CN103501639A - 含有人乳低聚糖的营养产品及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有人乳低聚糖混合物的婴幼儿配方奶粉或婴幼儿营养产品的生产方法。该方法包括具有特定低聚糖属性的通式1和2化合物的催化氢解。

Description

含有人乳低聚糖的营养产品及其生产方法
技术领域
本发明涉及生产含有低聚糖、特别是在人乳中发现的低聚糖的婴幼儿营养产品或婴幼儿配方奶粉的方法。本发明还涉及含有此类人乳低聚糖的营养组合物。
背景技术
人乳低聚糖(HMOs)是近年来广受关注的碳水化合物。特别的是，由于HMOs在人体多种生物过程中的作用，这些HMOs的合成显著增加。HMOs在幼儿的早期发育中也起着关键作用。另外，HMOs在免疫系统的成熟及其作为免疫调节剂的预后使用中的重要性更加强调了其价值。
此类HMOs的天然来源是哺乳动物的乳汁。哺乳动物的乳汁含有高达10%的HMOs。到目前为止，至少115种HMOs的结构已经达到确认，而质谱(MS)数据显示存在约130种HMOs(Newburg and Neubauer,1995,乳汁中的碳水化合物：分析、数量及重要性(Carohydrates in milks:Analysis,quantities and significance).乳汁成分手册(Handbook of MilkComposition)(R.G.Jensen,ed.),第273-249页,Academic Press,San Diego,USA)。
115种人乳低聚糖(目前其结构得到确认的)可以根据其核心结构而归纳为13类。所述13类结构可以代表性地如下面表1中所示(也参见Urashima等,高等乳制品化学(Advanced Dairy Chemistry),第3卷：乳糖、水、盐和次要成分(Lactose,Water,Salts and Minor Constituents),2009,第295-349页；TADASU URASHIMA等,乳低聚糖,Nova Biomedical Books,NewYork,2011,ISBN:978-1-61122-831-1)。
Figure BDA0000404669840000021
Figure BDA0000404669840000031
表1：人乳低聚糖(HMOs)的13种不同核心结构
由于哺乳动物乳汁中存在众多的HMOs并且其浓度较低，所以自哺乳动物乳汁中分离HMOs是一项艰难的工作。因此，食品中难以提供适当的HMOs替代品，特别是需要至少部分的完整HMOs类别的婴幼儿配方奶粉。
尽管HMOs的生产方法是已知的，但是无论是化学方法或者是酶促方法，此类生产方法都无法制备HMOs的混合物。此外，根据单一HMOs的各自设计的合成方法制备此类HMOs混合物代价高昂，无法模拟各种各样天然存在的HMOs。
因此，需要生产HMOs混合物的方法，所述HMOS混合物具有类似于人乳中发现的HMOs混合物的属性。
也需要能够提供相对大量生产HMOs的方法，它避免使用复杂和昂贵的方法，例如能够采用生物工程技术的方法。
还需要提供能够批量生产HMOs的方法。
发明内容
在本发明的一个方面，公开了生产含有人乳低聚糖(HMOs)的婴幼儿配方奶粉或婴幼儿营养产品的方法。该方法包括使得至少两种化合物的混合物经过催化氢解以除去R基团，所述两种化合物选自通式1和2化合物及其盐：
Figure BDA0000404669840000041
R为通过催化氢解可以除去的基团，
R1独立为岩藻糖基(fucosyl)或H，
R2选自N-乙酰基-乳糖胺基(lactosaminyl)和乳糖-N-二糖基(biosyl)基团，其中N-乙酰基-乳糖胺基可以携有糖基基团，它包含一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基基团；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基(sialyl)和/或岩藻糖基基团取代，
R3为H或被含有一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基基团的糖基任选取代的N-乙酰基-乳糖胺基基团；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基基团可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R4独立为唾液酸基或H，
前提是在通式2中R1或R4中至少一个不为H。
选择低聚糖具体属性或具体比例为最符合于人乳的属性或比例。
本发明另一方面，公开了婴幼儿营养产品或婴幼儿配方奶粉。婴幼儿营养产品或婴幼儿配方奶粉包含人乳低聚糖的混合物，其中所述混合物通过本发明的方法获得。
附图说明
图1显示了含有选自通式1和2化合物的至少两种化合物的混合物的组合物。
发明详述
为了完整理解本发明及其优点，可以参考下面的详述。
应当理解，本发明的各种实施方案可以与本发明的其它实施方案组合应用，当考虑到权利要求以及随后的详述时，它们仅仅用于说明实施和使用本发明的具体方式，并非对本发明的范围加以限定。
优选本发明的目的通过提供含有选自通式1和2化合物的至少两种化合物的混合物的组合物实现，如下图所示。
Figure BDA0000404669840000051
其中R为通过催化氢解可以除去的基团，
R1独立为岩藻糖基或H，
R2选自N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基基团，其中N-乙酰基-乳糖胺基可以携有含有一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基基团的糖基基团；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基基团可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R3为H或N-乙酰基-乳糖胺基，它任选被含有一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基基团的糖基取代；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基取代，
R4独立为唾液酸基或H，
及其盐，
前提是在通式2中至少一个R1或R4不为H。
HMOs的混合物通过通式1和2化合物的催化氢解制备。
在本发明的上下文中，表述“通过催化氢解可以除去的基团”是指在氢解催化剂的存在下其C-O键可以通过氢的加成而裂解的基团。氢解催化剂在氢气、压力存在下以及加热下使用。氢解催化剂可以例如为钯、雷尼镍、钯炭或钯黑或其它已知用于氢解的适当的金属催化剂。因此，本发明中氢解催化剂的使用导致通式1和2化合物R基团中-OH再建。此类R基团是已知的(参见例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene:有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley&Sons(2007))。适当的R基团包括苄基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基或三苯甲基，它们每一个可以任选被一或多个选自下列的基团取代：烷基、烷氧基、苯基、氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N,N-二烷基氨基甲酰基、叠氮基、卤代烷基或卤素。如果存在的话，优选此类取代基位于芳环上。特别优选的保护基团为苄基，它被一或多个选自烷基或卤素的基团任选取代。更优选保护基团选自未取代的苄基、4-氯苄基和4-甲基苄基。这些特别优选和更优选的保护基团的优点在于氢解的副产物仅为甲苯或取代的甲苯。此类副产物即使在非常大的批量下也可以通过蒸发和/或提取工艺自水溶性低聚糖产物中容易地除去。
另外，术语“岩藻糖基”在本发明的上下文中优选是指L-吡喃岩藻糖基通过α-内糖苷连接基与通式1和2化合物的低聚糖连接，从而形成：
Figure BDA0000404669840000061
“N-乙酰基-乳糖胺基”在本发明的上下文中优选是指通式1和2化合物的N-乙酰基-乳糖胺(lactosamine)的糖基基团(LacNAc,Galpβ1-4GlcNAcp)通过β-连接基连接，从而形成：
Figure BDA0000404669840000062
另外，术语“乳糖-N-二糖基”在本发明的上下文中优选是指通式1和2化合物的乳糖-N-二糖的糖基基团(LNB,Galpβ1-3GlcNAcp)通过β-连接基的连接，从而形成：
Figure BDA0000404669840000063
术语“唾液酸基”在本发明的上下文中优选是指通式1和2化合物的唾液酸(N-乙酰基-神经氨酸(Neu5Ac))的糖基基团通过β-连接基连接，从而形成：
Figure BDA0000404669840000064
术语“含有一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基单位的糖基基团”在本发明的上下文中优选是指包含通过内糖苷连接基彼此连接的所述单位的线性或支链结构。
根据上述方法，提供了至少两个选自通式1和2化合物的两个化合物，其中R为通过催化氢解可以除去的基团。此类化合物的混合物如上所述优选至少两个选自通式1和2化合物的化合物，然而也可以是3、4、5、2－5、5－10、2－10、2－20、3－20、4或5－20或者甚至更多个选自通式1和2化合物的化合物。
要求保护的方法基于在催化氢解中采用至少两个选自特征在于如上所定义的通式1和2的化合物的化合物。该反应通常在质子溶剂中或质子溶剂混合物中进行。质子溶剂可以选自水、乙酸或C1-C6醇。也可以采用一或多种质子溶剂与一或多种与所述质子溶剂部分或完全混溶的适当的质子惰性有机溶剂(例如THF、二氧六环、乙酸乙酯或丙酮)的混合物。优选采用水、一或多种C1-C6醇或者水与一或多种C1-C6醇的混合物作为溶剂系统。也可以采用含有任意浓度的碳水化合物衍生物的溶液或者碳水化合物的衍生物在使用的溶剂中的悬浮液。在绝对压力1－50bar(100－5000kPa)的氢气环境中、在催化剂(例如钯、雷氏镍或任何其它金属催化剂)存在下(优选钯炭或钯黑)，将反应混合物在10－100℃(优选20－50℃)的温度范围内搅拌直到反应完成。当氢自环己烯、环己二烯、甲酸或甲酸铵中在位产生时，也可以进行转移氢化。也可以采用有机或无机碱或酸和/或碱性和/或酸性离子交换树脂的加成反应以提高氢解的动力学过程。当在前体的取代的苄基部分上存在卤素取代基和/或希望形成甘露糖胺碱时，特别优选采用碱性物质。优选的有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、氨、氨基甲酸铵和二乙胺。当期望获得甘露糖胺盐产物时，最好采用有机或无机酸作为共溶剂或添加剂。优选的酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、氯代乙酸、二氯代乙酸、三氟乙酸、HCl和HBr。上述推荐的条件可以简单、方便和精致地除去溶剂以获得纯的HMO混合物或掺和物。
在优选的实施方案中，选自如上所定义的特征在于通式1和2化合物的至少两种化合物经过催化氢解可以获得至少两种HMOs。催化氢解可以在水或醇的水溶液中进行，优选在水、水/甲醇或水/乙醇混合物(醇含量10－50v/v%)中进行。催化氢解在15－65℃进行，优选在40－60℃进行。催化剂的浓度范围在0.4%－1.2%之间(金属含量的重量百分比，基于起始碳水化合物混合物的重量)。
通式1化合物如下面通式1a、1b所定义。通式2化合物如下面通式2所定义。
Figure BDA0000404669840000081
其中R、R1和R4如上文所定义，
R2a为N-乙酰基-乳糖胺基，它被包含一个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一个乳糖-N-二糖基的糖基任选取代；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基取代，
R3a为H或任选被乳糖-N-二糖基取代的N-乙酰基-乳糖胺基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基取代，
R2b为乳糖-N-二糖基，它任选被唾液酸基和/或岩藻糖基取代，
它们通过氢解提供。
优选：
－通式1a中R2a的糖基中的N-乙酰基-乳糖胺基与另一个N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
－通式1a中R2a的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
－通式1a中R3a的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
－通式1b中R1b的糖基中的N-乙酰基-乳糖胺基与另一个N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个或1－6个内糖苷连接基连接，
－通式1b中R3b的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接。
还优选通式1a和1b化合物，其中通式1a代表被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基任选取代的乳糖-N-新四糖、对-乳糖-N-六糖、对-乳糖-N-新六糖、乳糖-N-新六糖、对-乳糖-N-八糖和乳糖-N-新八糖的R-糖苷，通式1b代表被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基任选取代的乳糖-N-四糖、乳糖-N-六糖、乳糖-N-八糖、异乳糖-N-八糖、乳糖-N-十糖和乳糖-N-新十糖的R-糖苷。
特别优选的用于通式1和2的氢解的化合物为如下定义的化合物：
－与N-乙酰基-乳糖胺基和/或乳糖-N-二糖基连接的岩藻糖基与下列基团连接：
－通过1-2个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的半乳糖连接，和/或
－通过1-4个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的N-乙酰基-氨基葡萄糖连接，和/或
－通过1－3个内糖苷连接基与N-乙酰基-乳糖胺基的N-乙酰基-氨基葡萄糖连接，
－与N-乙酰基-乳糖胺基和/或乳糖-N-二糖基连接的唾液酸基与下列基团连接：
－通过2－3个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的半乳糖连接，和/或
－通过2－6个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的N-乙酰基-氨基葡萄糖连接，和/或
－通过2－6个内糖苷连接基与N-乙酰基-乳糖胺基的半乳糖连接。
用于氢解的最优选的R-糖苷为天然存在的含有乳糖、LNT或LNnT核心结构的HMOs，选自：2’-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、2’,3-二岩藻糖基乳糖、3’-唾液酸基乳糖、6’-唾液酸基乳糖、3’-唾液酸基-3-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖、LNFP-I、LNFP-II、LNFP-III、LNFP-V、LST-a、LST-b、LST-c、FLST-a、FLST-b、FLST-c、LNDFH-I、LNDFH-II、LNDFH-III、DS-LNT、FDS-LNT I和FDS-LNT II的R-糖苷。
在另一个优选的实施方案中，上述用于氢解的化合物为β-糖苷，更优选糖苷配基为苄基。
用于氢解的混合物或掺和物中包含的各个化合物可以通过化学的、酶的或化学-酶的方法合成。例如，1-O-苄基/取代的苄基-LNnT的制备描述于Ponpipom等Tetrahedron Lett.20,1717(1978)以及国际专利PCT/DK2011/050053；1-O-苄基/取代的苄基-6’-SL及其盐公开于国际专利PCT/DK2011/050052；1-O-苄基-LNT的制备发表于Liu等Bioorg.Med.Chem.17,4910(2009)；1-O-苄基-3’-SL钠盐公开于国际专利WO96/32492A1。
通式1和2化合物的混合物或掺和物可以根据下面的方法制备。所述方法包括下列步骤：
a)提供至少一种岩藻糖基、唾液酸基、N-乙酰基-乳糖胺基或乳糖-N-二糖基供体，
b)提供至少一种选自乳糖R-糖苷、LNT R-糖苷和LNT R-糖苷的受体，其中R如上文所定义，
c)将步骤a)和b)提供的化合物制备成掺和物；
d)向步骤c)的掺和物中加入至少一种具有转糖苷酶活性和/或糖苷合成酶活性的酶，从而形成混合物；
e)温育步骤d)获得的混合物；和
f)任选重复进行步骤a)至步骤d)的任一个步骤，优选采用获自步骤e)的混合物。
步骤a)提供了至少一种岩藻糖基、唾液酸基、N-乙酰基-乳糖胺基或乳糖-N-二糖基供体，步骤b)提供了至少一种受体。在本发明的上下文中，术语“岩藻糖基、唾液酸基、N-乙酰基-乳糖胺基或乳糖-N-二糖基供体”优选是指能够在化学反应中(例如酶的糖基化中)提供岩藻糖基、唾液酸基、N-乙酰基-乳糖胺基或乳糖-N-二糖基部分或将其转化为另一种化合物(优选受体)的化合物。所述“岩藻糖基、唾液酸基、N-乙酰基-乳糖胺基或乳糖-N-二糖基供体”为高级的或活化的糖基化合物，例如糖基氟化物、糖基叠氮化物、任选取代的苯基糖苷、任选取代的吡啶基糖苷、任选取代的3-氧代-(2H)-呋喃-4-基糖苷、任选取代的1,3,5-三嗪基糖苷或4-甲基伞酮(umbelliferyl)糖苷。
步骤c)的掺和物制备自步骤a)和b)提供的化合物。优选，步骤c)的掺和物为1、2、3、4、5、1－5、3－10、5－10种或甚至更多种优选的步骤a)所定义的不同化合物与1、2、3、4、5、1－5、3－10、5－10种或甚至更多种优选的步骤b)所定义的不同化合物的掺和物。
在用于产生人乳低聚糖(HMOs)的本发明方法的步骤d)中，将至少一种具有转糖苷酶活性和/或糖苷合成酶活性的酶加至本发明方法的步骤c)获得的掺和物中，从而形成混合物。
在步骤d)中，加入至少一种具有转糖苷酶活性和/或糖苷合成酶活性的酶，优选至少两种(优选不同的)、三种(优选不同的)、四种(优选不同的)、五种(优选不同的)、2－5种(优选不同的)、2－10种(优选不同的)、2－20种(优选不同的)、5－10种(优选不同的)或甚至更多种优选的不同的具有转糖苷酶活性和/或糖苷合成酶活性的酶。
适用于步骤d)的酶通常包含至少一种具有转糖苷酶活性和/或糖苷合成酶活性的酶，优选选自具有例如转糖苷酶活性和/或糖苷合成酶活性的酶，例如具有岩藻糖苷酶或反式-岩藻糖苷酶、唾液酸酶(神经氨酸酶)或反式-唾液酸酶(反式神经氨酸酶)、乳糖-N-二糖苷酶(biosidase)或反式-乳糖-N-二糖苷酶和/或N-乙酰基乳糖胺酶(lactoaminidase)或反式-N-乙酰基乳糖胺酶活性或任何其它具有此类活性的酶。甚至更优选，适合于步骤d)的酶可以选自野生型或突变型糖苷酶或转糖苷酶，优选所述野生型或突变型糖苷酶或转糖苷酶具有岩藻糖苷酶或反式-岩藻糖苷酶、唾液酸酶(神经氨酸酶)或反式-唾液酸酶(反式神经氨酸酶)、乳糖-N-二糖苷酶或反式-乳糖-N-二糖苷酶和/或N-乙酰基乳糖胺酶或反式-N-乙酰基乳糖胺酶活性，或优选具有α-反式-岩藻糖苷酶、α-反式-唾液酸酶、β-反式-乳糖-N-二糖苷酶和/或β-反式-N-乙酰基乳糖胺酶活性。
适合于步骤d)的酶还可以选自技术人员已知的能够表达或分泌至少一种上文所定义的酶的任何种类，例如具有转糖苷酶活性和/或糖苷合成酶活性的酶，优选具有岩藻糖苷酶或反式-岩藻糖苷酶活性、唾液酸酶(神经氨酸酶)或反式-唾液酸酶(反式神经氨酸酶)活性、乳糖-N-二糖苷酶或反式-乳糖-N-二糖苷酶活性和/或N-乙酰基乳糖胺酶或反式-N-乙酰基乳糖胺酶活性的酶，或优选具有α-反式-岩藻糖苷酶、α-反式-唾液酸酶、β-反式-乳糖-N-二糖苷酶和/或β-反式-N-乙酰基乳糖胺酶活性的酶，或任何其它具有此类活性的酶。甚至更优选，此类适合于步骤d)的酶可以选自细菌：杆菌(Bacillus)、双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳酸杆菌(Lactobacillus)、明串珠菌(Leuconostoc)、乳球菌(Lactococcus)、链球菌(Streptococcus)、链霉菌(Streptomyces)、硫化叶菌(Sulfolobus)、热袍菌(Thermotoga)或锥虫(Trypanosoma)。
将混合物在步骤e)中温育。该温育可以容易地产生多种不同的特征在如上所定义的通式1和2的化合物。所述各种不同的化合物的产生是基于步骤d)中使用的不同活性的酶，也是基于步骤a)和b)中使用的各种供体和受体，优选作为在步骤c)中列示的掺和物。采用这种方法，可以容易地改变以简单和经济的模式通过合成获得的低聚糖的数量和类型。此外，酶的使用也能够实施以立体选择性的模式制备各种衍生物。化合物的生产优选以众所周知的模式实现：通过转移N-乙酰基-乳糖胺基部分、乳糖-N-二糖基部分、岩藻糖基部分、甲硅烷基部分，通过在分子的需要位置形成新键等，获得各种人乳低聚糖R-糖苷的混合物。
对于从确定离析物开始的确定蛋白质而言，当能够形成1mu mol指定产物的活性被定义为1单位(U)时，步骤e)的温育进行时需要的(每个)酶的浓度在1mU/l至1,000U/l之间，优选10mU/l至100U/l，例如对于糖基转移酶而言，含有葡萄糖的复合碳水化合物的产生于37℃温育1分钟。本文中所定义的每种酶的活性可以根据其天然存在的或设计的底物进行评价。
步骤e)的温育可以在反应介质中进行，优选水性介质，它包含：获自步骤d)的混合物和任选的水；缓冲液，例如磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和tris缓冲液或其组合；醇，例如甲醇和乙醇；酯，例如乙酸乙酯；酮，例如丙酮；酰胺，例如乙酰胺等。
另外，步骤e)的温育可以在如上文所定义的反应介质中进行，如果需要，其中可以加入任选的表面活性剂或有机溶剂。可以采用任何能够促进作为本发明可能产物的本发明所定义的复合碳水化合物的形成的表面活性剂。示例包括：非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯十八烷基胺(例如，NymeenS-215，由Nippon Oil&Fats生产)；阳离子表面活性剂，例如十六烷基三甲基溴化铵和烷基二甲基苄基氯化铵(例如，Cation F2-40E，由Nippon Oil&Fats生产)；阴离子表面活性剂，例如月桂酰基肌氨酸盐；叔胺，例如烷基二甲基胺(例如，Tertiary amine FB，由Nippon Oil&Fats生产)等，它们可以单独使用，或者以两种或多种的混合物使用。表面活性剂通常使用的浓度为0.1－50g/l。所述有机溶剂包括二甲苯、甲苯、脂肪酸醇、丙酮、乙酸乙酯等，其通常使用的浓度为0.1－50ml/l。
此外，步骤e)的温育可以在如上文所定义的反应介质中进行，优选其pH为3－10，pH为5－10，优选pH为6－8。
此外，步骤e)的温育可以在约0－100℃的温度下进行，优选温度为约10至约50℃，例如温度为约20℃至约50℃。在反应介质中，如果需要，可以加入无机盐，例如MnCl2和MgCl2。
步骤e)的温育可以在生物反应器中进行。所述生物反应器优选适合于连续模式或不连续模式。
通式1和2化合物的催化氢解方法提供了人乳低聚糖(HMOs)的混合物，其单一化合物可以分别根据通式3和4所定义：
Figure BDA0000404669840000131
R1独立为岩藻糖基或H，
R2选自N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基，其中N-乙酰基-乳糖胺基可以携有包含一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基的糖基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R3为H或被包含一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基的糖基任选取代的N-乙酰基-乳糖胺基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R4独立为唾液酸基或H，
及其盐
前提是在通式4中至少一个R1或R4不为H。
通过氢解生产的HMO成分如上文所定义，具体的成分如下面通式3a、3b和4所定义：
Figure BDA0000404669840000141
其中R1和R4如上文所定义，
R2a为被包含一个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一个乳糖-N-二糖基的糖基任选取代的N-乙酰基-乳糖胺基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R3a为H或任选被乳糖-N-二糖基取代的N-乙酰基-乳糖胺基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R2b为任选被唾液酸基和/或岩藻糖基取代的乳糖-N-二糖基。
更优选化合物在氢解后获得，其中：
-通式3a中R2a的糖基中的N-乙酰基-乳糖胺基与另一个N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
-通式3a中R2a的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
-通式3a中R3a的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
-通式3b中R3b的糖基中的N-乙酰基-乳糖胺基与另一个N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个或1－6个内糖苷连接基连接，
-通式3b中R3b的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接。
氢解后获得的甚至更优选的化合物为通式3a和3b化合物，其中通式3a代表任选被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基取代的乳糖-N-新四糖、对-乳糖-N-六糖、对-乳糖-N-新六糖、乳糖-N-新六糖、对-乳糖-N-八糖和乳糖-N-新八糖，通式3b代表任选被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基取代的乳糖-N-四糖、乳糖-N-六糖、乳糖-N-八糖、异乳糖-N-八糖、乳糖-N-十糖和乳糖-N-新十糖。
作为氢解产物的特别优选的化合物为如下定义的化合物：
－与N-乙酰基-乳糖胺基和/或乳糖-N-二糖基连接的岩藻糖基连接于：
－乳糖-N-二糖基的半乳糖，通过1-2个内糖苷连接基，和/或
－乳糖-N-二糖基的N-乙酰基-氨基葡萄糖，通过1－4个内糖苷连接基，和/或
－N-乙酰基-乳糖胺基的N-乙酰基-氨基葡萄糖，通过1－3个内糖苷连接基，
－与N-乙酰基-乳糖胺基和/或乳糖-N-二糖基连接的唾液酸基连接于：
－乳糖-N-二糖基的半乳糖，通过2－3个内糖苷连接基，和/或
－乳糖-N-二糖基的N-乙酰基-氨基葡萄糖，通过2－6个内糖苷连接基，和/或
－N-乙酰基-乳糖胺基的半乳糖，通过2－6个内糖苷连接基，
氢解中获得的最优选的化合物为天然存在的具有乳糖、LNT或LNnT核心结构的HMOs，选自：2’-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、2’,3-二岩藻糖基乳糖、3’-唾液酸基乳糖、6’-唾液酸基乳糖、3’-唾液酸基-3-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖、LNFP-I、LNFP-II、LNFP-III、LNFP-V、LST-a、LST-b、LST-c、FLST-a、FLST-b、FLST-c、LNDFH-I、LNDFH-II、LNDFH-III、DS-LNT、FDS-LNT I和FDS-LNT II。
本发明的优点是它能够用于提供HMOs混合物，其组成与天然人乳基本相似。换句话说，可以对含有通式1、1a、1b和2化合物的多种起始混合物进行选择，从而使得当其经过催化氢解时，通式3和4的HMOs的终产物混合物具有与天然人乳中发现的基本相似的HMO属性。另外，当催化氢解以实际上没有副产物形成并且几乎定量的方式进行时，含有通式1、1a、1b和2化合物的起始混合物的组成与HMOs的终产物混合物成正比。因此，原料的仔细调整导致形成了与人乳类似的组成。
对于本发明的目的而言，“基本上相似属性的低聚糖”是指其中所有纳入考虑范围的低聚糖的量与参考的相应低聚糖的量相比差异小于25%、优选小于15%、更优选小于5%、最优选小于1%的低聚糖属性。为了实现本发明，参考低聚糖的量得自相对于负责所述乳腺中低聚糖的天然形成的酶而言具有相似遗传背景的母乳。
例如，如果所考虑的混合物含有2种低聚糖A和B并且参考人乳进行评价，则如果混合物中A的量和B的量每一个与参考人乳中A和B的量相比差异小于25%(优选小于15%、更优选小于5%、最优选小于1%)，那么混合物中低聚糖的属性可以说是“基本上相似”。
当参考为人乳时，该参考可以获自根据样品分析的重要数据库而报道人乳平均组成的文献中公布的常规数值。此类数值如表1中所示。
在本发明的另一个实施方案中，该“基本相似的属性”可以通过比较目标营养组合物中所考虑的低聚糖的比例而判断。选择该比例使其与人乳中天然存在的比例相似。
人乳中某些低聚糖的含量(以g/l表示)在女性哺乳期的不同阶段有所不同，如表1所示。
Figure BDA0000404669840000161
表1在哺乳期不同阶段人乳中某些低聚糖的含量(以g/l表示)
下面表2显示了本发明的代表性实施方案，其中列示了人乳中HMOs的比例以及婴幼儿配方奶粉中应当提供的低聚糖的比例。
Figure BDA0000404669840000171
表2人乳和本发明婴幼儿营养产品(例如婴幼儿配方奶粉)中HMOs的标
准比例
下面表3显示了本发明的代表性实施方案，其中列示了人乳中HMOs的比例以及婴幼儿配方奶粉中应当提供的低聚糖的比例。
Figure BDA0000404669840000181
表3人乳和本发明婴幼儿营养产品(例如婴幼儿配方奶粉)中HMOs的标准比例
本发明涵盖了可以被扣除的比例和/或根据表2和3所示比例计算的比例。
已经发现，上面表中记载的比例或者根据上表计算的比例在婴幼儿营养产品中是密切相关的，特别是在婴幼儿配方奶粉中。当通过本文所述方法获得并且对HMOs前体的比例进行选择从而在产品中获得需要的HMOs比例(如表2和3所示，或根据表2或3计算)时，本发明显示了制备/提供HMOs混合物的独特优点，即该混合物可以最直接地适用于婴幼儿营养产品，例如婴幼儿配方奶粉。
本发明制备的人乳低聚糖混合物可以用于消费产品，特别是用于药物和营养产品。人乳低聚糖混合物在新生儿免疫系统的发育和/或成熟中特别有效，对于病毒感染(例如流感)后的继发感染具有预防作用。
作为益生元的人乳低聚糖混合物能够提高益生菌(例如但不限于乳杆菌和双歧杆菌属)的有益作用和效能，促进婴幼儿早期益生菌肠道菌群的发展，降低婴幼儿过敏和/或哮喘发展的风险，预防和治疗婴幼儿的致病性感染，例如婴幼儿腹泻。此外，可以添加额外的益生菌，如乳酸菌(lactobacteria)、双歧杆菌属(Bifidobacterium species)；益生元，如低聚果糖、低聚半乳糖、酪蛋白、大豆、乳清蛋白或脱脂牛奶；碳水化合物，如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉或其混合物、脂类(例如棕榈油精、葵花子油、红花子油)，也可以进一步添加日常饮食中必不可少的维生素和矿物质。
人乳低聚糖混合物可以加入药学上可接受的载体、例如但并不限于添加剂、辅助剂、赋形剂和稀释剂(水、明胶、滑石粉、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物胶、植物油、聚亚烷基二醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、润滑剂、着色剂、填充剂、润湿剂等)。适当的载体描述于最新版的Remington'sPharmaceutical Sciences(雷明顿药用科学)，它是本领域的标准参考书。当人乳低聚糖的混合物中加入药学上可接受的载体时，可以形成下列形式的剂型，例如但不限于片剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、输液、胶囊剂、注射剂、液体剂、酏剂、提取物和酊剂。
在另一实施方案中，消费产品可以是营养性配方，如食品、饮料或饲料，它含有可食用的微量营养素、维生素和矿物质。此类成分的量取决于消费产品是否被期望适用于健康的婴儿、儿童、成人或者有特殊需求的个体(如患代谢性疾病的个体)。微量营养素包括例如食用油、脂肪或脂肪酸(如椰子油、豆油、单甘油酯、甘油二酯、棕榈油精、葵花子油、鱼油、亚油酸、亚麻酸等)、碳水化合物(如葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糊精、淀粉、水解玉米淀粉等)以及源自酪蛋白、大豆、乳清或脱脂牛奶的蛋白质或者这些蛋白质的水解产物，但是也可以使用其它来源(无论是完整的或水解的)的蛋白质。维生素可以选自例如维生素A、B1、B2、B5、B6、B12、C、D、E、H、K、叶酸、肌醇和烟酸。所述营养配方可以含有下列矿物质和微量营养素：Ca、P、K、Na、Cl、Mg、Mn、Fe、Cu、Zn、Se、Cr或I。
在另一实施方案中，消费产品可以是婴幼儿配方奶粉。在本发明的上下文中，术语“婴幼儿配方奶粉”优选是指用于在生命的第一个4－6个月或甚至4－12个月的婴儿的特定营养用途并且自身能够满足婴儿营养需求的食品。它可以包含一或多种下列成分：双歧杆菌属的益生菌；益生元，如低聚果糖、低聚半乳糖；源自酪蛋白、大豆、乳清或脱脂牛奶的蛋白质；碳水化合物，如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉或其混合物；脂类，如棕榈油精、葵花子油、红花油；日常饮食中必不可少的维生素和矿物质。
在另一实施方案中，消费产品可以是食品补充剂。这种食物补充剂优选含有如上述营养食品所定义的成分，如维生素、矿物质、微量营养素和其它微量营养素等。食品补充剂可以是例如片剂、胶囊、锭剂或液体的形式。所述补充剂可含有常规的添加剂，它选自但不限于粘合剂、包衣材料、乳化剂、增溶剂、成囊剂、成膜剂、吸附剂、载体、填充剂、分散剂、润湿剂、胶凝剂、凝胶形成剂。
消费产品也可以是上述婴幼儿营养产品，例如用于最多3岁的婴幼儿。消费产品也可以是儿童食品、婴幼儿谷类食品、成长奶类等的一部分。在一个实施方案中，消费产品或婴幼儿营养产品为断奶食品。
在另一个实施方案中，消费产品可以是助消化的健康功能食品，作为本发明制备的化合物给予，更优选各种HMOs的掺和物，可以根据本发明的方法制备，对于健康消化提供了有益的作用。消化健康功能食品优选为加工食品，使用它的目的在于通过本发明制备的化合物改善和维护消化健康，更优选采用根据本发明方法制备的各种HMOs的掺和物，它们作为具有生理学功能的成分或组分，以片剂、胶囊、散剂的形式使用。不同的术语，例如食品补充剂、功能食品、设计食品、健康产品也可以用于表示消化健康功能食品。
在另一个实施方案中，本发明的消费产品或婴幼儿营养产品还含有益生菌。使用益生菌可以使得本发明的HMOs优先地获得有益的利用、代谢或生长。益生菌可以选自婴幼儿配方奶粉领域中已知的益生菌。
在本发明的一个实施方案中，营养产品或婴幼儿配方奶粉是人造的或者合成的。它可以制备自自然界中分离的成分的混合物，制备自由化学过程、生物学过程、微生物学过程制备的成分或其混合物。
在本发明的一个实施方案中，营养产品或婴幼儿配方奶粉部分制备自人乳，或者与人乳混合作为其补充，从而获得较高的营养价值(这是特别考虑到人乳缺乏特定的营养素的情况)。
实施例1
将通式1和2化合物的混合物溶于质子溶剂(例如水或醇或其混合物)中(4倍体积)，加入10%的钯炭(与起始碳水化合物的重量相比为其1/10重量)，通过加入酸将溶液的pH调节至4－6，所述酸例如但不限于HCl、唾液酸或柠檬酸，形成悬浮液。悬浮液采用氢气(5－6bar)于54℃处理，同时保持搅拌。氢解在2－3小时内完成。将获得的悬浮液过滤后得到固体产物。终产物用温水洗涤并，干燥后得到HMOs的混合物。
实施例2
将1-O-苄基-LNT(0.3g)、1-O-苄基-LNnT(0.3g)、1-O-苄基-2’-FL(0.3g)和1-O-苄基-6’-SL(0.3g)溶于4.8ml水中形成溶液。向该溶液中加入0.12g的10%Pd/C，随后加入浓HCl直到溶液的pH达到pH4。该悬浮液采用氢气(5－6bar)于54℃处理并搅拌。将获得的悬浮液过滤后得到作为固体产物的LNT/LNnT/2’-FL/6’-SL的HMOs混合物。
实施例3婴幼儿配方奶粉
本发明的婴幼儿配方奶粉的组成实例如下面表4所示。该组成仅用于说明的目的。另一个实例是基于商业NAN HA婴幼儿配方奶粉(采用水解蛋白降低敏感性)或非HA传统婴幼儿配方奶粉(由Nestlé,Switzerland生产)，向其中加入如下所示量的本发明的特定低聚糖。
Figure BDA0000404669840000211
表4根据本发明一方面提供的婴幼儿配方奶粉的组成
也提供了本发明婴幼儿配方奶粉的其它实例，其中下表中的HMOs代替了表4中所示的HMOs：
3’唾液酸基乳糖(mg) 15 100
6’唾液酸基乳糖(mg) 3 20
LNnT(mg) 45 300
2FL(mg) 150 1000
或者
LNnT(mg) 45 300
6’唾液酸基乳糖(mg) 105 700
LNT(mg) 300 2000
任选的2FL(mg) 任选150 任选1000
或者
LNnT(mg) 45 300
3’唾液酸基乳糖(mg) 15 100
6’唾液酸基乳糖(mg) 105 700
LNT(mg) 150 1000
2FL(mg) 150 1000
或者
LNnT(mg) 45 300
3’唾液酸基乳糖(mg) 15 100
6’唾液酸基乳糖(mg) 3 20
LNT(mg) 150 1000
2FL(mg) 150 1000
或者
LNnT(mg) 45 300
3’唾液酸基乳糖(mg) 15 100
6’唾液酸基乳糖(mg) 75 500
2FL(mg) 150 1000
或者
LNnT(mg) 45 300
LNT(mg) 150 1000
6’唾液酸基乳糖(mg) 75 500
2FL(mg) 150 1000
或者
LNnT(mg) 30 200
2FL(mg) 150 1000
实施例4
本发明婴幼儿配方奶粉的生产方法通过实例描述。
HMOs混合物通过本文所述方法获得。该混合物的示例可以包括约1.5g/L混合物的下列组分：约30wt%的GalNAα1,3Galβ1,4Glc和Galβ1,6GalNAcα1,3Galβ1,4Glc，50wt%的Galβ1,6Galβ1,6Glc,Galβ1,6Galβ1,4Glc和Galβ1,3Galβ1,4Glc和20wt%的NeuAcα2,3Galβ1,4Glc和NeuAcα2,6Galβ1,4Glc。该混合物可以直接添加到食品产品例如婴幼儿配方奶粉中，或者可以根据本领域技术人员已知的方法进一步浓缩。
实施例5
含有本发明低聚糖的婴幼儿配方奶粉的实例如下所示。它基于商业NAN和/或Lactogen婴幼儿配方奶粉(由Nestlé,Switzerland生产)，向其中加入如下所示量的本发明的特定低聚糖。
营养素 每100kcal 每升
能量(kcal) 100 670
蛋白(g) 1.83 12.3
脂肪(g) 5.3 35.7
亚油酸(g) 0.79 5.3
α-亚油酸(mg) 101 675
乳糖(g) 11.2 74.7
实施例3或4的低聚糖混合物(g) 0.15 1.0
矿物质(g) 0.37 2.5
Na(mg) 23 150
K(mg) 89 590
Cl(mg) 64 430
Ca(mg) 62 410
P(mg) 31 210
Mg(mg) 7 50
Mn(μg) 8 50
Se(μg) 2 13
维生素A(μg RE) 105 700
维生素D(μg) 1.5 10
维生素E(mg TE) 0.8 5.4
维生素K1(μg) 8 54
维生素C(mg) 10 67
维生素B1(mg) 0.07 0.47
维生素B2(mg) 0.15 1.0
烟酸(mg) 1 6.7
维生素B6(mg) 0.075 0.50
叶酸(μg) 9 60
泛酸(mg) 0.45 3
维生素B12(μg) 0.3 2
生物素(μg) 2.2 15
胆碱(mg) 10 67
Fe(mg) 1.2 8
I(μg) 15 100
Cu(mg) 0.06 0.4
Zn(mg) 0.75 5
在本发明的另一个实施例中，婴幼儿营养产品或婴幼儿配方奶粉(实施例5)中HMOs 存在的量和/或比例如表1、2或3所示。
实施例6
实施例6提供了本发明婴幼儿配方奶粉的另一个实例。或者，下表中的组分可以与实施例3项下提供的HMOs的量(与替代组分)结合，形成本发明的多种实施方案。
营养素 每100kcal 每升
能量(kcal) 100 670
蛋白(g) 1.89 12.6
脂肪(g) 5.3 35.7
亚油酸(g) 0.82 5.5
α-亚油酸(mg) 101 675
乳糖(g) 10.8 72.4
乳糖-N-新四糖(LNNT)(g) 0.083 0.56
2’岩藻糖基乳糖(2FL)(g) 0.17 1.14
矿物质(g) 0.405 2.7
Na(mg) 31 207
K(mg) 110 737
Cl(mg) 67 448
Ca(mg) 62 410
P(mg) 34 227
Mg(mg) 8.3 55
Mn(μg) 23 154
Se(μg) 2.5 16.8
维生素A(μg RE) 105 700
维生素D(μg) 1.5 10
维生素E(mg TE) 0.8 5.4
维生素K1(μg) 8 54
维生素C(mg) 10 67
维生素B1(mg) 0.07 0.47
维生素B2(mg) 0.15 1.0
烟酸(mg) 1 6.7
维生素B6(mg) 0.075 0.50
叶酸(μg) 9 60
泛酸(mg) 0.45 3
维生素B12(μg) 0.3 2
生物素(μg) 2.2 15
胆碱(mg) 10 67
Fe(mg) 0.92 6.2
I(μg) 20 132
Cu(mg) 0.07 0.47
Zn(mg) 0.96 6.5
在本发明的一个实施方案中，所述产品适用于宠物。宠物低聚糖以及低聚糖属性或比例应当与相应的宠物乳汁相一致。所述宠物包括猫、狗和马。
因此，已经详细地描述了本发明及其优点，应当理解，该详述不意味着限定本发明的范围。专利要求保护的内容如权利要求所述。

Claims (21)

1.生产含有人乳低聚糖(HMOs)混合物的婴幼儿营养产品或婴幼儿配方奶粉的方法，所述方法包括使得选自通式1和2化合物的至少两种化合物的混合物经过催化氢化的步骤：
其中R为通过催化氢解可以除去的基团，
R1独立为岩藻糖基或H，
R2选自N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基，其中所述N-乙酰基-乳糖胺基可以携有包含一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基的糖基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R3为H或被包含一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基的糖基任选取代的N-乙酰基-乳糖胺基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R4独立为唾液酸基或H，
及其盐，
前提是在通式2中至少一个R1或R4不为H，
特征在于对某些选自通式1或2化合物的至少两种化合物的混合物进行选择从而使得该人乳低聚糖(HMOs)的混合物具有与初乳、过渡乳和成熟乳任一种基本相似的低聚糖属性。
2.权利要求1的方法，其中所述催化氢解在至少一种质子溶剂中进行，优选在水或醇水溶液中进行，在氢解催化剂存在下进行，所述催化剂优选钯炭或钯黑。
3.权利要求1－2中任一项的方法，其中所述通式1化合物选自通式1a、1b化合物，其中所述通式2化合物选自通式2化合物：
Figure FDA0000404669830000021
其中R、R1和R4如权利要求3所定义，
R2a为被包含一个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一个乳糖-N-二糖基的糖基任选取代的N-乙酰基-乳糖胺基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R3a为H或任选被乳糖-N-二糖基取代的N-乙酰基-乳糖胺基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R2b为任选被唾液酸基和/或岩藻糖基取代的乳糖-N-二糖基，
R3b为H或N-乙酰基-乳糖胺基，其任选被1或2个N-乙酰基-乳糖胺基和/或1个乳糖-N-二糖基取代；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基取代。
4.权利要求3的方法，其中：
－通式1a中R2a的糖基中的N-乙酰基-乳糖胺基与另一个N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
－通式1a中R2a的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
－通式1a中R3a的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
－通式1b中R3b的糖基中的N-乙酰基-乳糖胺基与另一个N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个或1－6个内糖苷连接基连接，
－通式1b中R3b的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接。
5.权利要求3或4中任一项的方法，其中通式1a代表任选被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基取代的乳糖-N-新四糖、对-乳糖-N-六糖、对-乳糖-N-新六糖、乳糖-N-新六糖、对-乳糖-N-八糖和乳糖-N-新八糖的R-糖苷，通式1b代表任选被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基取代的乳糖-N-四糖、乳糖-N-六糖、乳糖-N-八糖、异乳糖-N-八糖、乳糖-N-十糖和乳糖-N-新十糖的R-糖苷。
6.权利要求1－5中任一项的方法，其中：
－与N-乙酰基-乳糖胺基和/或乳糖-N-二糖基连接的岩藻糖基与下列基团连接：
－通过1－2个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的半乳糖连接，和/或
－通过1－4个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的N-乙酰基-氨基葡萄糖连接，和/或
－通过1－3个内糖苷连接基与N-乙酰基-乳糖胺基的N-乙酰基-氨基葡萄糖连接，
－与N-乙酰基-乳糖胺基和/或乳糖-N-二糖基连接的唾液酸基与下列基团连接：
－通过2－3个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的半乳糖连接，和/或
－通过2－6个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的N-乙酰基-氨基葡萄糖连接，和/或
－通过2－6个内糖苷连接基与N-乙酰基-乳糖胺基的半乳糖连接。
7.权利要求1－6中任一项的方法，其中所述化合物选自：2’-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、2’,3-二岩藻糖基乳糖、3’-唾液酸基乳糖、6’-唾液酸基乳糖、3’-唾液酸基-3-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖、LNFP-I、LNFP-II、LNFP-III、LNFP-V、LST-a、LST-b、LST-c、FLST-a、FLST-b、FLST-c、LNDFH-I、LNDFH-II、LNDFH-III、DS-LNT、FDS-LNTI和FDS-LNT II的R-糖苷。
8.权利要求1－7中任一项的方法，其中所述R-糖苷为β-端基异构体(anomer)。
9.权利要求1－8中任一项的方法，其中所述R为苄基。
10.权利要求1－9中任一项的方法，其中所述催化氢解生成通式3和4的人乳低聚糖(HMOs)：
Figure FDA0000404669830000041
其中R1独立为岩藻糖基或H，
R2选自N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基，其中所述N-乙酰基-乳糖胺基可以携有包含一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基的糖基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R3为H或被包含一或多个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一或多个乳糖-N-二糖基的糖基任选取代的N-乙酰基-乳糖胺基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R4独立为唾液酸基或H，
及其盐，
前提是在通式4中至少一个R1或R4不为H。
11.权利要求10的方法，其中所述HMOs特征在于通式3a、3b和4：
Figure FDA0000404669830000042
其中R1和R4如上文所定义，
R2a为被包含一个N-乙酰基-乳糖胺基和/或一个乳糖-N-二糖基的糖基任选取代的N-乙酰基-乳糖胺基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R3a为H或任选被乳糖-N-二糖基取代的N-乙酰基-乳糖胺基；任何N-乙酰基-乳糖胺基和乳糖-N-二糖基可以被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基基团取代，
R2b为任选被唾液酸基和/或岩藻糖基取代的乳糖-N-二糖基。
12.权利要求10或11的方法，其中：
－通式3a中R2a的糖基中的N-乙酰基-乳糖胺基与另一个N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
－通式3a中R2a的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
－通式3a中R3a的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接，
－通式3b中R3b的糖基中的N-乙酰基-乳糖胺基与另一个N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个或1－6个内糖苷连接基连接，
－通式3b中R3b的糖基中的乳糖-N-二糖基与N-乙酰基-乳糖胺基通过1－3个内糖苷连接基连接。
13.权利要求10或12中任一项的方法，其中通式3a代表任选被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基取代的乳糖-N-新四糖、对-乳糖-N-六糖、对-乳糖-N-新六糖、乳糖-N-新六糖、对-乳糖-N-八糖和乳糖-N-新八糖，通式3b代表任选被一或多个唾液酸基和/或岩藻糖基取代的乳糖-N-四糖,乳糖-N-六糖、乳糖-N-八糖、异乳糖-N-八糖、乳糖-N-十糖和乳糖-N-新十糖。
14.权利要求10－13中任一项的方法，其中：
－与N-乙酰基-乳糖胺基和/或乳糖-N-二糖基连接的岩藻糖基与下列基团连接：
－通过1－2个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的半乳糖连接，和/或
－通过1－4个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的N-乙酰基-氨基葡萄糖连接，和/或
－通过1－3个内糖苷连接基与N-乙酰基-乳糖胺基的N-乙酰基-氨基葡萄糖连接，
－与N-乙酰基-乳糖胺基和/或乳糖-N-二糖基连接的唾液酸基与下列基团连接：
－通过2－3个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的半乳糖连接，和/或
－通过2－6个内糖苷连接基与乳糖-N-二糖基的N-乙酰基-氨基葡萄糖连接，和/或
－通过2－6个内糖苷连接基与N-乙酰基-乳糖胺基的半乳糖连接。
15.权利要求10－14中任一项的方法，其中所述HMOs选自：2’-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、2’,3-二岩藻糖基乳糖、3’-唾液酸基乳糖、6’-唾液酸基乳糖、3’-唾液酸基-3-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖、LNFP-I、LNFP-II、LNFP-III、LNFP-V、LST-a、LST-b、LST-c、FLST-a、FLST-b、FLST-c、LNDFH-I、LNDFH-II、LNDFH-III、DS-LNT、FDS-LNT I和FDS-LNT II。
16.权利要求1－15中任一项的方法，其中所述婴幼儿营养组合物为液体、粉末或固体。
17.权利要求1－16中任一项的方法，该方法还包括向人乳低聚糖混合物中添加药学上或营养学上可接受的载体和/或乳糖和/或蛋白质或脂肪。
18.权利要求1－17中任一项的方法，该方法还包括向人乳低聚糖混合物中添加益生元。
19.通过前述权利要求中任一项的方法获得的婴幼儿营养产品或婴幼儿配方奶粉。
21.权利要求19的婴幼儿营养产品或婴幼儿配方奶粉，其中所述人乳低聚糖含有2FL和/或LNnT和/或LNT和/或6SL和/或3SL和/或唾液酸(SA)，并且当存在时，其中人乳低聚糖以与2FL的如下比例存在：
－LNnT/2FL：比例在0.1－50之间，和/或
－LNT/2FL：比例在0.5－50之间，和/或
－6SL/2FL：比例在0.1－30之间，和/或
－3SL/2FL：比例在0.05－5之间，和/或
－唾液酸/2FL：比例在0.05－0.1之间。
22.权利要求19的幼儿营养产品或婴幼儿配方奶粉，其中所述人乳低聚糖含有LNT和/或LNnT和/或2FL和/或6SL和/或3SL和/或唾液酸(SA)，并且当存在时，其中人乳低聚糖以与LNT的如下比例存在：
－LNnT/LNT：比例在0.05－0.2之间，和/或
－2FL/LNT：比例在0.5－5之间，和/或
－6SL/LNT：比例在0.05－0.5之间，和/或
－3SL/LNT：比例在0.5－5之间，和/或－唾液酸/LNT：比例在5－50之间。
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