相比，大黄酸在慢性胰腺炎的小鼠身上，有效地把胰腺中的纤连蛋白的表达水平显著降低。实时PCR的结果亦显示出类似的抑制作用。
纤维化介质的表达
在LTC-14细胞中，外源TGF-β上调了促纤维化标志物如α-SMA(或Acta2)、TGF-β1、胶原I-α1和Fn1等的表达水平。大黄酸能显著抑制这些由外源TGF-β而上调的促纤维化标志物的表达水平。
必要时，本文所讨论的不同功能可以不同顺序进行，和/或彼此同时进行。此外，必要时，一种或一种以上的上述功能可以任选使用，或者可以组合使用。
虽然已经参考各种实施方案和实施例对上述发明进行了描述，但应理解，如同以下权利要求书和其等效物中所表达，其它实施方案处于本发明的范围内。此外，以上具体实施例将被解释为仅具有说明性，且无论如何都不对本公开书的其余部分构成限制。无需进一步详细阐述，相信所属领域技术人员基于本文的描述可以最大限度地利用本发明。本文引用的所有公开案都以全文引用的方式并入本文中。
工业适用性
本发明的化合物，即蒽醌衍生物9，10-二氢-4，5-二羟基-9，10-二氧代-2-蒽甲酸，也称为大黄酸，是有效的抗纤维化剂，其可用于制备有效治疗纤维化病症或纤维化相关疾病的药物。本发明尤其涉及大黄酸在抑制胰腺星状细胞活化以控制胰腺中的慢性炎症性病变、纤维化病变和肿瘤病变的应用。

Claims (16)

1.具有以下结构式的化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在制备用于抑制受试者中胰腺星状细胞活化和其相关纤维化标志物的药物中的应用
Figure FDA00003294380600011
2.具有以下结构式的化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在治疗受试者中纤维化病症或纤维化相关疾病的药物中的应用
Figure FDA00003294380600012
3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述化合物提取自蓼科植物。
4.根据权利要求3所述的应用，其中所述蓼科植物为大黄。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述受试者为人。
6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服施用。
7.根据权利要求2所述的应用，其中所述纤维化病症包括胰腺纤维化，所述纤维化相关疾病包括慢性胰腺炎。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在人体的单剂量为至少每天4毫克/千克体重，持续服用至少3周。
9.具有以下结构式的化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在制备用于预防或减轻或治疗受试者中胰腺肿瘤或胰腺肿瘤相关疾病的药物中的应用
10.根据权利要求9所述的应用，其中所述化合物提取自蓼科植物。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述蓼科植物为大黄。
12.根据权利要求9所述的应用，其中所述受试者为人。
13.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物通过口服施用。
14.根据权利要求9所述的应用，其中所述胰腺肿瘤或胰腺肿瘤相关疾病为胰管腺癌。
15.根据权利要求9所述的应用，其中所述化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合抑制胰腺星状细胞的活化及其相关纤维化标志物。
16.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述化合物、其药学上可接受的衍生物或化学变体、或它们的任意组合在人体的单剂量为至少每天4毫克/千克体重，持续服用至少3周。
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