CN103405481B - 一种含有白葡萄球菌的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有白葡萄球菌的药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物包含以下重量份的活性组分：白葡萄球菌粉20～30份，灵芝菌粉0.03～0.05份，盐酸小檗碱0.005～0.01份。该含有白葡萄球菌的药物组合物比单独服用白葡萄球菌镇咳平喘消炎疗效显著，具有生物利用度高、服用方便、稳定性好、保存时间长的特点。

Description

一种含有白葡萄球菌的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有白葡萄球菌的药物组合物及其制备方法，属于生物技术领域。

背景技术

咳嗽是呼吸系统疾病的常见疾病，一般情况下，咳嗽是一种重要的反射性保护机制，通过咳嗽排出呼吸道内的痰液或异物，保持呼吸道的清洁和通畅，从而防止感染形成。但是如果咳嗽剧烈持续，不仅病人痛苦，且易产生其他并发症，因此需要选择适当的镇咳药缓解咳嗽。

引起咳嗽的原因很多，主要为化学和物理两种因素，根据其性质又可分为内源性和外源性两种形式。内源性咳嗽通常是由炎症介质如气管炎，哮喘，肺炎和肺肿瘤等疾病过量释放的炎症介质所引起；外源性咳嗽通常是由外源化学和物理物质刺激，以及目前临床上治疗高血压的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的不良反应所造成。治疗咳嗽的根本在于针对病因进行治疗，应用镇咳药只是为了缓解症状，镇咳药的正确应用，必须根据病情轻重缓急和利弊关系进行适当的选择。

目前，镇咳平喘药物种类繁多，如白葡萄球菌，为一种非致病性的口服细菌制剂，系由非致病性白葡萄球菌液体培养而得的灭活干燥菌体制成。实验表明，其具有近似可待因的镇咳强度，直接作用于延脑咳嗽中枢，对急性咳嗽镇咳作用明显，剂量越大，镇咳作用越强，并有调节自主神经系统功能，能使痰量明显减少。长期服用本品能产生非特异性免疫作用，治疗后的外源凝集素皮试反应强度及痰液中1gA的含量较治疗前明显增加。市售有白葡萄球菌片，但是其口服时口感差，服用量大，服用不方便，不适用于老人、小孩等多种人群。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种稳定性好、口感好、服用量少，对咳嗽，哮喘等症状具有显著疗效的含有白葡萄球菌的药物组合物。

本发明另一目的提供一种对咳嗽，哮喘等症状具有显著疗效，稳定性好，口感佳，可控性高，安全性好且方便服用的含有白葡萄球菌的复方口服液。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种含有白葡萄球菌的药物组合物，该药物组合物包含以下重量份的活性组分：白葡萄球菌粉20～30份，灵芝菌粉0.03～0.05份，盐酸小檗碱0.005～0.01份。

上述药物组合物包含以下重量份的组分：白葡萄球菌粉20～30份，灵芝菌粉0.03～0.05份，盐酸小檗碱0.005～0.01份，脂肪酸山梨坦2～5份，氯甲酚2～4份，蜂蜜1～3份，苹果酸0.04～0.1份，黄原胶0.1～0.3份。

上述药物组合物包含以下重量份的组分：白葡萄球菌粉25～30份，灵芝菌粉0.04～0.05份，盐酸小檗碱0.008～0.01份，脂肪酸山梨坦2～4份，氯甲酚3～4份，蜂蜜1～3份，苹果酸0.04～0.06份，黄原胶0.2～0.3份。

上述含有白葡萄球菌的药物组合物的制备方法为将各个组分混合均匀，即得。

上述药物组合物中所述的灵芝菌粉中多糖≥0.4g/100g，白葡萄球菌粉中含壁磷酸质以有机磷计算不得少于2.0%。

上述药物组合物可在制备镇咳、平喘、祛痰、消炎的药物中应用。

一种含有白葡萄球菌的复方口服液，该口服液主要由以下质量百分含量的组分制成：

白葡萄球菌粉20%～30%，灵芝菌粉0.03%-0.05%，盐酸小檗碱0.005%-0.01%，脂肪酸山梨坦2%～5%，氯甲酚2%～4%，蜂蜜1%～3%，苹果酸0.04%～0.1%，黄原胶0.1%～0.3%，余量为纯化水。

优选该含有白葡萄球菌的复方口服液主要由以下质量百分含量的组分制成：

白葡萄球菌粉25%～30%，灵芝菌粉0.04%-0.05%，盐酸小檗碱0.008%-0.01%，脂肪酸山梨坦2%～4%，氯甲酚3%～4%，蜂蜜1%～3%，苹果酸0.04%～0.06%，黄原胶0.2%～0.3%，余量为纯化水。

最优选该含有白葡萄球菌的复方口服液主要由以下质量百分含量的组分制成：

白葡萄球菌粉30%，灵芝菌粉0.05%，盐酸小檗碱0.01%，脂肪酸山梨坦3%，氯甲酚4%，蜂蜜2%，苹果酸0.04%，黄原胶0.3%，余量为纯化水。

本发明口服液各组分质量之和为100%。

在口服液中，所使用的灵芝菌粉中多糖≥0.4g/100g，白葡萄球菌粉中含壁磷酸质以有机磷计算不得少于2.0%。

本发明所述的白葡萄球菌的复方口服液具有镇咳、平喘、祛痰、消炎的作用。

本发明使用的白葡萄球菌粉（拼音名：Baiputaoqiujun Fen英文名：PowderedStaphylococcus Albus）为黄褐色粉末；有似于酵母臭，无味，干燥失重≤7.0%，重金属≤0.002%，砷盐≤0.0002，含壁磷酸质以有机磷计算不得少于2.0%，符合国家药品西药标准（化学药品地标升国标第16册）编号WSI-XG-136-2002。可通过市售获得，如山东仁和堂药业有限公司生产的白葡萄球菌粉原料药。

灵芝菌粉，保健食品原料，为棕黄色至棕褐色粉末，具有产品特有的香味、味酸咸、微苦、无异味，多糖≥0.4g/100g，水分≤10.0g/100g，铅（以Pb计），≤2.0mg/kg，总砷（以As计），≤1.0mg/kg，总汞（以Hg计），≤0.2mg/kg，二氧化硫(SO₂)，≤0.05mg/g，菌落总数≤1000cfu/g，大肠菌群≤30MPN/100g，霉菌≤25cfu/g，酵母≤25cfu/g，致病菌（系指肠道致病菌及致病性球菌）不得检出。可通过市售获得，如江苏阜丰生物科技有限公司生产的灵芝菌粉。

上述白葡萄球菌口服液的加工方法包括如下步骤：将各组分混合并搅拌均匀，巴士灭菌，即得。优选巴士灭菌温度为100℃，灭菌时间为10分钟。

本发明配方中，白葡萄球菌粉为主要功效成分，含有丰富的胞壁酸，可直接抑制咳嗽中枢-延脑孤束核，达到止咳的作用。同时抑制呼吸道粘膜腺体的分泌，使痰量明显减少。盐酸小檗碱体外对多种革兰氏阳性及革兰氏阴性菌具有抑制作用，特别对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌志贺菌属伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用。灵芝菌粉含麦角甾醇、脂肪酸、多糖类和酶类，可增强机体免疫功能。本发明组合的镇咳、祛痰和消炎作用并非各组成成分功能的简单相加，是各个组成成分的协同增效作用的。另外，由于本发明采用的原料盐酸小檗碱的水溶性较差，在储存过程中，容易使得口服液形成沉淀物，影响澄明度以及人体对有效成分的吸收。因此，发明人经大量创造性劳动筛选得到不仅用于调节风味，还能同时保持口服液的稳定性的各种辅料。

为了更好的理解本发明，以下通过本发明药物药效学及稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，下面试验旨在进一步说明药物的作用，而非对本发明的限制。

实验材料：

白葡萄球菌口服液：为按照实施例1方法制得的治疗咳嗽的复方口服液。

动物：昆明种小鼠100只，雌雄各半，15-19g。

桔梗乙醇提取物制备：取桔梗10kg洗净烘干，加入95%乙醇500mL浸泡24小时.纱布过滤，将过滤出的液体倒入索氏提取器进行回流，回流3次后，回收乙醇，剩余液体水浴加热，制成膏状物，放入5℃冰箱储存待用。

试验例1：镇咳实验

取体重选用体重17±2g健康小白鼠，雌雄兼用，随机分组。实验组以白葡萄球菌口服液按1.5g/kg体重剂量，间隔12小时连续灌胃给药两次，于第二次给药后60分钟，使用DW-I型超声波雾化器，在恒压（最大值），定时（1分30分钟）条件下向有机玻璃喷雾箱内喷入20%氢氧化铵起雾，令其吸入1分钟后，立即计数3分钟内小白鼠咳嗽次数（以小鼠腹肌收缩及张口为咳嗽指标）。本实验以等体积生理盐水、磷酸可待因（20mg/kg）及白葡萄球菌粉（0.05g/kg）灌胃做对照，比较其镇咳效果。结果见表1

表1白葡萄球菌口服液对小白鼠的镇咳作用

#与生理盐水组比较；##与白葡萄球菌粉比较

结果表明可待因、白葡萄球菌粉与生理盐水组差异均十分显著（P<0.01）、对小白鼠有显著的镇咳作用；白葡萄球菌口服液组与白葡萄球菌粉比较，差异均十分显著（P<0.01），白葡萄球菌口服液较白葡萄菌粉的镇咳效果更加显著。

试验例2：祛痰实验

选用体重17±2g健康小白鼠，雌雄兼用，随机分组，采用酚红排泄法。实验以白葡萄球菌口服液，分别按每公斤体重8g灌胃给药；以桔梗乙醇提取物（10g/kg）、等体积生理盐水和白葡萄球菌粉(2g/kg)灌胃做对照。结果见表2

表2白葡萄球菌口服液对小鼠气管内酚红排泄量的影响

#与生理盐水组比较   ##白葡萄球菌口服液与白葡萄球菌粉组比较

由表2可见白葡萄球菌口服液和白葡萄球菌粉皆能显著地增加小白鼠气管内酚红排泄量，且白葡萄球菌口服液组与白葡萄球菌粉组比较，差异十分显著（P<0.01），祛痰效果更加显著。

试验例3：消炎实验

取体重选用体重17±2g健康小白鼠，雌雄兼用，随机分组。实验组以白葡萄球菌口服液，分别按每公斤体重8g灌胃，间隔12小时连续灌胃给药两次，于第二次给药后60分钟，注射二甲苯将小鼠右耳致炎，于致炎后4h将小鼠处死，沿耳根剪下双耳，用直径为7mm的打孔器将双耳重叠打孔，将打下的圆片在太平（万分之一）上称量，用鼠耳两圆片的重量差表示其肿胀度。本实验以等体积水和白葡萄球菌粉(2g/kg)灌胃做对照，比较其消炎效果。结果见表3：

表3白葡萄球菌口服液对小白鼠的消炎作用

#同纯水组比较##白葡萄球菌口服液组与白葡萄球菌粉组比较

由表3可见白葡萄球菌粉组与盐水组做比较，差异均十分显著（P<0.01），白葡萄球菌粉具有消炎作用；白葡萄球菌口服液与白葡萄球菌粉组比较，差异十分显著（P<0.01），白葡萄球菌口服液较白葡萄球菌粉的消炎效果更加显著。

试验例4：本发明口服液稳定性实验

长期试验稳定性记录：

加速试验稳定性记录：

稳定性试验结论：

加速试验表明：本品加速试验6个月澄清度、微生物限度、含量各项指标各项指标均无显著变化。本品加速试验6个月质量稳定。根据加速试验结果初步确定本品的有效期为2年。

长期试验表明：本品长期试验12个月性状、澄清度、微生物限度、含量各项指标各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验12个月质量稳定。

与现有技术比较本发明的有益效果：本发明含有白葡萄球菌的药物组合物及含有白葡萄球菌的复方口服液服用量少，具有显著的镇咳、平喘、祛痰、消炎效果，稳定性好，口感佳。

具体实施方式：

以下通过具体实施例进一步说明本发明。但实施例的具体细节仅用于解释本发明，不应理解为对本发明总的技术方案的限定。

实施例1

白葡萄球菌口服液配比：白葡萄球菌粉30%，灵芝菌粉（江苏阜丰生物科技有限公司生产）0.05%，盐酸小檗碱0.01%，脂肪酸山梨坦3%，氯甲酚4%，蜂蜜2%，苹果酸0.04%，黄原胶（内蒙古阜丰生物科技有限公司）0.3%，加纯化水至100%，将上述组分混合并搅拌均匀。

口服液灭菌灌装：上述配比好的混合液100℃巴士灭菌10分钟，冷却，罐装入瓶。

本实施例制备得到的白葡萄球菌口服液中含壁磷酸质以有机磷计达2.2%，含小檗碱以盐酸小檗碱计6.0mg/m，含总氮4.3mg/ml；该口服液常温下保质期2年，口服液成分稳定均匀。

实施例2

白葡萄球菌口服液配比：白葡萄球菌粉25%，灵芝菌粉0.04%，盐酸小檗碱0.008%，脂肪酸山梨坦4%，氯甲酚3%，蜂蜜3%，苹果酸0.06%，黄原胶0.2%，加纯化水至100%，将上述组分混合并搅拌均匀。

口服液灭菌灌装：上述配比好的混合液100℃巴士灭菌10分钟，冷却，罐装入瓶。

本实施例制备得到的白葡萄球菌口服液中含壁磷酸质以有机磷计达2.1%；含小檗碱以盐酸小檗碱计5.8mg/ml,含总氮4.2mg/ml;该口服液常温下保质期2年，口服液成分稳定均匀。

实施例3

白葡萄球菌粉的制备：将上述发酵液经卧螺机离心（5000转/分）取滤液，40℃低温干燥、粉碎。

白葡萄球菌口服液配比：白葡萄球菌粉20%，灵芝菌粉0.03%，盐酸小檗碱0.005%，脂肪酸山梨坦2%，氯甲酚2%，蜂蜜1%，苹果酸0.04%，黄原胶0.1%，加纯化水至100%，将上述组分混合并搅拌均匀。

口服液灭菌灌装：上述配比好的混合液100℃巴士灭菌10分钟，冷却，罐装入瓶。

本实施例制备得到的白葡萄球菌口服液中含壁磷酸质以有机磷计达2.0%,含小檗碱以盐酸小檗碱计5.6mg/ml,含总氮4.0mg/ml；该口服液常温下保质期2年，口服液成分稳定均匀。

本发明口服液的镇咳平喘初步临床应用

1、一般资料

50例患者，年龄30-81岁，平均65岁，女24例，男26例，主要临床表现为不同程度发热、咳嗽、贪多且粘稠、色黄或白而黏，喉间痰鸣，气喘，舌苔红、苔黄或黄白相间。

2、治疗方法

采用本发明实施例1所述口服液，每日2次，每次1支（10ml/支），连续7天为1个疗程，观察1-3个疗程。

3、治疗结果

3.1疗效评定标准：治愈：症状消失，体温正常，肺部啰音消失，X线复查肺部病灶吸收，血象正常；好转：症状减轻，肺部啰音减少，X线复查肺部病灶未完全吸收；未愈;症状及体征均无改善或恶化。总有效率=痊愈+好转

3.2疗效

（1）50例患者口服本发明药物组合1个月内均为未发现明显毒副作用；

（2）40例患者痊愈；8例患者好转；总体有效率为96%。

病例1.

刘某，男，32岁，得风寒感冒，夜间间歇咳嗽，无法入睡，使用本发明的口服液1个疗程，夜间咳嗽停止，炎症消失，体况恢复正常。

病例2

张某，男，65岁，平时早晚时常咳嗽，感冒后加重，使用本发明口服液2个疗程，症状明显缓解，继续服用1个疗程，完全恢复，饮食、体况正常，可下地干活。

病例3

霍某，女，80岁，患有慢性支气管炎，使用本发明口服液3个疗程，病情好转，症状明显减轻。

Claims (5)

1.一种含有白葡萄球菌的复方口服液，其特征在于该口服液主要由以下质量百分含量的组分制成：白葡萄球菌粉20%～30%，灵芝菌粉0.03%-0.05%，盐酸小檗碱 0.005%-0.01%，脂肪酸山梨坦2%～5%，氯甲酚2%～4%，蜂蜜1%～3%，苹果酸0.04%～0.1%，黄原胶0.1%～0.3%，余量为纯化水。

2.根据权利要求1所述的含有白葡萄球菌的复方口服液，其特征在于该口服液主要由以下质量百分含量的组分制成：白葡萄球菌粉25 %～30 %，灵芝菌粉0.04 %-0.05 %，盐酸小檗碱 0.008 %-0.01 %，脂肪酸山梨坦2 %～4 %，氯甲酚3 %～4 %，蜂蜜1 %～3 %，苹果酸0.04 %～0.06 %，黄原胶0.2 %～0.3 %，余量为纯化水。

3.根据权利要求1或2所述的含有白葡萄球菌的复方口服液，其特征在于所述的灵芝菌粉中多糖≥0.4g/100g，白葡萄球菌粉中含壁磷酸质以有机磷计算不得少于2.0%。

4.一种权利要求1或2所述的含有白葡萄球菌的复方口服液的加工方法，其特征在于该方法包括如下步骤： 将各组分混合并搅拌均匀，巴士灭菌，即得。

5.根据权利要求4所述的含有白葡萄球菌的复方口服液的加工方法，其特征在于巴士灭菌条件为100℃温度条件下灭菌10分钟。