CN103435523A

CN103435523A - (1r,2s)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法

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Publication number: CN103435523A
Application number: CN2013103500495A
Authority: CN
Inventors: 刘现军; 张中剑; 余飞飞; 黄文飞
Original assignee: Suzhou Chukai Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Suzhou Chukai Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2013-08-13
Filing date: 2013-08-13
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2033-08-13
Also published as: CN103435523B

Abstract

本发明提供了一种化合物(I)(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，包括步骤：化合物(II)与醋酸乙烯酯反应得到化合物(III)；化合物(III)与格氏试剂反应得到化合物(IV)；化合物(IV)与碘甲烷反应得到化合物(V)；化合物(V)与二溴氟甲烷反应得到化合物(VI)；化合物(VI)脱溴得到化合物(VII)；化合物(VII)重结晶得到化合物(VIII)；化合物(VIII)脱甲基得到化合物(X)；化合物(X)还原得到化合物(XI)；化合物(XI)与对甲苯磺酸反应得到化合物(XII)；化合物(XI)与L-氯甲酸薄荷醇酯反应得到化合物(XIII)；(k)化合物(XIII)与对甲苯磺酸反应得到目标产物化合物(I)；本发明的方法成本低，产率高，适合于工业化生产。

Description

(1R,2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备领域，更具体说是涉及一种具有广谱抗菌药物西他沙星中间体(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法。

背景技术

西他沙星是一种广谱喹诺酮类抗菌药，其化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(结构如下所示)。本品由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。本品不仅显著增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌活性。

(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐是合成制备西他沙星的重要中间体。已见文献报道利用手性化合物导向合成的方法有：

文献(Tetrahedon Lett.，1992，33，3483-3486)报道了以苄胺为原料，在乙醛、氯甲酸三氯甲酯及苄醇作用下，首先形成乙烯基取代酰胺，之后经过二乙基锌催化下与二碘氟甲烷环化、钯碳还原、对甲苯磺酸作用下得到(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲基苯磺酸盐。合成路线如下：

该方法的缺点在于：(1)合成过程中用到的二碘氟甲烷不容易合成，价格很高，成本较高。(2)在卡宾反应过程中有两个个中间体，产率低，通过柱层析，分离困难，不适应工业化生产。

文献(Tetrahedon.，1994，50，3095-3914)报道了以(S)-2-苯基氨基乙醇为原料，与氯甲酸三氯甲酯作用形成恶唑烷酮类物质，继续经过烯烃化、二乙基锌催化下环化、钯碳还原、对甲苯磺酸作用得到(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲基苯磺酸盐。合成路线如下：

该合成路线有同样的缺点：(1)试剂价格较高，同样用到不易合成的二碘氟甲烷。(2)形成含氟环丙烷的过程中有四个异构体，产率低，柱层析分离较困难，不适用于大量生产。

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种西他沙星中间体(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，该方法成本低，产率高，可适用于工业化生产。

本发明采用的技术方案是：一种(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)使式(II)化合物邻苯二甲酰亚胺与醋酸乙烯酯在有机溶剂中在催化剂的作用下发生反应，得到式(III)化合物N-乙烯基-邻苯二甲酰亚胺，反应的温度为90～100℃；

(b)使步骤(a)中所得到的式(III)化合物N-乙烯基-邻苯二甲酰亚胺与格氏试剂在有机溶剂中在20～30℃下发生加成反应，得到式(IV)化合物3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，所述格氏试剂为对甲氧基苯基溴化镁；

(c)使步骤(b)中所得到的式(IV)化合物3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮与碘甲烷在有机溶剂中在碱的作用下在 20～30℃的温度下发生反应，得到式(V)化合物3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；

(d)使步骤(c)中所得到的式(V)化合物3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮与二溴氟甲烷在有机溶剂中，在冠醚和碱作用下在20～30℃的温度下发生环化反应，得到式(VI)化合物2-(2-溴-2-氟环丙基)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；

(e)使步骤(d)中所得到的式(VI)化合物2-(2-溴-2-氟环丙基)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在有机溶剂中在Ni-AI合金催化作用下，发生脱溴反应得到式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，其中顺式异构体与反式异构体的比例为88∶12，反应的温度为40～50℃；

(f)使步骤(e)中所得到的式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮经甲醇或甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到顺式异构体，式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；

(g)使步骤(f)中所得到的式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在有机溶剂中在酸的作用下发生脱甲基反应，得到式(X)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，反应的温度为75～85℃；

(h)使步骤(g)中所得到的式(X)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在溶剂中在20～30℃的温度下在硼氢化钠的作用下发生还原反应，得到式(XI)化合物顺-N-(2-氟环丙烷)-2-[羟基-(4-甲氧基苯基)-甲基]苯甲酰胺；

(i)使步骤(h)中所得到的式(XI)化合物顺-N-(2-氟环丙烷)-2-[羟基-(4-甲氧基苯基)-甲基]苯甲酰胺与对甲苯磺酸在有机溶剂中在回流温度下反应，得到式(XII)化合物顺-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐；

(j)使步骤(i)中所得到的式(XII)化合物顺-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐在有机溶剂中在L-氯甲酸薄荷醇酯作用下在20～30℃的温度下发生反应，经手性拆分得到式(XIII)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺甲酸甲酯；

(k)使步骤(j)中所得到的式(XIII)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺甲酸甲酯与对甲苯磺酸在有机溶剂中在回流温度下反应，得到式(I)化合物(1R， 2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐；

该方法的反应路线如下：

进一步地，在步骤(a)中，催化剂选自氯化钯、醋酸钯或双三苯基磷二氯化钯，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚中的一种或两种。反应时间为70～75小时，优选72小时。该反应在氮气保护下进行。

进一步地，在步骤(b)中，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚中的一种或两种。反应时间为10-14小时，优选12小时。该反应在无水无氧的条件下进行。

更进一步地，在步骤(c)中，碱选自氢化钠、乙醇钠、甲醇钠，有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃中的一种或两种。反应时间为10-14小时，优选12小时。

再进一步地，在步骤(d)中，所使用的冠醚为18-冠-6或其他能达到相同效果的冠醚，有机溶剂为二氯甲烷。反应时间为10-14小时，优选12小时。

进一步地，在步骤(e)中，有机溶剂选自乙醇、甲醇或乙酸中的一种或几种。反应时间为10-14小时，优选12小时。该步骤在氢气压力为1-100大气压的压力下进行。

优选地，在步骤(f)中，所使用的混合溶剂中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1∶60～1∶80，优选1∶70；重结晶的温度为80～90℃。在该步骤中顺式异构体通过结晶容易得到，分离容易。

进一步地，在步骤(g)中，所使用的酸选自盐酸、硫酸或对甲苯磺酸中的一种或几种，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环中的一种或几种。反应时间为10-14小时，优选12小时。

优选地，在步骤(h)中，所使用的溶剂为异丙醇和水的混合溶剂。反应时间为10-14小时，优选12小时。

进一步地，在步骤(i)中，所使用的有机溶剂为甲基叔丁醚，反应时间为3～4小时。

更进一步地，在步骤(j)中，所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈或氯仿中的一种或几种，反应时间为1-3小时，优选2小时。

在该步骤(j)中，顺式的产物经手性试剂L-氯甲酸薄荷醇酯拆分，可得到高旋光纯度的目标产物，ee值大于99.5％。

再进一步地，在步骤(k)中，所使用的有机溶剂选自甲醇、甲基叔丁醚中的一种或两种，反应时间为1.5～3.5小时，优选2小时。

在本发明中，制备(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的方法的各个步骤中所使用的原料均可通过商业途径获得，各步骤的反应溶剂，催化剂或其他试剂等均可使用其他能达到相同效果的类似试剂，而不局限于本发明所列举的优选选择。

与现有技术相比，本发明具有下列优点：本发明提供了一种西他沙星的重要中间体(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，该方法克服了现有技术中所存在的制备方法的产率低，制备过程复杂等缺点，具有成本低，产率高，环境友好等优点，可适用于工业化生产。

具体地，本发明的优点在于：(1)通过位阻较大的基团控制异构体的含量，立体异构体顺式(cis)和反式(trans)的比例为88∶12，顺式异构体通过结晶容易得到，分离容易；(2)整个生产工艺没有用到特殊的试剂，特殊的反应要求，反应容易操作；(3)顺式的产物经分离后，再经手性试剂拆分，得到产物的旋光纯度较高，ee值大于99.5％。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以使本发明的优点和特征更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清除明确的界定。

实施例1

制备式(III)化合物N-乙烯基-邻苯二甲酰亚胺

取式(II)化合物邻苯二甲酰亚胺(2.5kg，17mol)置于100L反应釜中，加入THF(30L)、氯化钯(PdCl₂，0.39kg，2.17mol)、醋酸乙烯酯(20L)得到混合溶液。将该混合溶液在氮气保护下，并将温度控制在90～100℃之间，搅拌72小时后冷却至室温，过滤，滤渣用甲基叔丁醚洗涤并合并有机溶剂，蒸除溶剂得到淡黄色粉末状固体，即式(III)化合物N-乙烯基-邻苯二甲酰亚胺(2.7kg，收率91％)。

实施例2

制备(IV)化合物3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮

取对甲氧基苯基溴化镁(8.2kg，39mol)置于100L反应釜中，加入THF(25L)，冰盐浴下，滴加实施例1中所制备的式(III)化合物N-乙烯基-邻苯二甲酰亚胺(2.25kg，13mol)的四氢呋喃(25L)溶液。滴完后搅拌10分钟，升至室温搅拌过夜。反应结束后，加入35L氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30L×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到粗品，之后加入乙酸乙酯和正己烷的混合溶液打浆30分钟，过滤，固体用冷的甲基叔丁基醚洗涤，烘干，得棕色固体，即式(IV)化合物3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.8kg，收率76.7％)。

实施例3

制备式(V)化合物3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮

取实施例2所制备得到的式(IV)化合物3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2kg，7.14mol)置于100L反应釜中，加入DMF(50L)，低温下加入氢化钠(0.2kg，9.28mol)，加完用氮气保护，并升至室温，缓慢滴加CH₃I(2.54kg，17.86mol)。室温搅拌过夜，加入20L氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30L X3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到粗品，粗品经过短硅胶柱提纯得到式(V)化合物3-甲氧基-3- (4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.96kg，收率93％)。

实施例4

制备式(VI)化合物2-(2-溴-2-氟环丙基)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮

取实施例3制备的式(V)化合物3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.9kg，6.46mol)置于100L反应釜中，依次加入18-冠-6(0.17kg)、饱和KOH(3.8L)、二氯甲烷(8L)。在室温下混合溶液中缓慢加入二溴氟甲烷(2.45kg，12.9mol)，并搅拌过夜。加水10L后，用二氯甲烷(30L×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到式(VI)化合物2-(2-溴-2-氟环丙基)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.68kg，收率64％)。

实施例5

制备式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮

取实施例4制备所得的式(VI)化合物2-(2-溴-2-氟环丙基)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.4kg，6mol)置于50L反应釜中，加入乙醇(12L)，并依次加入Ni/AI合金(0.23kg)、乙二胺(1.15kg)。保持温度在40～50℃间，氢气压力为1～100大气压搅拌过夜。反应结束后过滤，收集滤液蒸除溶剂得到式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.8kg，收率92％，顺式/反式＝88/12)。

实施例6

制备式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮

取实施例5制备得到的式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.8kg，5.5mol)置于50L反应釜中，用甲醇和乙酸乙酯(体积比为1∶70)的混合溶剂，在80～90℃重结晶得到顺式异构体式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲～氧基苯基90)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(1.37kg，收率76.4％)。

实施例7

制备式(X)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮

取实施例6制备得到的式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(3.2kg，9.8mol)于50L反应釜中，加入四氢呋喃(38L)，IN HCl(3.5L)，控制反应温度在75～85℃之间，搅拌过夜。反应结束后加入饱和NaHCO₃水溶液调节PH＝6～7之间，用乙酸乙酯(20L×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到式(X)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(2.42kg，收率79％)。

实施例8

制备式(XI)化合物顺-N-(2-氟环丙烷)-2-[羟基-(4-甲氧基苯基)-甲基]苯甲酰胺

取实施例7制备得到的式(X)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(3.09kg，9.9mol)置于100L反应釜中，加入异丙醇和水的混合溶剂(30L/1L)，加入NaBH₄(1.52kg，40mol)，室温下搅拌过夜，加水(30L)淬灭反应，用乙酸乙酯(20L×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到白色颗粒状固体，即式(XI)化合物顺-N-(2-氟环丙烷)-2-[羟基-(4-甲氧基苯基)-甲基]苯甲酰胺(3.02kg，收率97％)。

实施例8

制备式(XII)化合物顺-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐

取实施例7制备得到的式(XI)化合物顺-N-(2-氟环丙烷)-2-[羟基-(4-甲氧基苯基)-甲基]苯甲酰胺(2.5kg，8mol)于50L反应釜中，加入甲基叔丁醚(25L)中、对甲苯磺酸(1.82kg，10.6mol)，回流下搅拌3～4小时后析出白色固体，冷却至室温，过滤。得到的白色固体用甲基叔丁醚洗涤1次，烘干后得式(XII)化合物顺-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐(0.42kg，收率89％)。

实施例9

制备式(XIII)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺甲酸甲酯

取实施例8中制备得到的式(XII)化合物顺-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐(2.47kg，10mol)置于50L反应釜中，加入25L二氯甲烷后，依次加入L-氯甲酸薄荷醇酯(2.41kg，11mol)、NaHCO₃(1.26kg，15mol)，室温下搅拌2小时后停止反应，加水(20L)，用乙酸乙酯(20L×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到粗产品，用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到中间产物。将此产物溶于甲醇(20L)中，加入对甲苯磺酸(2.06kg，12mol)进行回流2小时，反应结束后冷却，蒸除有机溶剂，得到的固体用甲基叔丁醚洗涤1次，得到式(XIII)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺甲酸甲酯(1.25kg，收率94％)。

实施例10

制备式(I)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐

取实施例9制备得到的式(XIII)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺甲酸甲酯(1.25kg，9.4mol)置于50L反应釜中，加入甲基叔丁醚(25L)中、对甲苯磺酸(1.82kg，10.6mol)，回流下搅拌2小时后析出固体，冷却至室温，过滤。得到的固体用甲基叔丁醚洗涤1次，烘干后得式(I)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐(2.14kg，收率92％)。

在上述各实施例中，可根据后续实施例的需要重复实验步骤制备更多的产物，以供后续实施例使用。

以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims

1.一种(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)使式(II)化合物邻苯二甲酰亚胺与醋酸乙烯酯在有机溶剂中在催化剂的作用下发生反应，得到式(III)化合物N-乙烯基-邻苯二甲酰亚胺，所述反应的温度为90～100℃；

(c)使步骤(b)中所得到的式(IV)化合物3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮与碘甲烷在有机溶剂中在碱的作用下在20～30℃的温度下发生反应，得到式(V)化合物3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；

(e)使步骤(d)中所得到的式(VI)化合物2-(2-溴-2-氟环丙基)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在有机溶剂中在Ni-AI合金催化作用下，发生脱溴反应得到式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，所述反应的温度为40～50℃；

(f)使步骤(e)中所得到的式(VII)化合物2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮经甲醇或甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到顺势异构体，式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；

(g)使步骤(f)中所得到的式(VIII)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮在有机溶剂中在酸的作用下发生脱甲基反应，得到式(X)化合物顺-2-(2-氟环丙烷)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮，所述反应的温度为75～85℃；

(j)使步骤(i)中所得到的式(XII)化合物顺-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐在有机溶剂中与L-氯甲酸薄荷醇酯在20～30℃的温度下发生反应，得到式(XIII)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺甲酸甲酯；

(k)使步骤(j)中所得到的式(XIII)化合物与对甲苯磺酸在有机溶剂中在回流温度下反应，得到式(I)化合物(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐；

2.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(a)中，所述催化剂选自氯化钯、醋酸钯或双三苯基磷二氯化钯，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚中的一种或两种。

4.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(c)中，所述碱选自氢化钠、乙醇钠、甲醇钠，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(d)中，所述冠醚为18-冠-6，所述有机溶剂为二氯甲烷。

6.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(e)中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或乙酸中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(f)中，所述混合溶剂中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1∶60～1∶80；所述重结晶的温度为80～90℃：。

8.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(g)中，所述酸选自盐酸、硫酸或对甲苯磺酸中的一种或几种，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环中的一种或几种。

9.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(h)中，所述溶剂为异丙醇和水的混合溶剂。

10.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(i)中，所述有机溶剂为甲基叔丁醚，所述反应时间为3～4小时。

11.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(j)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈或氯仿中的一种或几种，所述反应时间为2-4小时。

12.根据权利要求1所述的(1R，2S)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法，其特征在于：在步骤(k)中，所述有机溶剂选自甲醇、甲基叔丁醚中的一种或两种，所述反应时间为1.5～3.5小时。