CN103432585A - 叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统，该系统由亲水修饰的壳聚糖、标记用荧光物质和具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物三部分组成，其组成结构为：具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基，标记用荧光物质为显像剂，它们都通过酰胺反应接枝在亲水修饰的壳聚糖上。本发明效果是与传统的以叶酸为靶向头基的标记系统相比，本申请中以具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基的标记系统，对表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞的标记荧光强度是其对表达叶酸受体β亚型的炎症细胞标记荧光强度的13-25倍，可靶向标记表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，并排除表达叶酸受体β亚型的炎症细胞的干扰。
Description
技术领域
本发明属于化学及生物技术交叉领域，具体涉及一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统。
背景技术
癌症已成为威胁人类健康的第一杀手，如何有效地控制其发生和发展已成为当务之急。多数学者认为，在肿瘤的防治中，肿瘤得到二级预防，即早查、早诊、早治将是未来相当长时期实体瘤获得大幅度提高疗效的方向。与常规的胸部X片（适用于肺部），计算机断层扫描（CT）及核磁共振成像（MRI），超声波检查（适用于体表或浅层，不适合腹腔），内窥镜及腹腔镜，细胞学及组织学检查等肿瘤检测手段相比，分子生物标记具有价廉、安全、准确等优点，在医学早期诊断方面越来越受到人们的关注。目前该技术已在癌症和艾滋病的识别方面有较好的应用。
而在分子生物标记方法中，靶向荧光探针法与传统的同位素检测法相比，表现出速度快、重复性好、用量少及无辐射等优点，在疾病诊断、抗癌药分析、抗体免疫分析等方面已经得到广泛应用。利用叶酸和叶酸受体的特异性结合特性，以实现荧光探针向肿瘤癌细胞的靶向投递受到国内外学者广泛关注。然而，叶酸受体有四种亚型：FR-α、FR-β、FR-γ和FR-δ，而癌组织主要以FR-α和FR-β两种亚型为主。其中FR-α主要在卵巢癌、肺癌、子宫癌等上皮组织的恶性肿瘤中过度表达；FR-β在胎盘、单核细胞和巨噬细胞上可上调，且这两种亚型在同一有机体上可同时表达。因为恶性肿瘤患者可能会同时受到炎症性疾病折磨，而在炎症区域积累活化巨噬细胞而高度表达FR-β。由于叶酸和叶酸偶联物对FR-α和FR-β这两种亚型的叶酸受体具有相近的亲和力，使得它不能选择性地将治疗和显像药剂靶向投递至肿瘤细胞或炎症区域。因此对叶酸及叶酸偶联物改性以改善其对肿瘤靶向作用的专属性，具有重要的实际应用意义。
研究发现，叶酸受体α亚型和β亚型对叶酸还原产物及其衍生物表现出立体特异性。对同一种具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物而言，两种叶酸受体亚型FR-α和FR-β与它的亲和力存在较大的差异。利用这一特性，针对高度表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，选定特定的具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基，可得到一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统。与传统的靶向标记系统相比，这一靶向标记系统可更加高效地输运至表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，同时也可以减少表达叶酸受体β亚型的炎症细胞对标记系统靶向性的干扰，这对快速高效检测肿瘤细胞具有重要的意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统，该系统以生物相容性良好的亲水修饰的壳聚糖为载体，在其上分别接枝具有标记作用的荧光物质作为显像剂，具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物作为靶向头基，从而构成一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统。
为实现上述目的，本发明采用技术方案是提供一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统，其中：该系统包括有具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物、亲水修饰的壳聚糖及标记用荧光物质；
所述具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基，标记用荧光物质为显像剂，二者均通过酰胺反应接枝在亲水修饰的壳聚糖上；由于具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物与叶酸受体α亚型的亲和力是其与叶酸受体β亚型亲和力的50-100倍的特性，以具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基的标记系统，对表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞标记荧光强度是其对表达叶酸受体β亚型的炎症细胞标记荧光强度的13-25倍，能够靶向标记表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，并排除表达叶酸受体β亚型的炎症细胞的干扰。
本发明效果是与传统的以叶酸为靶向头基的标记系统相比，该系统中以具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基的标记系统，对表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞的标记荧光强度是其对表达叶酸受体β亚型的炎症细胞标记荧光强度的13-25倍，可靶向标记表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，并排除表达叶酸受体β亚型的炎症细胞的干扰。
具体实施方式
结合实施例对本发明的叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统加以说明。
本发明的叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统的设计思想是基于具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物与叶酸受体α亚型的亲和力是其与叶酸受体β亚型的50-100倍的特性，而设计得到一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统。这一标记系统以具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基，与传统的以叶酸为靶向头基的标记系统相比，它可选择性地识别标记表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，并排除表达叶酸受体β亚型的炎症细胞对这一选择性的干扰。
本发明的叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统的组成及结构式如式1所示，叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统，该系统包括有具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物、亲水修饰的壳聚糖及标记用荧光物质；
所述具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基，标记用荧光物质为显像剂，二者均通过酰胺反应接枝在亲水修饰的壳聚糖上；由于具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物与叶酸受体α亚型的亲和力是与叶酸受体β亚型亲和力的50-100倍的特性，以具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基的标记系统，对表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞的标记荧光强度是其对表达叶酸受体β亚型的炎症细胞标记荧光强度的13-25倍，可靶向标记表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，并排除表达叶酸受体β亚型的炎症细胞的干扰。
所述具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为（6S）5-甲基四氢叶酸或（6S）5-甲酰基四氢叶酸或N5,N10-二甲基四氢叶酸。
所述标记用荧光物质包括有带-COOH的噻唑橙类（TO-COOH）和吲哚Cy3类菁染料（Cy3-COOH）等两类有机荧光染料及它们的衍生物，还包括核/壳结构的荧光量子点CdTe/CdS-COOH。
如式1中所示的叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统，该系统包括有具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物1、亲水修饰的壳聚糖2和标记用荧光物质3，三者的结构组成为：带有-COOH基团的标记用荧光物质3和具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物1先后以亲水修饰的壳聚糖3上的活性基团-NH2为活性位点，通过酰胺反应接枝在亲水修饰的壳聚糖3上。
式2为表达叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统的特异性标记过程，即其与表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞间的特异性作用过程。其中，式中序号分别表示为：叶酸受体α亚型4、叶酸受体β亚型5、细胞膜6。
本发明的叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统进入活体组织后，系统中具有手性碳原子的叶酸还原产物及衍生物1与叶酸受体α亚型4间的亲和力是其与叶酸受体β亚型5间的亲和力的50-100倍，利用这一特性，具有手性碳原子的叶酸还原产物及衍生物1可将99.3%-99.6%接枝有标记用荧光物质3的亲水修饰的壳聚糖2输运至表达叶酸受体α亚型4的肿瘤癌细胞表面，而仅有0.04%-0.07%输运至表达叶酸受体β亚型5的炎症细胞。之后，亲水修饰的壳聚糖2本身所带的正电荷与肿瘤癌细胞和炎症细胞的细胞膜6上负电荷结合，形成内涵体，通过细胞的内吞作用分别进入肿瘤癌细胞和炎症细胞中。检测时，进入肿瘤癌细胞和炎症细胞中的标记用荧光物质3呈现出荧光。此时，表达叶酸受体α亚型4的肿瘤癌细胞处所呈现荧光强度是表达叶酸受体β亚型的炎症细胞处所呈现荧光强度的13-25倍，从而减少了表达叶酸受体β亚型5的炎症细胞对标记系统靶向标记表达叶酸受体α亚型4的肿瘤癌细胞的干扰，实现了标记系统对表达叶酸受体α亚型4的肿瘤癌细胞的特异性标记。
所述具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为（6S）5-甲基四氢叶酸、（6S）5-甲酰基四氢叶酸、N5,N10-二甲基四氢叶酸等；所述标记用荧光物质包括有带-COOH的噻唑橙类（TO-COOH）和吲哚Cy3类菁染料（Cy3-COOH）等两类有机荧光染料及它们的衍生物，还包括核/壳结构的荧光量子点CdTe/CdS-COOH。
实施例1
采用聚乙二醇（PEG）对壳聚糖进行亲水修饰，通过酰胺反应在亲水修饰的壳聚糖上接枝带羧基的噻唑橙类荧光染料（TO-COOH），然后分别用叶酸和叶酸还原产物衍生物（6S）5-甲基四氢叶酸对壳聚糖进行靶向修饰，构成靶向荧光探针。在同样的条件下，对同一批患有炎症并注射过卵巢癌的活鼠进行靶向标记。采用Xenogen IVIS200活体荧光成像系统观察荧光探针注射后的活体荧光成像情况，并用光量子/（秒·平方厘米·立体弧度）表示荧光探针标记后肿瘤和炎症部位的荧光强度情况。检测结果发现，以（6S）5-甲基四氢叶酸为靶向头基的荧光探针的标记实验中，探针能选择性地进入表达叶酸受体α亚型的卵巢癌区域，且其荧光图像清晰，荧光强度为2.05×108p·s-1·cm-2·sr-1，而表达叶酸受体β亚型的炎症区域荧光图像模糊，荧光强度为1.50×107p·s-1·cm-2·sr-1，前者是后者的13.6倍；以叶酸为靶向头基的荧光探针的标记实验中，荧光探针选择性低，在卵巢癌区域和炎症区域都呈现荧光图像，且两个区域内的荧光强度相近，分别为1.05×108p·s-1·cm-2·sr-1和0.86×108p·s-1·cm-2·sr-1。此外，亲和力测试实验发现，（6S）5-甲基四氢叶酸与叶酸受体α亚型的亲和力是其与叶酸受体β亚型的亲和力的50倍，而叶酸与叶酸受体α亚型和β亚型的亲和力相近。
从上述检测结果的对比中可以看出，相比传统的以叶酸为靶向头基的靶向标记系统，本发明中以具有手性碳原子的叶酸还原产物衍生物（6S）5-甲基四氢叶酸为靶向头基的标记系统能选择性地标记识别表达叶酸受体α亚型的卵巢癌细胞，并排除了表达叶酸受体β亚型的炎症细胞对这一选择性的干扰。
实施例2
采用琥珀酸对壳聚糖进行亲水修饰，通过酰胺反应在亲水修饰的壳聚糖上接枝带羧基的吲哚Cy3菁染料（Cy3-COOH），然后分别用叶酸和叶酸还原产物衍生物（6S）5-甲酰基四氢叶酸对壳聚糖进行靶向修饰，构成靶向荧光探针。在同样的条件下，对同一批患有炎症并注射过乳腺癌的活鼠进行靶向标记。采用Xenogen IVIS200活体荧光成像系统观察荧光探针注射后的活体荧光成像情况，并用光量子/（秒·平方厘米·立体弧度）表示荧光探针标记后肿瘤和炎症部位的荧光强度情况。检测结果发现，以（6S）5-甲酰基四氢叶酸为靶向头基的荧光探针的标记实验中，探针能选择性地进入表达叶酸受体α亚型的乳腺癌区域，且其荧光图像清晰，荧光强度为4.40×108p·s-1·cm-2·sr-1，而表达叶酸受体β亚型的炎症区域荧光图像模糊，荧光强度为2.30×107p·s-1·cm-2·sr-1，前者是后者的19倍；以叶酸为靶向头基的荧光探针的标记实验中，荧光探针选择性低，在乳腺癌区域和炎症区域都呈现荧光图像，且两个区域内的荧光强度相近，分别为2.35×108p·s-1·cm-2·sr-1和1.84×108p·s-1·cm-2·sr-1。此外，亲和力测试实验发现，（6S）5-甲酰基四氢叶酸与叶酸受体α亚型的亲和力是其与叶酸受体β亚型的亲和力的85倍，而叶酸与叶酸受体α亚型和β亚型的亲和力相近。
从上述检测结果的对比中可以看出，相比传统的以叶酸为靶向头基的靶向标记系统，本发明中以具有手性碳原子的叶酸还原产物衍生物（6S）5-甲酰基四氢叶酸为靶向头基的标记系统能选择性地标记识别表达叶酸受体α亚型的乳腺癌细胞，并排除了表达叶酸受体β亚型的炎症细胞对这一选择性的干扰。
实施例3
采用氯乙酸对壳聚糖进行亲水修饰，通过酰胺反应在亲水修饰的壳聚糖上接枝带羧基的核/壳结构的荧光量子点（CdTe/CdS-COOH），然后分别用叶酸和叶酸还原产物衍生物N5,N10-二甲基四氢叶酸对壳聚糖进行靶向修饰，构成靶向荧光探针。采用Xenogen IVIS200活体荧光成像系统观察荧光探针注射后的活体荧光成像情况，并用光量子/（秒·平方厘米·立体弧度）表示荧光探针标记后肿瘤和炎症部位的荧光强度情况。检测结果发现，以N5,N10-二甲基四氢叶酸为靶向头基的荧光探针的标记实验中，探针能选择性地进入表达叶酸受体α亚型的乳腺癌区域，且其荧光图像清晰，荧光强度为5.30×108p·s-1·cm-2·sr-1，而表达叶酸受体β亚型的炎症区域荧光图像模糊，荧光强度为2.15×107p·s-1·cm-2·sr-1，前者是后者的25倍；以叶酸为靶向头基的荧光探针的标记实验中，荧光探针选择性低，在乳腺癌区域和炎症区域都呈现荧光图像，且两个区域内的荧光强度相近，分别为2.75×108p·s-1·cm-2·sr-1和2.48×108p·s-1·cm-2·sr-1。此外，亲和力测试实验发现，N5,N10-二甲基四氢叶酸与叶酸受体α亚型的亲和力是其与叶酸受体β亚型的亲和力的100倍，而叶酸与叶酸受体α亚型和β亚型的亲和力相近。
从上述检测结果的对比中可以看出，相比传统的以叶酸为靶向头基的靶向标记系统，本发明中以具有手性碳原子的叶酸还原产物衍生物N5,N10-二甲基四氢叶酸为靶向头基的标记系统能选择性地标记识别表达叶酸受体α亚型的乳腺癌细胞，并排除了表达叶酸受体β亚型的炎症细胞对这一选择性的干扰。
Claims (3)
1.一种叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统，其特征是：该系统包括有具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物、亲水修饰的壳聚糖及标记用荧光物质；
所述具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基，标记用荧光物质为显像剂，二者均通过酰胺反应接枝在亲水修饰的壳聚糖上；由于具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物与叶酸受体α亚型的亲和力是其与叶酸受体β亚型亲和力的50-100倍的特性，以具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为靶向头基的标记系统，对表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞的标记荧光强度是其对表达叶酸受体β亚型的炎症细胞标记荧光强度的13-25倍，能够靶向标记表达叶酸受体α亚型的肿瘤癌细胞，并排除表达叶酸受体β亚型的炎症细胞的干扰。
2.根据权利要求1所述叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统，其特征是：所述具有手性碳原子的叶酸还原产物及其衍生物为（6S）5-甲基四氢叶酸或（6S）5-甲酰基四氢叶酸或N5,N10-二甲基四氢叶酸。
3.根据权利要求1所述叶酸受体α亚型高效介导的靶向标记系统，其特征是：所述标记用荧光物质包括有带-COOH的噻唑橙类（TO-COOH）和吲哚Cy3类菁染料（Cy3-COOH）两类有机荧光染料及它们的衍生物，还包括核/壳结构的荧光量子点CdTe/CdS-COOH。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131211 |