CN103459381A - 1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸晶型及其生产方法 - Google Patents

1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸晶型及其生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由式(1)表示的化合物的晶型及其制备方法。

Description

1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸晶型及其生产方法
技术领域
本发明涉及由下式(1)表示的用作黄嘌呤氧化酶抑制剂的新化合物(化学名：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸)的晶型及其制备方法。
背景技术
黄嘌呤氧化酶是将次黄嘌呤转化成黄嘌呤且进一步将由此形成的黄嘌呤转化成尿酸的酶。当体内尿酸存在过多时，可以导致各种疾病，例如痛风。痛风显示这样的病症，其中蓄积在软骨、韧带和周围组织中的尿酸晶体诱发严重的炎症和疼痛。痛风的发病率在过去40年中稳定地增加(N.L.Edwards,Arthritis&Rheumatism,2008,58,2587～2590)。此外，已经有许多研究人员证实了尿酸与心力衰竭、高血压、糖尿病、肾病和心血管疾病的紧密相关性，并且已经注意到了尿酸的重要性(D.I.Feig等人,N.Eng.J.Med,2008,23,1811～1821)。因此，抑制黄嘌呤氧化酶活性的物质可以有效地用于治疗与黄嘌呤氧化酶相关的疾病，例如高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、肾病、炎症和关节病、炎性肠病等。
另一方面，在需要高质量和长期保存的药物领域中，用作活性成分的药物的化学和物理稳定性是极为重要的。因此，这种活性成分在药剂学中的优良特性与其优良的药理学作用作为本发明的效果具有巨大价值。
发明公开
技术问题
本发明的目的在于提供式(1)的新化合物的晶型[如下的化合物(1)]，由此提供了优良的药物质量例如稳定性、无水分吸附、易于处理等以及通过选择性结合黄嘌呤氧化酶实现的药理学活性。
技术问题的解决方案
在下文中更详细地解释本发明。
本发明提供了新化合物(1)(化学名：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸)的晶型，其用作黄嘌呤氧化酶抑制剂。
Figure BDA0000390562460000021
化合物(1)的晶型─即1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的晶型─显示对黄嘌呤氧化酶的抑制活性且其制备方法将在下文的制备部分中详细解释。
黄嘌呤氧化酶是将次黄嘌呤转化成黄嘌呤且进一步将由此形成的黄嘌呤转化成尿酸的酶。当过多的尿酸在体内存在时，有时导致各种疾病，例如痛风。化合物(1)的晶型选择性地抑制黄嘌呤氧化酶。
当通过X-射线粉末衍射(XRD)分析时，化合物(1)的晶型显示12.1°、13.2°、15.7°、18.3°、24.8°、25.8°和26.6°的特征峰值(2θ)。更具体地，当通过XRD分析时，化合物(1)的晶型显示12.1°、13.2°、15.7°、16.6°、18.3°、19.6°、20.9°、23.1°、24.8°、25.8°和26.6°的特征峰值(2θ)。
此外，当通过示差扫描量热法分析化合物(1)的晶型时，它显示263～268℃熔点作为起始值的吸热峰，从其中可以观察到本发明化合物(1)的新晶型具有263～268℃的高熔点且其对热极为稳定(图2)。这一结果可以通过在40±2℃、75±5%RH或60±2℃、5±5%RH的高温条件下贮存12周后得到的热稳定性数据得以证实。甚至在将该化合物贮存12周后，起始时的含量也完全没有减少。在热重分析中，证实在示差扫描量热法的吸热区段(263～268℃)中显示无重量减轻(图3)。
此外，本发明化合物(1)的晶型对湿度极为稳定。正如图4中所示，已经证实本发明的晶型在水分吸附等温过程中仅显示因湿度的约0.3%或以下的重量改变。因此，将本发明的晶型鉴定为对湿度极为稳定。
如上所述，本发明化合物(1)的晶型几乎不或不因为在宽泛相对湿度下的湿度改变而显示重量改变、不因湿度改变而显示晶型改变且对热极为稳定。因此，它在贮存稳定性、研磨加工等方面特别有用。
本发明还提供了化合物(1)的晶型的制备方法，通过使化合物(1)从适合的溶剂或溶剂混合物中结晶来进行。所述溶剂或溶剂混合物优选地选自已经在化合物(1)制备中所用的溶剂。所用的溶剂或溶剂混合物选自无水乙醇、2-甲氧基乙醇、异丁醇、正丁醇、正辛醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丁酯、甲基乙基酮、2-戊酮、四氢呋喃、乙腈、氯仿/甲苯及其混合物。更优选地，所述的溶剂选自无水乙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、氯仿及其混合物。
可以通过如下方法使化合物(1)从适合的溶剂中结晶，例如冷却溶液、蒸发溶剂、加入反溶剂(其中化合物(1)不充分溶解的溶剂─例如，水)直至达到过饱和为止、转化成淤浆态等。
本文所用的化合物(1)的晶型可以作为该化合物自身或在联合疗法中作为包含该化合物与其他活性成分或与其他适合的载体或赋形剂的药物组合物给予人患者。
可以通过公知方法制备本发明的药物组合物，例如常规的混合、溶解、制粒、压片、粉末化、乳化、包囊、俘获或冷冻干燥等。
因此，可以通过使用一种或多种药学上可接受的载体的常规方法制备本发明的药物组合物。所述载体包括赋形剂或佐剂，通过它们易于将活性化合物转化成药学上可接受的制剂。适合的制剂可以取决于所选择的给药途径。可以适当地选择本领域公知的技术、载体和方式─例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”中。
例如，可以将化合物(1)的晶型配制成可注射制剂、口服制剂等，视本发明的指定的目的而定。
就注射剂而言，可以通过使用药学适合的缓冲剂优选Hank溶液、林格液、生理盐水等将本发明的活性化合物配制成液体制剂。就通过粘膜给药的目的而言，适合于透入的屏障的渗透促进剂用于制剂。这种渗透促进剂通常是本领域公知的。
易于通过合并化合物与本领域已知的药学上可接受的载体将本发明的活性化合物配制成用于口服给药的固体剂型，可以将本发明的化合物配制成片剂、粉末、颗粒、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、淤浆、混悬液等。胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒是有利的且片剂特别有利。例如，可以如下得到用于口服给药的剂型。
如果适合，将本发明化合物(1)的晶型与一种或多种赋形剂混合并且粉碎该混合物。如果必要，加入适合的佐剂，片芯或锭芯可以获自颗粒混合物。作为适合的赋形剂，可以举出的有：填充剂，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素物质，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。如必要，可以加入作为载体的崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠、润滑剂例如硬脂酸镁和粘合剂。
口服制剂可以包括由明胶和塑形剂例如乙二醇或山梨醇制成的密封软胶囊和由明胶制成的硬胶囊。硬胶囊可以包含活性成分与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁的混合物。在软胶囊中，可以将活性化合物溶于或分散于适合的介质，例如脂肪酸、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以包括稳定剂。用于口服给药的所有制剂均可以包含适量的活性化合物。
活性化合物─即化合物(1)的晶型─还可以配制成注射剂，例如大丸型注射剂或连续型注射剂，用于胃肠外给药。可以将注射剂制成具有防腐剂的安瓿形式或加入多剂量容器的单位剂型。组合物可以采用例如在油或液化媒介物中的混悬液、溶液或乳剂形式并且可以包含用于制剂的例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂这样的成分。活性成分可以是粉末形式，其预以在使用前通过溶于无菌无热原水再溶解。还可以将活性化合物配制成用于直肠施用的组合物，例如包含典型栓剂基质─例如可可脂或其他甘油酯类的栓剂或保留灌肠剂。
本发明的药物组合物包含有效达到其指定目的的用量的化合物(1)的晶型。特别地，治疗有效量是指有效量延长所治疗患者存活或预防、缓解或改善疾病症状的活性化合物用量。本领域技术人员能够特别地根据本文提供的详细描述确定治疗有效量。
当将化合物配制成单位剂型时，每一基于化合物(1)的单位剂量中优选包含约0.1－1,000mg用量的化合物(1)的晶型。该剂量取决于临床医师的处方，从而考虑到了例如患者体重或年龄、疾病的具体性质、疾病的严重性等这样的因素。然而，治疗成年人所需的剂量典型地在约1－1,000mg/天，这取决于给药强度和频率。当通过肌内或静脉内途径对成年人给药时，当以单剂量单独地给药时，总剂量在约1－500mg/天，不过，对一些患者而言，较高每日剂量可能是期望的。
本发明还提供了使用治疗有效量的化合物(1)的晶型预防或治疗与人黄嘌呤氧化酶相关的疾病的方法。术语“与人黄嘌呤氧化酶相关的疾病”是指可以通过抑制人黄嘌呤氧化酶治疗或预防的疾病且包括、但不限于高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、糖尿病并发症、肾病、炎症和关节病、炎性肠病等。所述糖尿病并发症的一些实例是高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、高血压、视网膜变性、肾衰竭等(Circulation Research,2006,98,169～171;Hypertension2003,41,1183～1190)。此外，本发明化合物(1)的晶型不具有遗传毒性、重复毒性等且是极为安全的，正如通过使用动物的毒性试验数据所证实的。
本文所用的术语“治疗”是指在施用于显示疾病症状发作的受试者时中断或延迟疾病进展，而“预防”是指在施用于不显示、但处于疾病症状发作风险中的受试者时中断或延迟疾病发作征候。
本发明通过下列实施例和试验例更详细地示例。然而，提供它们仅为有助于理解本发明，而不意欲以任何方式用这些实施例和试验例限定本发明的范围。
本发明的有利的效果
本发明新提供的化合物(1)的晶型具有可以提供选择性地抑制黄嘌呤氧化酶实现的药理学活性且同时具有优良的药物稳定性效果，例如热稳定性、贮存稳定性等。化合物(1)的晶型作为新物质是有用的，因为它几乎不或不因在宽泛相对湿度下的湿度改变而显示重量改变且不因湿度改变而显示晶型改变。此外，能够根据本发明提供的各种方法控制晶型的制备。
附图简述
图1表示化合物(1)的晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图案。
图2表示化合物(1)的晶型的示差扫描量热(DSC)结果。
图3表示化合物(1)的晶型的热重分析(TGA)结果。
图4表示化合物(1)的晶型的水分吸附/解吸等温线。
本发明的最佳实施方式
制备：化合物(1)的制备
制备1-1：1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯
根据下列方法(1)、(2)和(3)得到标题化合物。
(1)1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0000390562460000061
向无水二氯甲烷(50mL)中加入草酰氯(0.56mL,6.6mmol)，然后在0℃加入N,N-二甲基甲酰胺(0.51mL,6.6mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min。向该反应溶液中加入1-(1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(1.40g,5.47mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物，然后在室温回流搅拌1h。除去溶剂。向残余物中加入四氢呋喃(100mL)和20%乙酸铵水溶液(100mL)，加热30min，回流搅拌。反应完成后，冷却该反应溶液，向其中加入乙酸乙酯。用碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物，用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩，得到标题化合物。
质量(EI)284(M++1)
(2)1-[3-[(E,Z)-羟基亚氨基甲基]-1H-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0000390562460000071
将上述步骤(1)中得到的1-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯溶于吡啶(150mL)，加入氯化羟基铵(499mg,7.18mmol)。加热该混合物，回流搅拌5h。反应完成后，减压浓缩溶剂，通过具有丙酮作为溶剂的硅胶过滤残余物，得到标题化合物。
质量(EI)299(M++1)
(3)1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯的制备
将上述步骤(2)中得到的1-[3-[(E,Z)-羟基亚氨基甲基]-1H-吲哚-5-基]吡唑-4-甲酸乙酯溶于无水四氢呋喃(94mL)。加入二(咪唑-1-基)甲硫酮(90%,2.79g,14.1mmol)，将该混合物在室温搅拌2h。反应完成后，减压浓缩该反应溶液。通过柱色谱法分离得到的固体化合物，得到标题化合物(1.32g,4.71mmol,收率86%)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.40(1H,br),9.20(1H,s),8.37(1H,s),8.21(1H,d),8.14(1H,s),7.89(1H,dd),7.68(1H,d),4.29(2H,q),1.32(3H,t)
质量(EI)281(M++1)
制备1-2：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯
将制备1-1中得到的1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(13.84g,49.38mmol)溶于乙腈(200mL)。向其中加入碳酸铯(32.17g,98.74mmol)和2-碘丙烷(19.7mL,198mmol)，加热该混合物，然后回流搅拌5h。反应完成后，减压浓缩该反应溶液。通过柱色谱法分离得到的固体化合物，得到标题化合物(13.87g,43.03mmol,收率(87%)。
NMR：1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,s),8.16(1H,s),8.06(1H,d),7.82(1H,s),7.78(1H,dd),7.57(1H,d),4.80-4.73(1H,m),4.38(2H,q),1.64(6H,d),1.42(3H,t)
质量(EI)323(M++1)
制备1-3：1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(化合物(1))
Figure BDA0000390562460000082
将制备1-2中得到的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸乙酯(13.87g,43.03mmol)加入到四氢呋喃(140mL)、甲醇(140mL)和6N氢氧化钠(70mL)的溶液中，然后在室温反应1h。反应后，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯洗涤剩余的水溶液层。加入浓盐酸以便将该水溶液酸化至pH1。过滤沉淀的固体化合物，用蒸馏水洗涤，干燥，得到标题化合物(12.09g,41.08mmol,收率(95%)。
NMR：1H-NMR(DMSO-d6)δ12.55(1H,br),9.10(1H,s),8.53(1H,s),8.16(1H,d),8.06(1H,s),7.90(1H,dd),7.86(1H,d),4.92-4.86(1H,m),1.48(6H,d)
质量(EI)295(M++1)
实施例1：化合物(1)的晶型的制备
将由此制备的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(3.82kg)溶于丙酮(382L)，然后在90℃温度和搅拌下缓慢地滴加到水(40L)中。滴加完成后，将该混合物再搅拌约12h，冷却，过滤，得到本发明化合物(1)的晶型(3.40kg)。用1H-NMR和IR表征得到的化合物(1)的晶型。结果如下所示。
1H-NMR(DMSO-D6,ppm)1.5(6H,d),4.9(1H,q),8.6(1H,s),8.2(1H,d),7.9(1H,dd),7.9(1H,d),8.1(1H,s),9.1(1H,s),12.6(1H,br)
IR(cm-1)2500～3150,2215,1669,1558,1502,1263
此外，正如通过XRD得到的图1的图谱中所示，化合物(1)的晶型显示12.1°、13.2°、15.7°、18.3°、24.8°、25.8°和26.6°的特征峰值(2θ)。XRD的具体值如下表1中所示。
[表1]
2θ 相对强度(I/I0)
12.1 0.71
13.2 0.15
15.7 0.17
18.3 0.21
24.8 1.00
25.8 0.37
26.6 0.16
实施例2
将由此制备的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(40mg)溶于四氢呋喃(10ml)，在室温缓慢地蒸发溶剂，得到化合物(1)的晶型(35g)。
XRD的具体值如下表2中所示。
[表2]
2θ 相对强度(I/I0)
12.1 1.00
13.2 0.16
15.6 0.07
16.6 0.38
18.2 0.13
19.6 0.26
20.9 0.18
24.7 0.44
25.6 0.17
26.6 0.16
实施例3
将由此制备的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(200mg)加入到叔丁醇(120ml)中，在室温蒸发溶剂，得到化合物(1)的晶型(190g)。
XRD的具体值如下表3中所示。
[表3]
2θ 相对强度(I/I0)
12.2 1.00
13.3 0.09
15.9 0.11
16.7 0.35
18.4 0.09
19.7 0.18
21.1 0.18
24.7 0.37
25.9 0.14
26.7 0.13
实施例4
将由此制备的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(200mg)加入到乙醇(60ml)中，然后将其在淤浆状态搅拌24h，过滤，得到化合物(1)的晶型(184g)。
XRD的具体值如下表4中所示。
[表4]
2θ 相对强度(I/I0)
12.1 1.00
13.2 0.13
15.7 0.11
16.6 0.32
18.3 0.15
19.6 0.26
20.9 0.18
24.9 0.88
25.8 0.30
26.6 0.22
实施例5
将由此制备的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(200mg)加入到乙腈(70ml)中，然后将其在淤浆状态搅拌24h，过滤，得到化合物(1)的晶型(179g)。
XRD的具体值如下表5中所示。
[表5]
2θ 相对强度(I/I0)
12.1 1.00
13.2 0.13
15.7 0.11
16.6 0.39
18.3 0.16
19.6 0.28
21.0 0.22
23.3 0.12
24.9 0.89
25.8 0.30
26.6 0.22
实施例6
将由此制备的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(200mg)加入到氯仿(120ml)中，然后将其在淤浆状态搅拌24h，过滤，得到化合物(1)的晶型(196g)。
XRD的具体值如下表6中所示。
[表6]
2θ 相对强度(I/I0)
12.1 1.00
13.2 0.14
15.8 0.10
16.7 0.28
18.3 0.14
19.6 0.21
21.0 0.15
23.1 0.12
24.9 0.72
25.8 0.24
26.6 0.17
实施例7
将由此制备的1-(3-氰基-1-异丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸钠盐(7.3kg)溶于10N NaOH溶液(11.6L)。向该溶液中缓慢地滴加盐酸(12.1kg)，同时搅拌。化合物(1)的晶型开始沉淀。当pH达到约1～2时，停止滴加盐酸。将该混合物搅拌直至它变均匀为止。然后过滤，得到化合物(1)的晶型(15.96kg)。
表7
2θ 相对强度(I/I0)
12.1 1.00
13.3 0.16
15.8 0.10
16.7 0.35
18.3 0.16
19.6 0.24
21.0 0.19
23.2 0.15
24.9 0.86
25.8 0.30
26.7 0.22
试验例1
粉末X-射线衍射法
将实施例1中得到的约40mg化合物(1)的晶型加入取样器，固定在来自Panalytical的X'Pert PRO上，以测定4～40°/2θ范围内的衍射图案。结果如图1中所示。具体分析条件如下。
每步的时间：99.45s
步长：0.0394°
扫描模式：连续
电压/电流：45kV/40mA
Cu-靶标(Ni-滤器)
固定发散狭缝
索勒狭缝：索勒0.04拉德
检测器狭缝0.04拉德索勒狭缝，防散射狭缝P7.5
正如从图1中所证实的，分析本发明化合物(1)的晶型，在CuKα、45kV、下测定的XRD图谱上显示12.1°、13.2°、15.7°、18.3°、24.8°、25.8°和26.6°的特征峰值(2θ)。
试验例2
示差扫描量热法(DSC)
使用Mettler Toledo's DSC821e进行DSC。将实施例1中得到的3mg化合物(1)的晶型加入铝盘中，精确记录其重量。用盖覆盖盘，通过盖刺孔，形成形状。将该盘固定在仪器上，在氮气净化气氛中以10℃/min的速率从25℃加热至300℃。将铟金属用作校准标准品。由此得到的结果如图2中所示。正如从图2中证实的，本发明化合物(1)的晶型显示263～268℃熔点作为起始值的吸热峰，从其中可以观察到本发明的晶型具有高熔点且对热稳定。
试验例3
热重分析(TGA)
使用Mettler Toledo's TGA850进行TGA。将实施例1中得到的5mg化合物(1)的晶型加入铝盘中。将该盘固定在仪器上，在氮气净化气氛中以10℃/min的速率从25℃加热至300℃。将镍和铝TM用作校准标准品。由此得到的结果如图3中所示。正如从图3中证实的，本发明化合物(1)的晶型在DSC的吸热区段上不显示重量减轻，从其中可以观察到本发明的晶型对热稳定。
试验例4
等温水分吸附/解吸分析
使用VTI-SA水蒸气吸附分析仪对实施例1中得到的化合物(1)的晶型采集水分吸附/解吸数据。在分析前不干燥样品。在维持25℃温度的同时，在(RH)5～95%相对湿度范围内以5%RH间隔进行水分吸附和解吸。结果如图4中所示。正如可以从图4中观察到的，按照5～95%RH范围内的外部湿度改变，本发明化合物(1)的晶型仅显示0.3%或以下的重量改变。即本发明的晶型对相对湿度的任意改变均极为稳定且所述晶型不存在根据湿度改变的改变。
试验例5
热稳定性
将实施例1中得到的约50mg本发明的晶型置于Duma瓶中，然后保持在40±2℃、75±5%RH或60±2℃、5±5%RH。2周、8周和12周后，从Duma瓶中取出每一样品。将样品溶于乙腈/水/0.1N氢氧化钠溶液＝30/60/10(v/v/v%)的溶剂混合物，然后进行HPLC分析。HPLC分析条件如下：
HPLC分析条件
柱：dC18(4.6mm I.D x450mmL,粒度5.0μm,Agilent)
柱温：20℃
流动相：MeCN/H2O/TFA＝35/65/0.1
流速：1.0mL/min.
检测：250nm,UV
注射体积：10μl
总分析时间：40min.
该晶型的热稳定性结果如下表8中所示。
[表8]
时间(周数) 40℃/75%RH 60℃/5%RH
0 95.1 95.1
2 95.3 95.3
8 95.2 95.3
12 95.4 95.4
表8中的数据显示,在40±2℃、75±5%RH或60±2℃、5±5%RH条件下12周,本发明化合物(1)的晶型显示极佳的稳定性。
试验例6
对黄嘌呤氧化酶的选择性的评估
以100或300mg/kg的剂量对雄性小鼠(BALB/c)给予本发明的化合物(1)的晶型。24h后，采血，分离血浆。使用LC-MS/MS定量地分析血浆中乳清酸(OA)和乳清酸核苷(OD)的浓度。结果如下表9中所示。本试验寻求证实化合物(1)的晶型是否对嘧啶代谢中的主要酶─即乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)和乳清酸核苷一磷酸脱羧酶(OMPDC)具有选择性。在本体内试验中，血液中的OA和OD不增加(参见下表9)。从该结果中，经评价化合物(1)的晶型选择性地与黄嘌呤氧化酶结合。
[表9]
Figure BDA0000390562460000161
试验例7
在动物中的生物利用度评价
为了评价本发明化合物(1)的晶型的生物利用度，对大鼠、猴子和狗静脉内和口服给予单剂量的化合物(1)的晶型。采血，通过LC-MS/MS定量分析血浆中化合物(1)的晶型的浓度。得到每种给药途径中的药代动力学参数(Cmax、AUCinf、CL、Vdss、t1.2)，从其中计算作为口服给药中的AUC与静脉内给药中的AUC相比的百分比的生物利用度。大鼠、猴子和狗中的生物利用度评价分别为37～61%、23～39%和75%。

Claims (11)

1.由下式(1)表示的化合物的晶型：
Figure FDA0000390562450000011
2.权利要求1的晶型，其在X-射线衍射图谱上显示12.1°、13.2°、15.7°、18.3°、24.8°、25.8°和26.6°的特征峰值(2θ)。
3.权利要求1的晶型，其在X-射线衍射图谱上显示12.1°、13.2°、15.7°、16.6°、18.3°、19.6°、20.9°、23.1°、24.8°、25.8°和26.6°的特征峰值(2θ)。
4.权利要求1的晶型，其显示具有263～268℃熔点作为DSC起始值的示差扫描量热曲线。
5.式(1)的化合物的晶型的制备方法，通过下列步骤进行：将如权利要求1中所定义的式(1)的化合物溶于溶剂，所述溶剂选自无水乙醇、2-甲氧基乙醇、异丁醇、正丁醇、正辛醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丁酯、甲基乙基酮、2-戊酮、四氢呋喃、乙腈、氯仿、甲苯及其混合物；并且从其中结晶。
6.权利要求5的式(1)的化合物的晶型的制备方法，其中通过选自如下的方法进行结晶：冷却溶液、蒸发溶剂、添加反萃取溶剂直到达到过饱和为止，并且转化成淤浆态。
7.权利要求5的式(1)的化合物的晶型的制备方法，其中将如权利要求1中所定义的式(1)的化合物溶于丙酮，然后将其蒸发。
8.权利要求5的式(1)的化合物的晶型的制备方法，其中将如权利要求1中所定义的式(1)的化合物溶于乙醇、乙腈或氯仿以得到淤浆，然后将其搅拌并过滤。
9.权利要求5的式(1)的化合物的晶型的制备方法，其中将如权利要求1中所定义的式(1)的化合物溶于四氢呋喃或叔丁醇，并且将溶剂在室温蒸发。
10.权利要求5的式(1)的化合物的晶型的制备方法，其中将如权利要求1中所定义的式(1)的化合物的钠盐溶于氢氧化钠溶液，将盐酸逐滴加入以产生结晶，并且将该混合物搅拌直至它变均匀为止。
11.用于治疗或预防与黄嘌呤氧化酶相关的疾病的组合物，所述疾病选自高尿酸血症、痛风、心力衰竭、心血管疾病、高血压、糖尿病、肾病、炎症和关节病以及炎性肠病，该组合物包含如权利要求1中所定义的式(1)的化合物的晶型。
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