CN103479984A - 一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，包括西药和中药处方生药；所述西药包括氯霉素、磺胺甲恶唑和甲氧苄二氨嘧啶；所述中药处方生药包括平胃散和香砂平胃散。所述西药和所述中药处方生药的重量比为0.2～3:9～30。该组合物能够提高犬细小病毒的治疗速度，并且能增强犬的消化能力，此外还可显著降低犬细小病毒感染症的复发率和死亡率。具有十分广阔的市场前景。

Description

一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物

技术领域

本发明涉及犬细小病毒防治领域，特别是一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物。

背景技术

犬细小病毒感染症是因感染犬细小病毒而发生的一种传染性疾病，主要感染犬、尤其是幼犬和雌犬，一年四季均可发病，春、冬两季发病率更加频繁，犬细小病毒属于细小病毒科、细小病毒属，其在常温下存活时间长，且对常见消毒剂均有较强的抵抗力，以犬类为宿主，因此犬细小病毒感染症传染性极强、死亡率很高，近年来，随着该病症的感染和流行日趋严重，给养犬业带了重大的经济损失。

犬细小病毒感染症可分为心肌炎型和肠炎型，前者多发生于3-8周岁的雌犬上，后者多发生于断乳年龄很大的犬上，肠炎型主要出现严重呕吐、出血性腹泻引起的脱水、白血球减少甚至死亡等症状。临床症状和病理学诊断与猫泛白细胞减少症（Feline panleukopenia:FPL）类似，有关治疗方法中比较有效的是早期供应水分的对抗疗法。心脏型是以左心室为中心的非化脓性心脏炎为特征，症状普遍表现为急性，死亡率高，愈后不良。

犬细小病毒感染症的具体症状的主要表现为：经口感染五天后即可发展成重症，敏感性犬一旦接触病毒，百分之百会被感染，其中约75%会出现无症状性感染，25%会出现致死率较高的临床症状。早期症状为无力、食欲减退、呕吐，呕吐开始后24-48小时内出现腹泻症状，随着病情的发展会出现脱水、体重减轻、水泻和腹泻带血液等症状。血清中的抗体经口感染五天后可以测定，7至8天达到高峰。

预防犬细小病毒感染的方法是以接种衰减的犬细小病毒疫苗为首选，肠炎型如症状轻则使用止吐剂和止泻剂，如症状重则采用血浆和液体疗法，感染后四天内接种高免疫血清会有效，一般使用肾上腺皮质类固醇或使用抗生素防止二次感染。感染时公知的有效药品为氯剂、福尔马林等，但至今尚未出现特殊治疗剂。对于防治犬细小病毒感染的组合物，目前公知的有公开号为CN101942419A提供的一种犬细小病毒弱毒疫苗株，韩国注册专利第10-0200324号（利用五个犬细小病毒的）基因重组杆状病毒及用此VP2重组蛋白的生产方法以及利用该重组蛋白的犬细小病毒感染疫苗。此外，韩国注册专利第10-0563197号（包括犬细小病毒中和抗源表位的ＶＰ2重组蛋白和包含该蛋白的疫苗组合物）和韩国专利公开第10-2011-0137743号（预防和治疗犬细小病毒的细小病毒高抗原性衣壳蛋白以及包含该蛋白的饲料用组合物）公开了预防和治疗犬细小病毒的组合物，但上述药物却存在制造工艺难的问题。

此外现有技术中还开发出过可以让犬细小病毒感染症状好转的多种抗生素和抗菌剂，但将两种有效成分相配合以后可以提升效果的复合剂的开发并不多。大部分复合剂组合物与单一药物不同的是，如需复合剂各成分达到协同效果以增强疗效，需要进行大量的试验及很长的测试时间，且需要一定的资金支持，故对复合药物组合物的研究并不多。

因此本申请人在以前的韩国专利注册第10-09366439号（用于治疗犬细小病毒感染的复合剂组合物）中将氯霉素、磺胺甲恶唑以及甲氧苄二氨嘧啶以特定组合比混合制备而开发出抗病毒和抗菌活性均被增强的对细小病毒感染症的治疗有效的组合物。

但是，本申请人开发的上述用于治疗犬细小病毒感染症的组合物虽然治疗效果高，但消化功能低，犬恢复健康缓慢，病情容易复发。而且将普通消化剂同时投药的情况下，消化功能仍然没有得到提高。

因此，如何提供一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，使其在不影响治疗犬细小病毒感染症的前提下，可以提高犬的消化功能、补气、明显增强细小病毒感染症状的治疗速度，且使病情复发率也显著降低，是本领域所需解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，该组合物生产工序简单，可大幅提高犬细小病毒感染症的治疗速度，同时能加强犬的消化能力并显著降低复发率，特别是对雌犬有更好的治疗效果。

为实现上述目的，本发明提供了一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，包括西药和中药处方生药；所述西药包括氯霉素、磺胺甲恶唑和甲氧苄二氨嘧啶；所述中药处方生药包括平胃散和香砂平胃散。所述西药和所述中药处方生药的重量比为0.2～3:9～30。

所述氯霉素是放线菌即委内瑞拉链霉菌（Streptomyces venezuela）生产的一种抗生素。所述磺胺甲恶唑化学名是“4-氨基-N-（5-甲基异恶唑-3-yl）-苯磺酰胺(4-amino-N-(5-methylisoxazol-3-yl)-benzenesulfonamide)”。甲氧苄二氨嘧啶的化学名为″5-(3,4,5-三甲氧基苯甲醇)嘧啶-2,4-二胺(5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidine-2,4-Diamine)″。

本发明中所述的化合物氯霉素、磺胺甲恶唑和甲氧苄二氨嘧啶可以是利用公知的合成方法直接合成的，也可以是利用市售的。本发明的所述的各化合物是在不失去有效的抗病毒活性的范围内，可以以化合物的药理学上可接受的盐或者化合物衍生物形态利用，所述化合物的盐或者衍生物是可以用该技术领域的普通方法制造的。

术语“药理学上可接受的盐”是指从药理学上或生理学上可接受的无机酸、有机酸和从盐基中衍生的盐。如，适合酸的有盐酸、溴酸、硫磺酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙二醇、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-p-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、蚁酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等，从适合的盐基衍生的盐可以包括但不限于碱金属如钠、碱土金属如镁、铵等。

优选地，所述氯霉素、磺胺甲恶唑和甲氧苄二氨嘧啶的重量比为2～5:4～6:0.5～1.5。

优选地，所述氯霉素、磺胺甲恶唑和甲氧苄二氨嘧啶的重量比为3.2:5:1。

优选地，所述平胃散和香砂平胃散的重量比为0.5～1.5:0.5～1.5。

优选地，所述平胃散和香砂平胃散的重量比为1:1。

优选地，所述平胃散包括苍术、厚朴、陈皮、生姜、大枣以及甘草。

优选地，所述苍术、厚朴、陈皮、生姜、大枣以及甘草的重量比为4.0:3.0:3.0:2.0:2.0:1.0。

优选地，所述香砂平胃散包括苍术、陈皮、香附子、枳实、藿香、厚朴、砂仁、木香、甘草以及生姜。

优选地，所述苍术、陈皮、香附子、枳实、藿香、厚朴、砂仁、木香、甘草以及生姜的重量比为4.0:2.0:2.0:1.5:1.5:1.5:1.5:1.0:1.0:0.6。

所述平胃散和香砂平胃散的中药处方生药是分别采购市售的中药处方生药使用，或者利用上述优选的配比方法制造使用。中药处方生药可以使用热水提取物、流体提取物、蒸馏提取物、冻结干燥粉末等所有种类的提取形态，优选地使用热水提取或蒸馏提取后烘干；更优选地使用冻结干燥后获得的颗粒或者粉末形态提取物；最优选地使用以干燥颗粒粉末形态制造的提取物。

本发明用于治疗犬细小病毒感染的组合物还可以包含药学上可接受的载体，可以与载体一起被制成药物。

术语“药学上可接受的载体”是指不刺激机体不阻碍使用化合物的生物学活性和特性的载体或者稀释剂。

本发明中包含的氯霉素、磺胺甲恶唑和甲氧苄二氧嘧啶的胶囊上不需赋形剂填充，可与微粒化的固体载体、液体载体或者其量子均匀地充分接触制造，也可以按需将生成物制成优选的药物使用。如淀粉、水、食盐水、乙醇、丙三醇、林格氏液和葡萄糖溶液都可以作为载体赋形剂，而且可以按照文献(Remington`s Pharmaceutical Science,19thEd.,1995,Mack Publishing Company,Easton PA)等公开的技术制成该技术领域公知的适合药物。

优选地，本发明所述组合物为经口投的药用药物学组合物，但并不局限于此。

本发明的所述组合物可以适用于以此为有效成分的任何剂型，可以制成口服或非口服剂型。本发明的药学剂型包括适合经口(oral)、直肠(rectal)、鼻(nasal)、局部（topical；包括面颊和舌底）、皮下、阴道或非经口（parenteral；包括肌肉内、皮下和静脉内）投药的，或者适合吸入（inhalation）或者注入（insufflation）投药的形态。

将本发明的组合物作为有效成分，可以制成片剂、含片、糖锭、水溶性或者油性悬浮液、制备粉末或者颗粒剂、乳剂、硬软胶囊剂、糖浆或酏剂。制作片剂和胶囊等剂型可以包含乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、胶淀粉、纤维素或凝胶等结合剂、磷酸二钙等赋形剂、玉米淀粉或白薯淀粉等分解质、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或聚乙二醇蜡等润滑油，胶囊剂型是除上述物质之外还可以含有脂肪油等液体载体。

将本发明的组合物作为有效成分的非经口投药剂型可以制成皮内注射、静脉注射或者肌肉注射等注射剂、栓剂或者可以通过呼吸道吸入的喷雾制剂。注射剂型是将本发明的组合物与稳定剂或者缓冲剂一起在水中混合制成溶液或悬浮液，然后制成一次用量针剂或以小瓶单位投药型药物。栓剂是可以制成包含可可油或其它甘油酯等普通栓剂基质的栓剂或者体疗灌肠剂等直肠投药组合物。制成喷雾剂剂型时可以和使喷水雾浓缩物或者湿润粉末分散的促进剂等添加剂一起配合。

本发明以个体为准的优选的投药量是，将包含200至3000mg西药和9～30g中药处方生药的组合物一天分一次至三次投药。其中中药处方生药的含量优选为12～18g，更优选的是15g。本发明组合物的投药除了可制成药学上可接受的组合物投药之外，还可将各构成物质分别制成药物之后同时投药。

术语“投药”是指使用某种适当方法给动物导入本发明的药学上可接受的组合物，本发明的组合物可以通过经口或非经口路径投药，具体是，通过口腔、直肠、局部、静脉内、腹腔内、肌肉内、动脉内、经皮、鼻侧内、吸入、眼球内或者皮内路径，用通常使用的方法投药。优选地经口投药。

本发明的组合物是可以为治疗和预防犬细小病毒感染而单独使用，或者可以和手术、激素治疗、药物治疗以及使用生物学反应调节剂的方法结合使用。

本发明的组合物具有如下有益效果：

1、可加速治疗犬细小病毒感染症。

2、对雌犬的治疗效果更加突出。

3、保证治疗效果的同时，提高犬的消化功能。

4、明显降低犬细小病毒感染症的复发率。

5、采用中西药物相结合，副作用小。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

用于治疗犬细小病毒感染症的复合剂抗病毒活性评价

为评价西药复合剂和中药处方生药的抗病毒活性，将组成分按下表1的组合混合制备各药物之后，研究了对细小病毒的抗病毒活性。西药是以各化合物重量为准，按下表1记载的组合比混合之后溶在水里制造了5%水溶液。中药处方生药是准备市售的颗粒粉末状态的平胃散和香砂平胃散之后制造出10%水溶液和按说明书发明内容部分的优选配比自制的平胃散和香砂平胃散10%水溶液，即平胃散由下列配比组成：苍术、厚朴、陈皮、生姜、大枣以及甘草的重量比为4.0:3.0:3.0:2.0:2.0:1.0，香砂平胃散由下列配比组成：苍术、陈皮、香附子、枳实、藿香、厚朴、砂仁、木香、甘草以及生姜的重量比为4.0:2.0:2.0:1.5:1.5:1.5:1.5:1.0:1.0:0.6。平胃散和香砂平胃散组合使用时重量比为1:1。中西药组合使用时,药物9和10的西药、中药处方生药比为1:12和1:20，其余药物中西药和中药处方生药重量比1：15，并将两种制成的溶液混合。

为测定抑制病毒繁殖能力，将2x104个CRFK细胞放入96孔板（wellplates）的各个孔后培养了24小时。24小时后清除各孔的培养上层清液，把细小病毒感染溶液放入各孔内，然后将各复合剂以50μg/ml media浓度对每个孔进行了处理。各药物的抑制病毒繁殖能力的测定是将72小时后活着的细胞按SRB分析法[Martin A等,1997,Cytotechnology,11:49-54]进行了测定。将10%TCA(trichloroacetic acid)在每个孔上添加100μl以后，在4℃环境下放置一小时之后用蒸馏水清洗了数次。然后在室温干燥后添加100μl的在1%(v/v)乙酸溶化的0.4%(w/v)SRB(sulforhodamine B)溶液并用三十分钟的时间进行了染色。未与细胞结合的SRB染色液是用1%(v/v)乙酸清洗数次后重新使之干燥。在每个孔上添加100μl的10mM Tris溶液(pH10.5)，使与细胞结合着的染色剂充分溶化后在560nm条件下测定了吸光度。各处理组是分成未处理病毒的组（A）、只处理复合剂的组（B）、只处理病毒的组（C）、病毒和复合剂一起处理的组（D）做出标记，用各复合剂抑制病毒繁殖能力（%）[数学式1]计算。并在结果统计中提出了用同一条件下进行的三次测试结果数据的平均值和标准偏差计算的值。

【数学式1】

【表1】

如表1所示，本发明的复合剂组合物本身几乎没有细胞毒性，根据各组成成分的组成比表示了抗病毒活性差异。复合剂的抗病毒活性比单剂高，复合剂中氯霉素、磺胺甲恶唑和甲氧苄二氨嘧啶在2～5:4～6:0.5～1.5的重量比范围内（复合剂1、5），尤其重量比为3.2:5:1（复合剂1）时可以确认其抗病毒活性高。而且将平胃散和香砂平胃散与复合剂1一起添加处理时，可以确认其抗病毒活性进一步得到增强，并且在西药和中药处方生药重量比为1:15时要更强一些。特别地，按照优选配比的自制平胃散及香砂平胃散的效果还要略好一些。

实施例2

2.1制造西药

制造了用于治疗犬细小病毒感染的经口投药用复合剂。按实施例1的药物（复合剂1～复合剂4、单剂1、单剂2）组合比将各复合剂混合成粉末状态后，添加药学上的赋形剂，利用通常的片剂制造方法打锭制成片剂。各复合剂的组成成分含量见下表2。

【表2】

2.2准备中药处方生药及其与西药的组合物

准备了市售的颗粒粉末状的平胃散和香砂平胃散药物以及按实施例1中最优配比自制的平胃散及香砂平胃散药物。平胃散及香砂平胃散单独与西药组合时各5g，两者与西药共同使用时共5g（各2.5g）。并将上述中药处方生药与2.1中的西药组合制成片剂。

2.3准备西药消化药物及其与西药的组合物

为了与所述中药处方生药比较试验，准备了西药消化药物（单一化合物）。消化药物是准备了市售的胰液素200mg、淀粉酵素200mg、panprosin100mg，并与2.1中的西药组合制成片剂。

实施例3

利用实施例2中的药物进行腹泻抑制试验，在所述实施例2中准备的药物对因犬细小病毒出现呕吐和腹泻症状的犬每天共投药三次。

在所述实施例2中制造的经口投药用复合剂对出现呕吐和腹泻症状的犬将各个药物组合物一天分别共投药三次（自出现腹泻症状之日起三天内开始投药，每一种药物对20只为一组的试验组进行投药，并根据药物分别计算平均值）。其第2天、第3天和第5天以及第10天的腹泻抑制效果（弱0→10强）见下表3。

【表3】

		2天	3天	5天	10天
						投药1	复合剂1	4.6	5.2	6.9	8.5
投药2	复合剂2	2.6	3.0	4.2	5.7
						投药3	复合剂3	4.1	4.5	5.3	7.2
投药4	复合剂4	3.0	3.5	5.0	6.5
						投药5	单剂1	2.1	2.6	2.9	3.1
投药6	单剂2	1.7	2.1	2.4	2.7
						投药7	复合剂1+平胃散+香砂平胃散	6.5	7.4	8.5	9.7
投药8	复合剂1+平胃散	5.7	6.8	7.7	9.0
						投药9	复合剂1+香砂平胃散	5.8	6.9	7.8	9.1
投药10	复合剂1+自制平胃散+自制香砂平胃散	6.5	7.6	8.8	9.8
						投药11	复合剂1+自制平胃散	5.9	7.0	7.9	9.2

投药12	复合剂1+自制香砂平胃散	5.9	7.2	8.2	9.4
						投药13	复合剂1+胰液素	4.8	5.4	7.0	8.6
投药14	复合剂1+淀粉酵素	4.7	5.3	6.9	8.6
						投药15	复合剂1+panprosin	4.6	5.3	6.9	8.5

如表3所示，本发明的复合剂抑制腹泻能力比单剂高，而且复合剂中氯霉素、磺胺甲恶唑、甲氧苄二氨嘧啶重量比范围为2～5:4～6:0.5～1.5，尤其是重量比3.2:5:1时（复合剂1）腹泻抑制效果最高。

但，投药上述西药复合剂时，犬的消化能力低，肠内会出现胀气的现象。为缓解，将中药处方生药与西药制成组合物使用，对症状缓解效果进行了比较。

此外还可以确认除了复合剂之外，将中药处方生药即平胃散、香砂平胃散与西药复合剂制成组合物使用时（投药7、8、9）抑制腹泻的效果进一步得到提高。尤其是，第二、三天抑制腹泻效果明显上升，治疗速度明显加快。并确认将平胃散和香砂平胃散同时与西药复合剂制成组合物使用时（投药7）治疗速度最快。且优选配比自制的平胃散和香砂平胃散（投药10、11、12）效果要更好一些。但将普通西药消化药物与复合剂1一起投药时（投药13、14、15），消化能力的改善效果不明显，对治疗速度也几乎没有影响。

实施例4

进行实施例3的试验的同时，调查各试验组的复发率和死亡率（各投药组的20只中复发的个体数量和死亡的个体数量），并以百分位显示。复发率是投药后过十天调查重新复发的情况，死亡率是投药后过二十天进行了调查。

【表4】

如表4所示，本发明的西药复合剂投药组的死亡率比单剂投药组低。而且将中药处方生药与西药复合剂一起组合使用投药（投药7、8、9）时复发率和死亡率明显下降。尤其是，将平胃散和香砂平胃散两种同时添加投药时，病的复发率和死亡率下降效果最佳，且以优选配比自制的平胃散及香砂平胃散（投药10、11、12）效果更好些。但将复合剂1与西药消化药物一起投药时（投药13、14、15），病的复发率和死亡率下降效果并不明显。投药7组中一些犬（12只）的治疗报告见表5。

【表5】

试验结果，十二只中十一只治愈，从疾病的治疗效果上，其治愈时刻多少因个体存在差异，但最终对犬细小病毒效果显著。

以上对本发明所提供的一种治疗犬细小病毒感染症的组合物进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，其特征在于，包括西药和中药处方生药；所述西药包括氯霉素、磺胺甲恶唑和甲氧苄二氨嘧啶；所述中药处方生药包括平胃散和香砂平胃散；所述西药和所述中药处方生药的重量比为0.2～3:9～30。

2.根据权利要求1所述的一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，其特征在于，所述氯霉素、磺胺甲恶唑和甲氧苄二氨嘧啶的重量比为2～5:4～6:0.5～1.5。

3.根据权利要求2所述的一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，其特征在于，所述氯霉素、磺胺甲恶唑和甲氧苄二氨嘧啶的重量比为3.2:5:1。

4.根据权利要求1所述的一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，其特征在于，所述平胃散和香砂平胃散的重量比为0.5～1.5:0.5～1.5。

5.根据权利要求4所述的一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，其特征在于，所述平胃散和香砂平胃散的重量比为1:1。

6.根据权利要求1所述的一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，其特征在于，所述平胃散包括苍术、厚朴、陈皮、生姜、大枣以及甘草。

7.根据权利要求6所述的一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，其特征在于，所述苍术、厚朴、陈皮、生姜、大枣以及甘草的重量比为4.0:3.0:3.0:2.0:2.0:1.0。

8.根据权利要求1所述的一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，其特征在于，所述香砂平胃散包括苍术、陈皮、香附子、枳实、藿香、厚朴、砂仁、木香、甘草以及生姜。

9.根据权利要求8所述的一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，其特征在于，所述苍术、陈皮、香附子、枳实、藿香、厚朴、砂仁、木香、甘草以及生姜的重量比为4.0:2.0:2.0:1.5:1.5:1.5:1.5:1.0:1.0:0.6。

10.根据权利要求1-9任一所述的一种用于治疗犬细小病毒感染症的组合物，其特征在于，所述组合物是经口投的药用药物学组合物。