JP2014510133A - 1−(3−シアノ−1−イソプロピル−インドール−5−イル)ピラゾール−4−カルボン酸の結晶形とその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として有用な新規な物質である化合物(1)(化合物名:1−(3−シアノ−1−イソプロピル−インドール−5−イル)ピラゾール−4−カルボン酸)の結晶形を提供する。
(1)
製造例1−1:1−(3−シアノ−1H−インドール−5−イル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの製造
下記手順(1)、(2)、(3)に従って表題化合物を得た。
(1)1−(3−ホルミル−1H−インドール−5−イル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルの製造
無水ジクロロメタン(50mL)に塩化オキサリル(0.56mL、6.6mmol)を入れ、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(0.51mL、6.6mmol)を入れた後、0℃で30分間撹拌した。この反応液に化合物1−(1H−インドール−5−イル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.40g、5.47mmol)とジクロロメタン(50mL)の混合液を加え、室温で1時間還流撹拌した後、溶媒を除去した。テトラヒドロフラン(100mL)と20%酢酸アンモニウム水溶液(100mL)を入れ、30分間加熱して還流撹拌した。反応終結後、反応液を冷却し、酢酸エチルを入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を得た。
Mass(EI) 284(M++1)
前記工程(1)で得た1−(3−ホルミル−1H−インドール−5−イル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルをピリジン(150mL)に溶かし、ヒドロキシ塩化アンモニウム(499mg、7.18mmol)を入れた。混合物を加熱し、5時間還流撹拌した。反応終結後、溶媒を減圧濃縮し、アセトンを溶媒とシリカゲルを通してろ過して表題化合物を得た。
Mass(EI) 299(M++1)
前記工程(2)で得た1−[3−[(E,Z)−ヒドロキシイミノメチル]−1H−インドール−5−イル]ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを無水テトラヒドロフラン(94mL)に溶かし、ジ(イミダゾール−1−イル)メタンチオン(90%、2.79g、14.1mmol)を入れた後、2時間室温で撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、生成された固体化合物をカラム・クロマトグラフィーで分離して表題化合物(1.32g、4.71mmol、86%収率)を得た。
製造例1−1で得た1−(3−シアノ−1H−インドール−5−イル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(13.84g、49.38mmol)をアセトニトリル(200mL)に溶かした。炭酸セシウム(32.17g、98.74mmol)及び2−ヨードプロパン(19.7mL、198mmol)を入れた後、加熱し、5時間還流撹拌した。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、生成された固体化合物をカラム・クロマトグラフィーで分離して表題化合物(13.87g、43.03mmol、87%収率)を得た。
製造例1−2で得た1−(3−シアノ−1−イソプロピル−インドール−5−イル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル(13.87g、43.03mmol)をテトラヒドロフラン(140mL)、メタノール(140mL)及び6N水酸化ナトリウム(70mL)溶液に加え、室温で1時間反応させた。反応後、有機溶媒を減圧下で除去し、残った水溶液層を酢酸エチルで洗浄した。濃縮塩酸を加え、水溶液をpH1に酸性化し、沈澱した固体化合物をろ過した後、蒸留水で洗浄し、乾燥して表題化合物(12.09g、41.08mmol、95%収率)を得た。
製造された1−[3−シアノ−1−イソプロピル−インドール−5−イル]ピラゾール−4−カルボン酸(3.82kg)をアセトン(382L)に溶かし、これを撹拌中の90℃の水(40L)にゆっくり滴加した。滴加が完了すれば、約12時間更に撹拌した後、冷却し、ろ過して本発明の化合物(1)の結晶形(3.40kg)を得た。得られた化合物(1)の結晶形を、1H−NMR及びIRにより特徴付けした。結果を下記に示す。
1H-NMR (DMSO-D6, ppm) 1.5 (6H, d), 4.9 (1H, q), 8.6 (1H, s), 8.2 (1H, d), 7.9 (1H, dd), 7.9 (1H, d), 8.1 (1H, s), 9.1 (1H, s), 12.6 (1H, br)
IR(cm-1) 2500-3150, 2215, 1669, 1558, 1502, 1263
また、XRDにより得られた図1のスペクトルに示されるように、化合物(1)の結晶形は12.1゜、13.2゜、15.7゜、18.3゜、24.8゜、25.8゜及び26.6゜で特性ピーク(2θ)を示す。XRDの具体的な値を下記表1に示す。
製造された1−[3−シアノ−1−イソプロピル−インドール−5−イル]ピラゾール−4−カルボン酸(40mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かした後、溶媒を室温でゆっくり蒸発させて、化合物(1)の結晶形(35g)を得た。XRDの具体的な値を下記表2に示す。
製造された1−[3−シアノ−1−イソプロピル−インドール−5−イル]ピラゾール−4−カルボン酸(200mg)をt−ブタノール(120mL)に入れ、室温で溶媒を蒸発させて、化合物(1)の結晶形(190g)を得た。XRDの具体的な値を下記表3に示す。
製造された1−[3−シアノ−1−イソプロピル−インドール−5−イル]ピラゾール−4−カルボン酸(200mg)をエタノール(60mL)に入れ、スラリー状態で24時間撹拌した後、ろ過して、化合物(1)の結晶形(184g)を得た。XRDの具体的な値を下記表4に示す。
製造された1−[3−シアノ−1−イソプロピル−インドール−5−イル]ピラゾール−4−カルボン酸(200mg)をアセトニトリル(70mL)に入れ、スラリー状態で24時間撹拌した後、ろ過して、化合物(1)の結晶形(179g)を得た。XRDの具体的な値を下記表5に示す。
製造された1−[3−シアノ−1−イソプロピル−インドール−5−イル]ピラゾール−4−カルボン酸(200mg)をクロロホルム(120mL)に入れ、スラリー状態で24時間撹拌した後、ろ過して、本発明の化合物(1)の結晶形(196g)を得た。XRDの具体的な値を下記表6に示す。
製造された1−[3−シアノ−1−イソプロピル−インドール−5−イル]ピラゾール−4−カルボン酸のナトリウム塩(7.3kg)を10N NaOH溶液(11.6L)に溶かした。この溶液に塩酸(12.1kg)を撹拌しながらゆっくり滴加した。化合物(1)の結晶形が析出し始めた。pHが約1〜2になったら塩酸滴加を中断した。混合物が均一になるまで撹拌し、ろ過して、化合物(1)の結晶形(15.96kg)を得た。
粉末X線回折試験
実施例1で得た化合物(1)の結晶形(約40mg)を試料ホルダーに充填し、Panalytical製のX’Pert PROに取り付けた後、4〜40゜/2θの範囲で回折パターンを測定した。結果を図1に示す。詳細な分析条件は下記の通りである。
ステップ時間:99.45
ステップ幅:0.0394°
スキャンモード:Continuous
電圧/電流:45kV/40mA
Cu−ターゲット(Ni−filter)
固定発散スリット
ソラースリット:ソラー0.04rad
検出スリット 0.04rad ソラースリット、抗散乱スリットP7.5
図1で確認できるように、本発明の化合物(1)の結晶形を分析した結果、CuKα、45kV、40mÅで測定したXRDスペクトルの特性ピーク値(2θ)は12.1゜、13.2゜、15.7゜、18.3゜、24.8゜、25.8゜及び26.6゜であった。
時差走査熱量法(DSC)
時差走査熱量法(DSC)をMettler ToledoのDSC821eを使用して遂行した。実施例1で得た化合物(1)の結晶形(3mg)をアルミニウムパンに投入し、重量を正確に記録した。孔がかけられた蓋で、パンをカバーした後、形を整えた。パンを装置に取り付け、窒素パージ下に25〜300℃まで10℃/分の速度で加熱した。インジウム金属を校正標準として使用した。得られた結果を図2に示す。図2で確認できるように、本発明の化合物(1)の結晶形は、オンセット値として263〜268℃で融点による吸熱ピークを示し、このことから、本発明の結晶形は、高い融点を有し、熱に安定であることが分かる。
熱重量分析法(TGA)
Mettler Toledo TGA850を利用して熱重量分析法(TGA)を遂行した。実施例1で得た化合物(1)の結晶形(5mg)をアルミニウムパンに投入した。パンを装置に取り付けたのち、窒素パージ下に25〜300℃まで10℃/分の速度で加熱した。ニッケル及びアルミニウム(登録商標)を校正標準として使用した。得られた結果を図3に示す。図3で確認できるように、本発明の化合物(1)の結晶形は、示差走査熱量測定の吸熱区間で重量減少を示さないことを確認した。これより、本発明の結晶形は熱に安定な結晶形であることが確認された。
等温吸湿/脱湿分析法
実施例1で得た化合物(1)の結晶形に対して、VTI−SA Vapor Sorption Analyzer上で吸湿/脱湿データを収集した。試料は分析前に乾燥しなかった。25℃を保持しながら相対湿度(RH)5〜95%範囲から5%RH間隔で吸湿と脱湿を実施した。その結果を図4に示す。図4で確認できるように、本発明の化合物(1)の結晶形は5〜95%RHの外部湿度変化に対してわずか0.3%以下の重量変化しか示していないことが分かる。即ち、本発明に係る結晶形は相対湿度変化に対して非常に安定であり、湿度変化に伴う結晶形の変化がなかった。
熱安定性
実施例1で得た本発明の結晶形(約50mg)をDuma瓶に入れ、40±2℃、75±5%RH又は60±2℃、5±5%RHに保管した。2週、8週及び12週後に各試料をDuma瓶から引き出し、アセトニトリル/水/0.1N水酸化ナトリウム溶液=30/60/10(v/v/v%)混合溶媒に溶かし、HPLCで分析した。HPLC分析条件は以下の通りである。
HPCL分析条件
カラム:dC18(4.6mm I.D×450mm L、粒子径5.0μm、Agilent)
カラム温度:20℃
移動相:MeCN/H2O/TFA=35/65/0.1
流速:1.0mL/分
検出:250nm、UV
注入量:10μL
トータル分析時間:40分
結晶形の熱安定性結果は下記表8に示した。
表8のデータは、本発明の化合物(1)の結晶形が、40±2℃、75±5%RH又は60±2℃、5±5%RHの条件下で、12週間優れた安定性を示すことを示している。
キサンチンオキシダーゼ(xanthine oxidase)酵素に対する選択性の評価
本発明の化合物(1)の結晶形を雄性マウス(BALB/c種)に100、300mg/kgの容量で投与した後、24時間後血液を採取し、血漿を分離した。血漿中のオロチン酸(OA)およびオロチジン(OD)濃度をLC−MS/MSを用いて定量した。結果を下記表9に示す。本試験は、化合物(1)の結晶形が、ピリミジン代謝の主要酵素であるオロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(OPRT)およびオロチジンモノホスフェートデカルボキシラーゼ(OMPDC)に対する選択性を有するかを確認するためである。本生体内試験を遂行した結果、血中のOA、ODは増加しなかった(下記表9参照)。この結果から、化合物(1)の結晶形は、キサンチンオキシダーゼに選択的に結合すると評価された。
動物での生体利用能の評価
本発明の化合物(1)の結晶形の生体利用能を評価するために、化合物(1)の結晶形を、ラット、サル、イヌに、単回用量で静脈および経口投与した。血液を採取し、血漿中の化合物(1)の結晶形の濃度をLC−MS/MSを利用して定量した。各投与経路での薬物動態パラメーター(Cmax、AUCinf、CL、Vdss、t1.2)を求めた後、静脈投与時AUCに対する経口投与時AUCの百分率で生体利用能を求めた。ラット、サル、イヌでの生体利用能は、それぞれ37〜61%、23〜39%及び75%と評価された。
Claims (11)
- X線回折パターンスペクトルの特性ピーク(2θ)が、12.1゜、13.2゜、15.7゜、18.3゜、24.8゜、25.8゜及び26.6゜で示される、請求項1に記載の結晶形。
- X線回折パターンスペクトルの特性ピーク(2θ)が、12.1゜、13.2゜、15.7゜、16.6゜、18.3゜、19.6゜、20.9゜、23.1゜、24.8゜、25.8゜及び26.6゜で示される、請求項1に記載の結晶形。
- DSCのオンセット値として263〜268℃の融点を有する時差走査熱量測定曲線を示す、請求項1に記載の結晶形。
- 請求項1に記載の式(1)の化合物を、無水エタノール、2−メトキシエタノール、イソブタノール、n−ブタノール、n−オクタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、t−ブタノール、酢酸、アセトン、ブチルアセテート、メチルアセテート、酢酸エチル、プロピルアセテート、t−ブチルアセテート、イソブチルアセテート、メチルエチルケトン、2−ペンタノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン及びこれらの混合物よりなる群から選択される溶媒に溶かした後、そこから結晶化することによる、式(1)の化合物の結晶形を製造する方法。
- 前記結晶化が、溶液を冷却すること、溶媒を蒸発させること、過飽和になるまで貧溶媒を添加すること、及びスラリー状態へ転換することよりなる群から選択される方法で遂行される、請求項5に記載の式(1)の化合物の結晶形を製造する方法。
- 請求項1に記載の式(1)の化合物をアセトンに溶かした後、アセトンを蒸発させる、請求項5に記載の式(1)の化合物の結晶形を製造する方法。
- 請求項1に記載の式(1)の化合物をエタノール、アセトニトリル又はクロロホルムに溶かしてスラリーを得た後、これを撹拌しろ過する、請求項5に記載の式(1)の化合物の結晶形を製造する方法。
- 請求項1に記載の式(1)の化合物をテトラヒドロフラン又はt−ブタノールに溶かした後、室温で溶媒を蒸発させる、請求項5に記載の式(1)の化合物の結晶形を製造する方法。
- 請求項1に記載の式(1)の化合物のナトリウム塩を水酸化ナトリウム溶液に溶かした後、塩酸を滴加して結晶を生成し、混合物が均一になるまで撹拌する、請求項5に記載の式(1)の化合物の結晶形を製造する方法。
- 請求項1に記載の式(1)の化合物の結晶形を含む、高尿酸血症、痛風、心不全症、心血管系疾患、高血圧、糖尿病、腎疾患、炎症及び関節疾患、炎症性腸疾患よりなる群から選択されるキサンチンオキシダーゼ関連疾患の治療又は予防用組成物。
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