CN103403177B - 传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及支架传感器及其制备方法，该传感器具有包括用于触发药物释放的药物的容器，其中支架本质上是构象亚稳态的。

Description

传感器
技术领域
本发明涉及支架传感器（scaffolded sensor），特别是支架细菌传感器，以防止细菌感染或检测溶液中的细菌。
背景技术
因为需要关节置换或内部固定的患者数量不断增加，防止植入物炎症很重要。膝盖、臀部或肩部的置换相当普遍，同时人体修复术和骨折固定术被更多地应用。
由此有一个问题，即关节置换和骨折固定设备经常具有感染的风险，这会成为非常严重的问题。不仅关节要置换，而且器官、骨骼、血管和其他组织也置换。尽管在移植材料（短期或永久）上有所进展，同时操作技术允许执行越来越多的植入操作，但同时感染风险也增加。
膝盖植入的感染率在1～2%的范围内，相比之下，起搏器植入的感染率为20%。这些感染经常因手术位置的细菌污染而在围术期发生。通常而言，早期感染由细菌金黄色葡萄球菌（S.aureus）引发，如果延迟则主要归因于低致病生物，包括表皮葡萄球菌（S.epidermidis）。移植物中的细菌通常在多层胞外多糖（即众所周知的所谓生物膜）中增殖和聚集。
这些生物膜使得细菌能抵抗抗菌剂以及体内的免疫反应。因而，难以用“普通的”抗生素对它们进行处理。在最严重的情况中，在患者中引起严重的并发症或死亡，以及在未来的更高的感染率，同时还伴有卫生体系的高额成本。
因此，由于健康风险，以及这种情况下不断增加的医疗成本，防止早期感染是主要的临床考虑。
这些生物膜和粘附物的形成是细菌在天然环境中以及在移植物表面上的成熟生存策略。由于细菌成分（多糖）和细菌微粒或材料残骸引起的细菌繁殖（感染性失败）或无菌性失败，生物膜会引起炎性宿主反应。
在现有技术状态下，已知通过材料表面的药物来防止感染，其需要对包装物质的诱捕（entrapment）和固定以及后来稳定释放下的滤出。
因此开发出恒定释放抗菌药物的涂层，其确保对细菌粘附在移植物上有较好的排斥或是提供良好的组织完整性或骨整合。迄今为止，没有涂层能同时提供这两种效果。然而，US7,455,911公开了抗粘涂层来防止细菌粘附，但也阻止细胞粘附。
也有其他方法，例如用亲水物质进行表面处理以降低粘附生物的数量以及它们的特异粘附强度。或者，提供纳米结构的表面，其使得骨诱导成为可能，但是对细菌完全没有作用。
通过将抗生素共价附着到金属表面上（例如在导管中）而实现提供抗菌表面的尝试，但是这仅引起对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和其他细菌的短期消除。
另一个成功的方法是通过将抗生素整合到移植粘固剂上而达成。但是仅有30%的所应用抗生素是可用的，因为剩余部分或者因温度而分解（例如，万古霉素在25℃以上对温度敏感，并缺乏长期稳定性）或者保持共价结合在移植物中。
通过应用多孔钛泡沫来使药物释放，但所有这些尝试不能解决细菌随着时间会对抗生素有抗性的问题。最近观察到在全世界范围内细菌对抗生素有抗性的现象不断增加，使得针对感染的战斗越来越难。对内酰胺类抗生素的抗性是医院中的主要问题，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（S.aureus）（MRSA）感染和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（Staphylococcusepidermidis）（MRSE）感染分别是系统性感染和移植相关感染中最为突出的。凝固酵素阴性的葡萄球菌（例如，表皮葡萄球菌）是在移植过程中引入的最常见生物，因为它们直接粘附到外来的机体材料上，而金黄色葡萄球菌是常见的生物，其在移植之后在移植物上寄居，因为其粘附到覆有宿主蛋白的外来物表面。
为在针对细菌抗性的战斗中提供长期稳定的药物，银离子的应用被再次发现。因为多种酶（例如帮助细菌细胞壁合成的酶）的介入，对细菌的作用是非特异性的。尽管科学界担心细菌对抗生素有耐性，但是在应用银时似乎不行。但是由于它们的非特异性，银离子也会对必需细菌有害，例如，肠道内的菌群，例如细菌、古生菌或真核细胞。
因此不仅研究经由表面的药物释放，而且还研究经由扩散和/或稀释机制以用于药物递送的纳米结构容器（container）的使用。这些系统主要聚焦于神经退行性疾病的治疗，例如癫痫或癌症肿瘤。在已知的容器系统中，已经研究聚合物类囊泡（vesicle）以及氧化材料来获得中空的纳米球。测试了由Au、CuS或AlO(OH)制得的多种纳米球用于药物递送。此外，已成功测试氧化体系例如CeO2、SnO2、SiO2-CaO或TiO2的生物可容性，但是尽管有良好的生物性质，但抗菌化合物的引入呈现为难题，这还不能通过已知方法来解决。
因此，已经研究了基于聚合物网络的氧化物材料前体，以提供具有良好稳定性和可溶性的包含银离子的纳米球。但是尽管银离子显示出良好的结果，未解决的问题仍然是对纳米球药物释放的控制。
在附着到不同金属表面（Au、Ti）的情况下，已成功在医学应用中测试抗菌效果。此外，已研究了不同的抗菌表面涂覆的方法。不利之处在于，涂层显示出抗菌特征，但是对实际上是否存在细菌并不敏感。因此，细菌抗性对于涂层而言也是较大问题。
为防止细菌抗性，用于细菌的传感器（sensor）可以引发选择性的药物释放。尽管由于多种多样的细菌和它们不同的代谢，很难提供系统来检测细菌并进行分类，但这在体外实验中是成功的，其使用经由氧消耗检测的多阵列电化学传感器或微量热法。不利的是，不仅存在耗氧细菌，还存在不能通过该方法检测的厌氧菌，例如致腐菌，比如普通变形杆菌（P.vulgaris）、绿脓杆菌（P.pyocynea）、蓝氏贾第鞭毛虫（G.lamblia）。
另一个出发点是对涉及群体感应或胞外质粒和RNA的细菌存在的识别。在DNA传感（DNA sensing）的情况下，已经建立识别反应，其可能在细菌基因组传感的情形中有用。具体而言，已经发现DNA芯片作为检测匹配碱基对的选择性工具。已经发现，DNA单链在轻微过量的靶链下形成双链，尽管会引入一些错配。
抑制细菌间的群体感应也是有用的方法。因此，使用修饰的和功能化的呋喃酮通过干涉细菌的群体感应而抑制生物膜形成。
所有当前的系统仅提供连续的药物释放以防止移植物感染，而不管细菌是否存在。这样的恒定非特异性释放可能引起抗性作用，从而除药物的极大浪费外，还使细菌在移植物中繁殖并影响正常组织。
因为技术现状并不提供抑制细菌在移植物、溶液、固体或任何细菌可能存在的地方表面或其中群落化的涂层、纳米球或粘附物，对检测细菌的系统的需求是重点，以指示细菌的存在并提供防御机制。
此外，现有技术内已知的所有方法所需要的药物，要比对于细菌感染防御机制、抑制移植物和固定设备上的细菌感染和生物膜形成实际需求的药物多得多。
发明内容
因此，根本的问题是确定细菌、提供防御机制并抑制细菌感染。此外，对细菌的直接检测、对其存在的可靠指示和直接显示是需要解决的进一步问题。
本发明的另一个目的是提供适用于确定、检测和指示细菌存在的化合物和组合物，以提供能够抑制细菌感染和生物膜形成、使得药物的必需量降低并使耐药细菌的繁殖风险最小化的防御机制。
除此之外，还提供适合用来确定细菌感染的化合物和组合物以及制备化合物和组合物的方法。
令人惊讶的是，已经发现，可以使用装配有支架传感器的抗菌系统来检测、确定和指示细菌的存在。
根据本发明的传感器检测细菌的存在，其引发本质上亚稳态的支架向能量更稳定的构象发生构象变化。
从本发明的意义而言，对“传感器”应理解为，支架构象变化的触因（trigger），可以是细菌、病毒、病菌、霉菌、真菌、代谢产物或废产物、任何微生物或细菌的代谢产物或废产物、肽、氨基酸、毒素、有毒物质、微生物、孢子、疾病基因、任何环境变化例如温度、pH、离子浓度、磁影响、辐射（例如UV-、IR-、α-、β-、γ-、X射线放射）、微波、压力、渗透、浓度梯度等的存在。因此，根据本发明的传感器也可以被指定为“细菌传感器”、“生化传感器”和/或“生物物理传感器”，优选为细菌传感器。
本文中使用的术语“配体”被理解为作为取代物的化学实体，其可以附着或结合到支架传感器。配体可以是（不反应的）配体，例如RNA链、DNA链、肽类、氨基酸、酶、底物、复合物等，从而可以在存在至少部分匹配的互补RNA链、DNA链、肽类、氨基酸、酶、底物、复合物等的任何情形下杂交，或者可以是能够作为化学反应中的参与者进行反应的配体（反应性配体）。配体选自反应性或非反应性配体、DNA链和/或RNA链、糖、肽类、氨基酸、酶-底物复合物，或酶或底物、有机金属化合物和配位化合物、填充化合物的容器、功能化配体、醇类、指示物（例如，pH指示物，其能够因pH值的变化而改变颜色）。
任何空间位要求苛刻（sterical demanding）的配体可以附着到支架，其被官能团、DNA和/或RNA功能化，或被任何其他金属或化合物功能化。
优选地，除其他可检测的化合物例如糖、肽、肽-PNA、分子、衍生物、氨基酸、金属复合物、金属有机化合物、酶-底物复合物或后者的一部分（配备有对其类型特异的官能团或使得底物与本发明支架的任何配体相互作用的任何其他结构设计）外，配体是反应性的化合物、DNA和/或RNA链，以检测细菌DNA和/或RNA或其他细菌化合物、代谢产物或废产物。
此外，配体可以是空间位要求苛刻或非空间位要求苛刻的。
术语“锁配体（locking-ligand）”描述的是配体对，其附着到支架并通过相互作用保持支架处于能量不利的构象。
根据本发明的术语“底物”被理解为是可用支架传感器检测的任何物质，例如DNA和/或RNA链、氨基酸、肽、糖、细菌组分（多糖）或细菌微粒或材料残骸、代谢产物或废产物、群体感应、有毒物质、疾病基因、酶-底物复合物或任何其他化合物。
根据本发明的术语“化合物”被理解成药物、抗生素、金属盐（例如硫酸盐、硫化物）、sulfazines、磺胺嘧啶、指示物、变性剂、金属有机复合物、缓冲剂、醇、磁性化合物、囊泡（vesicles）的群组。
本文中使用的术语“容器”（container）是指由惰性材料（例如富勒烯、无机氧化物例如硅石、氧化铝、硅石-氧化铝化合物等）制得的多孔的通常为中空的纳米囊。这些容器的制备将在以下进一步说明。
本文中使用的术语“纳米囊”是多孔的纳米囊，其可以可逆地改变孔径。在已知的容器中，已经研究基于聚合物的容器以及氧化材料，以合成中空的纳米囊。给定氧化化合物的鲁棒性（robustness）及其生物可容性，例如对于TiO2、SiO、SnO2、Al2O3、AlO(OH)、或金属类化合物。优选地，当应用在移植设备移植物的涂层、或手术装置和仪器、以及应当为无菌的液体或其他材料的贮器中时，纳米囊的外壳提供抗菌活性，特别是抗炎症和抗感染活性。
本发明的另一个目的是提供使用具有本质为亚稳态的支架的传感器来检测固体、溶液、体外或活组织中的细菌、病毒、真菌、孢子、霉菌、病菌、疾病基因、有毒物质等的方法、化合物和组合物。在本发明的另一方式中，支架可以连接到填充药物的容器以触发药物释放，从而防御存在的细菌。
通过该发明方法，能够直接检测细菌的存在，其引起亚稳态支架的构象变化。向能量更稳定的构象的转变可以例如通过传感器颜色的变化、光的发出（可见或不可见）、温度增加、释出化学品、气体、液体、发出气味（smelling）、起泡或荧光、香气（odorant）、奇怪的味道（foul tasting）来表现并检测。
在本发明的另一方式中，化学品的释放可以是来自与支架连接的容器中的药物释放，以抑制细菌感染、发炎、生物膜形成和粘附（adhesion）。传感器使得能够在细菌发源的地方准确释放需要用来对付所存在细菌的药物量，而不会浪费药物、经历由于容器的缓慢释放或被抑制的释放而引起失活的风险、影响健康问题或经历因恒定的药物释放而引起的细菌抗性风险。此外，抗菌系统可以检测细菌并指示其存在，通过可检测的或可见的信号，例如变化的颜色、或传导性等。此外，提供对细菌种类的高灵敏性，其使得对细菌感染的最优医学治疗以及对疾病的短期检测成为可能。具体而言，移植物可以被设置有这样的发明化合物，以直接抑制感染并防止发炎或对移植物、固定设备或器官移植的排异，并防止由细菌感染引起的生物膜形成，从而增加成活率，加强患者的愈合。
根据本发明的传感器的支架根据所存在底物而记录（register）细菌的存在，例如可用支架传感器检测到的DNA链和/或RNA链、氨基酸、肽、糖、细菌组分（多糖）或细菌微粒或材料残骸、代谢产物或废产物、群体感应、有毒物质、疾病基因、酶-底物复合物或任何其他化合物。这些底物的存在引发亚稳态支架的构象变化。因此，提供直接检测以获得是否存在细菌的可靠结果。
支架的本质亚稳态构象是保持在其不利的构象下，除非支架被任何触因触发，以变化成在能量上更加有利的构象。锁配体的配对（反应性的或非反应性的配体）迫使支架处于其不利位置。每当存在任何底物时，由于底物与锁配体的其中之一之间的更高结合能，锁配体的配对或结合被破坏。
在本发明的另一实施方式中，锁配体的配对是由至少部分错配的DNA和/或RNA链引起的。但是可以应用技术人员已知的任何其他底物敏感配体。
可以通过环境中的温度、pH、离子浓度变化，不同化合物例如糖、肽、代谢产物或废产物、底物、氨基酸、酶、酶-底物复合物、或任何细菌、病毒、病原、霉菌、真菌等的存在，触发构象向能量更有利构象的变化。
每当存在底物，由于是更好的匹配底物，其与锁配体的其中之一结合，使得锁配体的配对被破坏。锁配体之间的相互作用的破坏引起向更有利构象的构象变化，其触发后续过程。在本发明的具体方式中，这样的后续过程可以是在自由化配体（freed ligand）与另一附接在支架的配体之间发生的化学反应，例如消去反应，其结果是消去离子或分子，例如与支架结合的另一配体的离去基团或卤化物。由于化学反应，达到并稳定在更加稳定的构象。离子或中性分子例如离去基团的消除，引起支架环境中浓度的变化，这会引发进一步的反应，例如其他化合物的释放、传感器中的其他变化，例如颜色、温度、pH、离子浓度、发射光、气体或液体的变化。
在本发明的另一方式中，由于对底物的新结合而引起的支架构象变化引起样品的温度增加，这是由新配对的更高结合能而释放的结合能而引起的。这具有有益的效果，除抑制细菌的进一步感染（其对温度高度敏感）外，温度变化能够经由电热调节器等而容易地检测。用于医疗目的时，温度的增加支持身体自身的防御机制，引起与细菌感染更有效的斗争。
在本发明的另一实施方式中，由于离去基团的消除而引起的离子浓度变化，可以抑制细菌感染，同时还能引发进一步的变化，如果传感器装配有例如纳米多孔的填充有药物的容器，基于溶液在不同浓度之间建立平衡的倾向，由于容器的孔径增加，可以引发药物释放。
当指示物附着到支架或从与支架连接的容器中释放时，消除的小分子还可以触发样品的pH变化，引起颜色变化。优选化学指示物反应引起颜色变化，其可被容易地检测到，从而可靠地指示触因的存在。
消除的小分子还可以与另外的配体反应，触发其他化合物的释放，例如附着的指示物分子（例如，能够因pH值变化而改变其颜色的pH指示物分子）或药物，以防止进一步的细菌感染。因此，可以直接通过其自身的存在而触发与细菌的战斗。颜色变化有助于指示细菌或任何其他底物，例如霉菌、病菌、病毒、微生物等，以防止被感染样品的使用。
构象变化直接或间接地触发化合物的释放。直接地，是经由连接配体的消除，或者间接地，是通过从所附着容器上的释放。此外，气体也可以被直接或间接释放，其也引发含有传感器的样品的颜色或味道变化。除颜色变化外，也可以触发任何其他可见可检测的变化，例如光、荧光的发射等。除此之外，配体的释放能够防御造成构象变化的环境影响。
本发明的另一个实施方式使得可以通过在亚稳态构象变化成能量更稳定的构象时提供可见信号，从而触发固体、溶液等中的任何底物。因此，可见信号可以是溶液、固体等的颜色变化，气泡的形成，其指示与细菌、病毒、病原、孢子、霉菌、疾病基因、有毒物质等相关的任何底物的存在。用于指示被检测底物的存在的颜色变化、变性、或任何其他指示提供针对感染或疾病的良好保护。
在本发明的另一个实施方式中，支架传感器装配有包含用于触发药物释放的药物的容器，其中支架本质上是亚稳态的。使用支架传感器，细菌的存在是可检测的，其引发药物从包含药物的容器中释出，以抑制例如移植物上的生物膜形成，特别是可检测细菌的感染。
这样的药物填充容器可以包括具有抗菌效果或者对于技术人员可想到的任何疾病的其他效果的任何药物。可以通过例如抗生素、内酰胺类衍生物、（铂、金、铋、钛、锰、铜或银化合物的）金属衍生物例如银纳米颗粒，用氨基酸序列、肽或其他影响疾病、细菌感染、病毒感染或其他疾病的衍生物、肽、磺胺嘧啶进行功能化，或用技术人员已知的任何这类化合物进行功能化，从而实现对细菌或病毒感染的抑制。
不仅药物可以从这些容器中释放，而且经由有色化合物的释放使溶液变性或将它们标记为有污染（例如指示被细菌污染的饮用水）的化合物也可以从这些容器中释放，来防止消耗和细菌感染造成的疾病。
有利地，化合物从容器释放是通过细菌的存在而触发的，因而仅在细菌存在以及只要细菌存在时进行释放。因此，所释放的量，即必需用来与细菌感染斗争的量，可以极大地降低。
在药物填充容器的情况下，由于药物的短期应用，可以防止细菌产生抗药性。在技术现状下，药物例如抗生素被长期施用，以保证细菌感染的完全灭除。通过本发明的传感器，药物释放仅在细菌、真菌、微生物、孢子、霉菌、疾病基因、有毒物质或任何其他病菌存在时提供，因此，在防御住细菌感染时停止。
根据本发明，填充有化合物的容器与在构象上亚稳态的支架连接。亚稳态支架被迫使成不太优选的构象，其在存在细菌时引发构象变化。构象变化从亚稳态构象到优选的稳定构象，其引发化合物从容器释出。
化合物直接释放，提供对进一步细菌感染的抑制，当所释放化合物是指示物时由颜色变化指示细菌的存在，在磁性化合物的情况下将传感器保持在某些地方，当化合物是荧光的时提供光的发射，当化合物与附着于支架的配体反应时增加样品温度，从中释放结合能，或与环境中已有的化合物进行化学反应。因此，释放确切地在细菌存在的地方发生，保证尽可能少的药物用于防御细菌感染，因为需要细菌的存在才释放药物。
支架传感器包括至少一个药物填充容器，其通过连接体与构象上亚稳态的支架连接或与其直接连接。容器是直接或是间接地与支架连接取决于细菌的种类和用途。有利的是容器配置有系链（tether），通过该系链，容器不仅能够与支架连接，而且能与不同表面连接。因此这样的容器能够附接到例如移植物材料，通过表面系链直接附接或在之前沉积的涂层之上。此外，容器可以与支架结合或与表面结合。
容器可以在涂层中实现，经由系链将其附着到表面上或其内。在那提供缓慢的化合物释放，以保证对细菌感染的抑制。附着到涂层表面，特别是移植物或固定设备的涂层表面，因细菌沉积引起的感染被抑制。这样的涂层也可以应用到任何医疗或无菌物体上，以提供无菌仪器。如果这样的传感器附着到任何表面，生物膜的形成被抑制。
此外，装在容器中的化合物能够抑制由细菌存在引起的生物膜形成。这些化合物被释放，并防止细菌在这些生物膜上群落化。在已经形成生物膜且细菌集群的情况下，直接与支架连接或装在容器中的其他化合物可以被释出，以溶解生物膜，并与存在的细菌斗争。化合物可以被释出以溶解这些生物膜，迁移到生物膜基质中，留在那以防止进一步形成并消除生物膜基质。此外，功能化的容器可以填充有细菌选择性化合物。每当细菌或生物膜存在时，容器通过支架的构型变化而分开，经细菌触发，迁移到生物膜基质中，在此处，它们开始在基质中直接释放溶解性和抗菌性的化合物。
通常而言，生物膜使得细菌能耐受抗菌剂，因为它们在生物膜中的群落化和增殖可保护它们免受抗菌化合物，在形成后几乎不可能用常用方法处理所形成的生物膜。使用当前的方法，当生物膜形成和细菌增殖被抑制时，形成以及感染率能够在很大程度上降低。
或者，没有装配有化合物填充容器的传感器可以直接通过混合涂层的涂覆，或通过系链而直接嵌入表面涂层中。如果移植物设置有这样的涂层，将是有利的，因为其保证没有炎症或细菌感染可在手术后发生并加速愈合过程。这样的涂层也可以应用在手术或医疗仪器、或所有化合物上，其将是干净且无菌的。
如所讨论的，本发明预先提供传感器，其包含具有多个可变构象的支架。支架被迫处于亚稳态构象，其可以在能量更优选或次优选的不同构象之间变化。
支架本质上在构象上是亚稳态的，其能够在触因的存在下变化。
支架提供至少一种亚稳态构象和至少一种构象稳定的构象。这样的支架可以是环己烷-或二茂铁-衍生物，或可以经历构象变化的任何化合物，其由任何环境因素引发，例如pH、温度、照射（例如UV-、IR-、α-、β-、γ-、X-射线照射）、微波等，或活化剂的存在、由于与支架连接的结合配体之间的反应而引起的分子内移动、或由于不同分子与结合支架的某些配体之间的反应而引起的分子间移动。图1示意性示出具有环己烷支架的传感器，其通过官能团而被迫处于构象亚稳态。
支架的构象变化可以是可逆的，优选是不可逆的。有利的是支架的构象变化容易被引发，同时变化的支架的量取决于环境变化的强度，环境变化可以方便地被检测。
这样的构象变化也可以通过传感器的颜色变化而是可检测的。细菌DNA和/或RNA或任何与细菌存在相关的其他化合物的存在触发支架传感器，使其改变颜色，优选在可见光的范围内，并从容器释放药物。因此，在细菌的存在下，不太优选的亚稳态构象变成更加稳定的构象，其引起颜色变化，以显示构象变化。
此外，在细菌的存在下，支架能够直接触发化学品的释放，以使例如饮用水、食品等变性，以防止因摄入细菌污染的食物、饮料等而引起的感染。另一个防止摄入污染食品的方法是，当传感器检测到细菌并触发气味或气泡气体、奇怪味道的释放，引发传感器组合物的颜色变化，引起溶液、固体等的颜色变化，其能够从附着容器中释放。因此，附着的传感器保证污染的食品、水、饮料等不导致细菌感染的有效方式。
构象变化也能够触发化学品的直接释放，防御存在的细菌或使溶液、固体等变性。
此外，构象变化能够触发化合物填充容器的释放，使其功能化以直接在涂层或粘合物中、其上或其处提供化合物的释放，防御细菌的存在，使溶液、固体等变性，或通过由指示物、染料、色素等（其能附着到感染的涂层或粘合物表面上）释放引起的颜色变化来指示存在。
在本发明的另一个实施方式中，传感器也能够检测其他病原、病毒、真菌、孢子、霉菌、疾病基因、有毒物质或能够造成疾病、病症（sickness）或能够影响人类健康的任何其他问题的存在。
就本发明的意义而言，传感器的支架可以例如是环己烷-或二茂铁衍生物或任何骨架结构，不同的配体可以可逆地或不可逆地结合到骨架结构上。优选支架提供三维结构，具有提供构象变化的能力。有利的是，支架自身是惰性化合物，并显示出良好的生物相容性。
根据本发明的传感器包括支架，优选其提供多个构象，例如环己烷衍生物。优点是，环己烷衍生物是非常反应惰性的并且无毒，并提供多个不同构象，例如椅型、半椅型、信封型、扭型或扭船型或船型构象。仅有扭型是可分离的，就像椅型构象，因为其代表优选的能量状态，能量最小化。船型构象并不遭受角应力，但是由于因两个轴向1,4氢原子引起的空间张力，比椅型具有更高的能量，其被称为旗杆作用（flagpole interaction）。船型构象中的扭转张力具有最大值，因为两个碳键重叠（eclipse）。将其与所有键错开且完全没有扭转张力的椅型以及6个键中有4个部分重叠的扭船型进行比较。在半椅型构象中，四个碳原子位于两个键完全重叠的平面上。船型和信封型分别是扭型与扭型和椅型之间的过渡态，不能分离。扭船型构象比椅型构象更不稳定。环翻转过程（ring flipping process）现在能更准确地描述为通过扭船构象并通过两个半椅过渡态而发生。尽管在环境温度下不稳定，但所有构型均能够在引入配体时稳定。具有附着配体的环己烷支架的示例性合成途径在图5中示出。
根据本发明，传感器的另一个变型（modification）使用二茂铁衍生物作为支架。二茂铁衍生物显示出转动灵活的环戊二烯环，其能够处于交错式构象或重叠构象中。应用这样的支架衍生物的优点是，构象非常容易变化，但是能够通过抑制转动的配体而稳定化。因此，通过任何环境因子的变化而非常容易地引发支架传感器的构象变化。对具有附着配体的二茂铁支架的示例性合成途径在图6中示出。
细菌传感器的支架变化也可以通过细菌的存在而被引发。也可以通过细菌细胞壁组成物或其他信号分子而被引发。细菌的检测可以通过在传感器环境中存在的DNA和/或RNA或任何其他细菌化合物或产物而实现。传感器的支架可以装配有匹配或错配、或至少部分错配的DNA和/或RNA序列，其具有检测环境中的细菌DNA和/或RNA片段或序列的功能。细菌DNA和/或RNA序列与连接支架的DNA和/或RNA引发剂序列的配对触发支架的构象变化。因此，对传感器环境中细菌的检测是通过细菌的存在而直接引发的，且检测没有时间损耗。
细菌DNA和/或RNA序列与连接支架的DNA和/或RNA引发剂序列的匹配，触发支架的构象变化，而构象变化又触发药物从容器释放。因此，同时检测并防御细菌，而没有任何其他测试、诊断或任何其他处理。所以，由于药物在需要时直接释放，药物量可以减少到实际需要量，效率提高，且耐药（例如对抗生素）细菌的繁殖风险显著降低，因为细菌的存在触发药物释放。
传感器的支架具有配体。该配体可以是如下的配体，其可以附着到支架。合适的配体已经在之前有过描述。
此外，追踪系统可以附着到支架以确定传感器的效率，可以用技术现状下已知的任何设备来进行检测。
配体可以轴向排布，从而支架的构象被迫进入亚稳态构象。因而，配体能够通过锁配体的结合，例如匹配、错配或部分错配DNA和/或RNA链，而使支架处于亚稳态构象。支架的构象变化可以通过破坏锁配体间的相互作用而被引发。因为配体之间的结合的解除（release），它们使支架的亚稳态构象稳定，构象可以变化到更加稳定的位置，因为配体的位置被重排且能够翻转到平伏位置（equatorial position）。如果亚稳态构象变到更稳定构象，其他配体相互之间非常接近。因此，可能与另一个附近配体发生分子内化学反应，或与环境中存在的配体或任何其他化合物或活化剂发生分子间反应，引起支架的更稳定构象。
在实施方式中，在本发明意义下的传感器具有包含至少一个配体和DNA和/或RNA链的至少部分错配对，其在图2中示出。通过DNA和/或RNA的至少两个互补链的相互作用（呈现出一些错配度），细菌传感器的支架保持在本质上亚稳态的构象。在溶液或环境中存在完全匹配互补单链序列的情况下，将引起更强的相互作用，即所谓的DNA和/或RNA链的杂交，因此破坏错配DNA和/或RNA的分子内配对并引发构象变化。因此，DNA和/或RNA链（其中之一现在是具有外来互补序列的二倍体）的空间上更合适的平伏定位将使环的其他部分靠近并使得可以进行分子内化学反应，释放X（副产物）。两个配体，DNA和/或RNA链被迫处于更加稳定的平伏位置，引发释放机制，因为它们将构象置于可以进行消减的相关构象中。
更具体地，这样的反应可以是内酯化（X=醇或F，也参见图3）或反式E2-消除（BX=卤化物），根据功能化基团而不同。附着到支架的配体是反应性的配体，其可以通过醇、卤素或任何其他离去基团被功能化。
在这个概念中，可以应用任何种类的分子识别类型，例如肽、小分子和其他类型的核酸。
此外，对二茂铁-支架-衍生物的转动自由度的利用被部分错配DNA和/或RNA链的分子内DNA和/或DNA限制，但是与外来DNA和/或RNA链完全匹配的杂交解除了这种限制，且构象可以转动并转换成在图4中示例性示出的能量更加方便的构象。
作为DNA和/或RNA序列，技术人员已知的每个序列可以被应用并附着到传感器的支架。非限制性实例是序列AAAAA和TTATT，但也可以用匹配更好的序列，或者更加方便或便宜的其他序列。
序列必须适用于将要检测的细菌的种类。
此外，可以附着酰亚胺/氨基嘧啶系统，或例如AAGGAGGTGA和/或GTTACGACTTCAC的序列以及至少部分错配的伴链（partner strand），例如mRBS-0（(KFF)3K-(egld)2-AAGGAGGTGA）、mRBS-1（(KFF)3K-(egl)2-AAGGACGTGA）、mRBS-2（(KFF)3K-(egl)2-ACCGAGGTGA）、344（(KFF)3K-(Ge)-GCTGCCTCCCGT）、522（(KFF)3K-(G)-TTACCGCGGCTG）、899（(KFF)3K-(G)-GAGTTTTAACCTTG）、1489（(KFF)3K-(G)GTTACGACTTCAC）。
如前面提出的，传感器包括至少一个配体，优选为容器。容器可以是药物填充的容器。这样的药物填充容器可以根据应用领域和将要防御的细菌种类而设置有不同的抗菌化合物。
填充在这些容器中的化合物仅通过其大小和可溶性来限制。有利地，具有抗菌效果的化合物被填充到容器中。
作为药物，根据预期的细菌种类，可以应用不同化合物。也可以使用金属盐来抑制细菌感染，例如，银离子，如磺胺嘧啶银盐被填充到这样的容器中。由于对于细菌的细胞毒性，高度优选银化合物。
除银化合物外，可以应用不同的其他无机或有机金属化合物，其提供良好的溶解度、高效率和较少的不期望副作用。可应用的是如下的组合物，其包括Pt、Cu、Bi、Au、Ti或其混合物。有利的是应用抗菌的银、铋、铜、金组合物，例如Cu盐、胶态次枸橼酸铋（CBS，colloidal bismuth subcitrate）、次水杨酸铋（BSS，bismuth subsalicylate）。
由于银与很多细菌酶的非特异性酶促作用，科学界推测细菌不能变得对银有抗性，在耐抗生素细菌的情况下建议应用银。银离子作用的分子机制引起对生物分子中银离子和银纳米颗粒的有效的优先结合。银离子被优先识别并被某些氨基酸序列或肽结合。
因此，根据这些氨基酸序列的功能形成限定大小的银纳米颗粒。可以根据肽的功能设计银化合物，以抑制细菌感染。此外，用银离子和肽类抗生素形成的抗菌化合物如万古霉素也应用在细菌防御中。
因为银化合物的溶解度仍然是难以完成的挑战，将银化合物例如银盐放入容器解决该问题。填充到容器中并在需要时释放，银化合物影响存在的细菌并抑制它们的增殖。因此，溶解度不再是问题，因为在很长时间段内仅有少量从容器中释放。
放置入容器仅受到化合物大小的限制，因此，不是每个化合物都可以转运到容器中。用作抗菌药物的金属衍生物还应该提供对细菌细胞壁分子的某些多糖或蛋白的良好结合特性，因为它们是通过将必要的离子例如Ca2+、Zn2+从对细菌呼吸和生长很重要的酶上替换下来而进行干扰。此外，铂-、金-、锰-化合物或甚至一些肽也可以成功应用（因为它们对银离子的结合特性），且结合银的那些确实指示出脯氨酸和含羟基氨基酸残基的优先富集。此外，银可以在体内保持延长的时间段而不伤害组织，这在长期的研究中得以证实。因此，研究了以纳米颗粒或（纳米）粉剂应用的银化合物的作用。银金属化合物在体内皮下施用，但是从容器释放更有效。后者对银化合物提供有限空间，并经由扩散允许后者的缓慢恒定释放。
此外，使用人类间充质干细胞（hMSC）研究银纳米颗粒和醋酸银的细胞毒性发现，由于对纳米颗粒或醋酸银发生的细胞反应而是细胞毒性的，而酵母、大肠杆菌或金黄色葡萄球菌的银MIC低的多。银纳米颗粒的另一个作用是降低血小板凝块的能力，且没有有害的副作用。包含至少1～5%银纳米颗粒（例如，与羟基磷灰石组合）的抗菌涂层没有显示出细胞毒性或溶血。
如之前讨论的，支架的构象变化通过细菌的存在而触发。支架经配体被功能化，配体可以是DNA和/或RNA链或任何能与氨基DNA和/或RNA、糖、酶-底物复合物或其部分、氨基酸、肽或任何其他代谢产物或废产物结合的其他化合物。支架通过DNA和/或RNA互补链的相互作用（有一定程度的错配）而保持在亚稳态构象状态。部分错配的DNA和/或RNA链使得支架的构象处于能量不利的亚稳态构象。在匹配互补的细菌DNA和/或RNA链（为完全匹配的互补单链序列）的存在下，将引起更强的相互作用，即所谓的DNA和/或RNA链的杂交，从而破坏部分错配的DNA和/或RNA链的分子内匹配，引发构象变化。构象变化触发化学的分子内或分子间反应，引起药物从与支架连接或结合的药物填充容器的释放。因为传感器对细菌DNA和/或RNA敏感，药物释放仅在细菌的存在下引发。
因此，药物仅在细菌的存在下释放，以最终破坏细菌群落和感染，仅有很低的细菌抗药性风险。此外，传感器可以修改成如下方式，即可以检测并指示特定种类的细菌，例如通过改变溶液的颜色、传导性或pH。装配有支架、对细菌或任何其他病毒、真菌、霉菌、疾病基因、有毒物质或任何其他病原敏感的传感器也可以防止由细菌感染引起的生物膜形成，并对带有移植物、固定设备的患者或在移植之后提供更好愈合。此外，在不存在细菌的情况下，药物释放停止或变慢，而药物释放在细菌的存在下增加。
除细菌代谢物或废产物或群体感应分子外，不仅细菌DNA和/或RNA的存在可以触发支架的构象变化，而且任何细菌化合物，例如特定的氨基酸序列或肽也可以触发支架的构象变化。
传感器触发支架的构象变化，其引发反应性或非反应性配体的分子内化学反应。通过DNA和/或RNA的互补链（带有至少一定程度的错配）的相互作用，本质上构象不稳定的支架保持在亚稳态。在溶液中完全匹配互补的单链序列的存在下，将引起更强的相互作用，从而破坏分子内配对并触发构象变化。因此，DNA和/或RNA（其中之一现在作为具有外来互补序列的二倍体）的空间上更合适的平伏定位，将迫使环的其他部分紧密靠近，并使得进行分子内化学反应，释放小分子，例如卤化物或其他离去基团。更具体地，这样的反应可以是内酯化，其中醇类或卤化物作为离去基团或者具有反式E2消除。该机制并不限于DNA和/或RNA链，任何种类的分子识别类型，例如肽、小分子和其他类型的核酸可在本方法中应用。
支架的构象变化可以通过破坏锁配体的相互作用而被引发。因为它们使支架的亚稳态构象稳定，由于配体之间的结合解除，构象可以变成更稳定的位置，因为配体的位置被重排并可以翻转到平伏位置。作为构象转变成更加稳定构象的结果，其他配体相互紧密邻近。因此，可能发生与另一附近配体的分子内化学反应，或者与环境中存在的配体或任何其他化合物或活化剂的分子间反应。
已发现，分子内化学反应触发药物从容器中释放。当存在细菌时，支架的构象变化被触发，其引发与支架结合的配体的分子内化学反应。配体的分子内反应可以触发药物从容器中释放。因此，仅在细菌的存在下，构象变化被触发，其引起配体的分子内反应以及药物从药物填充容器的释放，以抑制细菌感染。因此，药物仅在细菌存在时以及只要有细菌存在时释放，这样减少为防止细菌感染的药物必需量，但同时增加防御细菌的活性。因为药物从容器中释放被推测为在更长的时间段内发生，以更加受控的方式和更高的收率进行应用，而传感器并不丧失其有效性，因为环境变化并不引起分解。
此外，装配有药物填充容器的该传感器也可以与表面、共价连接表面的涂层连接，或应用在涂层中，且具有的好处是在其被接枝到表面涂层之后可以装载药物。涂层的活性部分可以结合到被动基质（passive matrix）中，或与被动基质一起形成层状结构。纳米级容器可以整合到这些涂层中，由此，可以实现从容器的缓慢、持续或迅速的药物释放。因此，可以取决于应用领域应用不同的涂层。例如由溶胶-凝胶或颜料、引入容器的被动宿主-活性寄主结构（passive host-active guest-structure）组成的典型涂层是可行的，涂层提供被动基质以并入容器或者层状涂层具有通过系链而连接到其表面的容器。将药物装载到具有壳的容器中，是通过受控的渗透特性、接着是将药物填充容器引入涂层基质而完成的。
分布很重要，因为仅有相同分布提供可靠的药物释放，以用于抑制细菌感染。因而，被动基质结构或任何其他被动涂层被有利地应用于将药物填充容器保持在被捕获的状态，以保证仅在环境经历引发性变化时才提供药物释放。封装药物的释出在环境发生变化时被引发，且纳米容器响应于该信号。
有利地，这样的涂层可以应用到任何手术仪器、移植物或固定设备、或任何应当防止细菌感染的其他表面。特别是在与任何涂层或表面连接时，提供长期的稳定性，因为对填充在容器中的敏感性药物没有损害。
除此之外，使用这样的传感器在容器中提供药物显示出的优点为，向容器中装载药物的时间安排（timing）被简化。对传感器在手术仪器上的应用，例如可以被选择为在灭菌技术例如高压灭菌法或任何提供灭菌仪器的其他技术之前或之后进行。与直接应用抗生素相比，配置有药物填充容器的传感器表现出没有温度敏感性，甚至当抗生素被提供在药物填充容器中时也如此。因此，提供灭菌仪器的普通技术可以与包含传感器或传感器附着在表面以防止细菌感染的涂层组合。该组合可以在医学或手术治疗或任何其他需要灭菌的可能情况或设备中引起更低的感染率。
通过具有支架连接的容器的传感器进行药物施用的其他优点是，药物填充到这些容器中耐受环境影响，例如温度和压力（例如，在高压灭菌器中）、酶活性或酸性条件（例如，当口服施用时）、因扩散而损耗（例如，当直接应用于涂层中时）或任何可想象得到的人体或动物代谢、身体、溶液中的其他破坏，这优于直接施用或应用原材料。使用传感器的好处是，直接检测细菌并可以通过从药物填充容器释放药物来进行防御，但同时提供长期稳定性，因为它们非常耐受任何环境变化。
如前面已阐述过的，传感器具有容器，其是填充有药物的多孔纳米囊。传感器提供与配体连接的支架，其可以是至少一个药物填充容器，其为多孔纳米囊。
纳米囊要求材料在长时间范围内具有稳定特性而不引发炎症、或在酸、碱或中性环境中分解。纳米囊可根据现有技术状态已知的不同方法而获得。这样的材料前体由不同的无机氧化物材料构成，通常具有含有不同的官能团或金属或系链以将纳米囊连接到涂层或表面的功能化表面。中空的纳米囊可以基于聚苯乙烯乳胶珠而合成，其使用无机氧化的或功能化材料前体通过溶胶-凝胶法涂布。接下来，由无机聚苯乙烯乳胶珠构成的内部部分经加热例如煅烧而被破坏。因此，仅保存外部，得到中空、多孔的无机氧化壳。另一可选途径提供SiO2前体，其具有纳米级的核。在将氧化前体纳米乳剂沉积到SiO2前体上之后，使用NaOH溶解二氧化硅。无机壳于是保持为具有多孔结构的中空纳米囊。壳的颗粒大小、厚度以及孔的大小可以通过不同的合成条件来调节。另一个方法使用微乳剂，在两相间的界面建立无机壳，也得到中空的纳米囊。得到的纳米囊是烧结稳定的，热稳定且为不溶，以保持体系的完整度。理想的是，容器填充有药物胶囊并使它们与外来影响隔离。因此，与直接施用药物相比，容器中的药物是长期稳定的。此外，效率增加，因为没有因比如代谢或稀释而引起的损耗出现。
此外，纳米囊可以配置有追踪系统，其可以是放射性化合物或任何追踪纳米囊有效性的其他化合物。因此，在外壳上，纳米囊可以进一步被功能化。根据这些方法得到的纳米囊是多孔的。优选孔径在0.5nm和500nm之间。
优选地，纳米囊是高温稳定的容器，其提供药物的中空球形封装，以在体内或体外抑制细菌感染。
这些纳米囊可以在加工过程中使用微乳剂或在加工过程之后经由真空技术而容易地进行填充。因为所使用的氧化物材料的多孔性，后一方法是可行的。纳米囊被置于真空下，然后用期望装载到纳米囊中的化合物的饱和溶液浸泡。纳米多孔性（nanoporosity）使得这些化合物被吸收在胶囊的内部，胶囊之后通过离心、漂洗和干燥而滤出。已经以这种方式吸收像8-羟基喹啉这般大的分子。这些中空纳米囊填充有优选显示出抗菌效果的化合物，例如抗生素、银化合物或其混合物，或者如果被用于应对任何其他疾病，可以插入任何本领域技术人员已知的活性组分。然而，化合物的插入仅受到多孔纳米囊的孔径的限制。纳米囊对药物提供有限的空间，并通过壳上存在的孔，通过扩散而非常缓慢地释放后者。
本文使用的术语“纳米囊”是多孔的纳米囊，其可以可逆地改变孔径。
在已知容器中，已经研究基于聚合物的容器以及氧化材料，以合成中空的纳米囊。给定氧化化合物的鲁棒性及其生物相容性，例如对于TiO2、SiO、SnO2、Al2O3、AlO(OH)、或金属类化合物。优选地，当应用在移植设备移植物、或手术仪器和器具、液体贮器或应该无菌的其他材料的涂层中时，纳米囊的外壳提供抗菌活性，特别是抗炎症和抗感染活性。
纳米囊的多孔性可以被纳米囊和传感器周围的环境或溶液影响。孔径可以通过传感器支架的构象变化而变化，这由外来互补DNA和/或RNA链、或其他受体例如细菌氨基酸、细菌代谢产物或废产物、肽的存在而引发，或是通过因细菌存在引起的pH或传导性变化或任何其他可检测的变化而变化。纳米囊的孔增大，以释放一定量的药物，但是在外来影响（构象变化、pH或传导性）消失时降低并停止药物的释放。孔的可逆性打开和关闭过程保证仅有必需量的药物被释放以防御细菌感染，而没有细菌抗性的风险以及贵重药物的浪费。有利地，只在必要的时期内且存在细菌时，药物释放缓慢且恒定地进行。缓慢的释放使得菌群被完全破坏并抑制例如组织、移植物或溶液的感染和炎症。纳米囊的多孔壳通过壳中存在的孔，经由扩散而允许非常缓慢的释放。
此外，它们可以通过合适的连接体（例如PEG）接枝到表面或表面涂层，连接体通过表面的功能化而附着。这样的接枝可以附接到纳米囊，在整个表面上或仅在纳米囊的一侧上附接。这可以例如通过Janus型接枝法实现。该方法的构成为，将纳米囊半埋在支架中，从而使其外半部分可以通过例如表面系链或连接体对于本发明的传感器进行功能化。之后去除支架，以使功能化纳米囊游离。就提出的系链、连接体分子而言，这取决于纳米囊接枝的表面种类。对于钛表面，将在最终位置上需要与TiO2自身相似的酸功能。
传感器可以附着到抗菌系统，在本发明的意义下，传感器也可以附着到其他表面上。优选纳米囊的表面可以用抗菌金属例如银、金、铋、钛、铂（platin）进行功能化。本发明的纳米囊附着到移植物材料，或是经表面系链直接附着，在之前沉积的涂层上，或是埋到表面涂层中。在前两种情况下，需要表面系链。这样的表面也可以是直接设有传感器的金属表面，技术人员已知的任何涂层，或其他应用可以直接在溶液中提供传感器。这些含金属表面可以用多种基团进一步地功能化，以提供更好的抗菌效果。对于含有金或银的表面，硫基团，作为单个系链或作为三脚架（tripod），将是合适的。如果纳米囊将沉积在已涂布的移植物上，功能化取决于涂层。作为实例，在涂布有配位聚合物的钛移植物上，适当的连接体单元最好是吡啶基部分。
此外，由于不同浓度的两溶液之间的流体交换，纳米多孔容器可以借助容器中的纳米孔来调节封装化合物的释放。溶液具有在不同浓度之间建立平衡的趋势，这受到封装化合物的影响。在本发明的具体实施方式中，封装化合物可以是功能化的银化合物，例如磺胺嘧啶银盐（silver sulfazidine）。在细菌、病毒、真菌、霉菌、疾病基因、有毒物质或其他病菌或其任何可检测的代谢产物或废产物、肽、氨基酸、底物、酶、DNA和/或RNA或任何其他可检测化合物的存在下，支架改变其构象，引发配体之间的化学反应，如上所述。
通过消除，卤化物被消去，其触发银化合物经由扩散从附着的容器中释出。因此，可以在支架的存在下，通过调节因卤化银的形成趋势而产生的浓度，通过卤化物例如氯化物、氟化物等的浓度而调节释放量，或增加或减少。
根据细菌感染的强度，可从纳米囊以缓慢的动力学进行持续释放。因此，仅需要最少量的药物来防御感染，降低了成本和资源。
孔径的变化由环境因素诱发。当环境因素经历某些变化时，容器通过增加或减小其孔径来对这些变化进行响应。这样的因素可以是pH、温度、与传感器或任何其他活化剂相应的不同化合物的变化。
在细菌的存在下，支架传感器经历还影响所连接纳米囊的构象变化。由于配体的紧密靠近引起分子内或分子间的化学反应，容器被影响而增加其孔径，以释放封装的药物。因此，封装的药物可以被释放，以防御存在的细菌。
使用无机纳米容器所具有的优点在于，例如由细菌存在引起的pH降低可以使纳米囊的孔径增加，以增强药物释放。然而，已经显示，小的TiO2纳米颗粒更趋向于聚集，如果pH逐渐从10降至213。在TiO2中空纳米球的情况下，这导致在壳壁上形成较大的孔。其他可用的化合物是AlO(OH)、SiO2、Al2O3、CeO2、Fe2O3、Fe3O4、Co3O4，用作容器显示出pH依赖性，其保持为用于使药物从药物填充容器中释放的有用触因。壳壁上较大的孔促使封装药物的释放。因此，在细菌的存在下，药物由于任何细菌感染的溶液、固体、组织或技术人员可想象的任何涂层的环境pH的变化而释放。
有利地，应用于纳米容器合成的材料是磁性的，因为其使得可以通过磁场来追踪磁性纳米容器，从而追踪配置有这些容器的传感器。此外，容器可以配备有磁性颗粒，以提供磁特性。磁特性使得用于医疗处理的纳米容器的浓度为，例如保证细菌或病菌感染的有效减少。除多种氧化物外，也可以应用碳二亚胺、混合化合物例如BaMF4或Pb2MF6、TbMnO3、HoMnO3、Ni3V2O8以及磁性氧化物例如Fe3O4、Cr2O3、EuO、CrO2。
本发明的目的还通过制备这种传感器的方法得以解决，包括以下步骤：
a）提供官能团保护的亚稳态支架，
b）将亚稳态支架与配体连接，
c）将亚稳态支架与第一连接体-DNA和/或RNA连接，
d）将第一连接体-DNA和/或RNA结合到支架，
e）将第二连接体-DNA和/或RNA结合到第一连接体-DNA和/或RNA，
f）将支架的官能团去保护。
本发明的方法提供亚稳态的支架，其用不同基团功能化以连接其它配体，或将配体、结合位点或连接体或系链连接到支架。在本发明的其他实施方式中，功能化支架可以结合到任何涂层。除了被动基质，还可以被引入到多种涂层中，通过其结合位点而附着。配体可以是至少部分匹配、完全匹配或错配的DNA和/或RNA序列或片段、容器（填充的或空的）、或在本发明意义下可用的任何其他检测系统。本领域技术人员知道某些技术以将官能团插到这样的体系中。
此外，亚稳态支架可以与连接体-DNA和/或RNA结合，这些序列使得可以检测并追踪细菌DNA和/或RNA或其他细菌代谢产物或废产物、氨基酸或肽。图7示出在环己烷类支架的两侧结合DNA的亚稳态支架。结合至支架的两个DNA链具有至少部分互补的区域，其互补DNA链相互附接（attach），使传感器处于亚稳态。在想要检测的任何DNA序列与传感器接触的情况下，其可以结合到传感器的一个DNA链，从而引起环己烷环的构象变化。
通过第一与第二DNA和/或RNA链的杂交，第二连接体-DNA和/或RNA与第一连接体-DNA和/或RNA至少部分错配的结合迫使亚稳态支架处于能量亚稳态的构象状态（图7）。
最后，进行去保护步骤来获得具有官能团的反应性支架，以将其结合至涂层、其他配体例如醇、酯、卤化物、磺酸盐（酯）等。
本发明的制备传感器的方法还通过图8中的方案做大致说明并在以下方案1中详细描述，方案1示出基于环己烷的细菌传感器的总体合成途径。
在方案1的第一步骤中，环己烷-1,3,5-三醇的一个羟基通过第一保护基团来保护。所得化合物（1）的第二羟基之后通过第二保护基团保护。化合物（3）制备为4-溴苄醇与三甲基硅乙炔结合。（3）的三甲基硅烷基团从化合物分离，且羟基被氯原子取代。化合物5a使用相似的流程进行制备。在另一个反应中，2-叠氮乙酸（6）经由溴乙酸与叠氮化钠的反应而制备。化合物（6）与寡核苷酸的结合得到化合物（9），其之后与化合物（8）反应得到化合物（10）。第一保护基团之后分离，所得的醇在之后与具有至少部分互补的DNA链的另一化合物（5）以及化合物（9）、或者与具有至少部分互补的DNA链（以上示出）的化合物（5a）以及（9）进行反应。在最后步骤中，第二保护基团分离，得到具有两个至少部分互补DNA链的化合物。
方案1：
在获得8之后，所有顺式立体异构体可以在OAc基团处转化，通过皂化（K2CO3/MeOH）、之后为戴斯-马丁氧化（Dess-Martin oxydation）以及随后的NaBH4（或LiAlH(Ome)3）还原，并保护，得到化合物8a。8a之后可以如上所述地进一步功能化。可替换的方法是通过Mitsunobu反应的环醇的立构中心的反转。
方案1中的缩写具有以下意义：TBSC1是指叔丁基二甲基氯硅烷。TBAF是指N-四丁基氟化铵。MsCl是指甲磺酰氯。MW是指微波。DMF是指二甲基甲酰胺。THF是指四氢呋喃。TMS是指三甲基硅基。T是指与脱氧核糖和寡核苷酸组合。
化合物（5a）在以下示出。
使用5a替代5，反应方案1得到与化合物10类似的化合物10a（方案2）。这是方案1中反应的可替代途径。化合物（10a）可以在之后同化合物（10）那样进行反应，以得到具有两个互补DNA链的化合物，如结合方案1进行解释的。
方案2：
根据本发明的传感器可以用于防止细菌的感染。使用传感器的发明，可以在仪器、设备或需要无菌化的可想到的任何其他应用领域的移植物上、涂层中和/或上的溶液、固体、组织中检测并防御细菌感染。因为当存在细菌时传感器触发药物释放，可有效防御细菌，因为释放集中在细菌感染发生场所，而没有因稀释引起的药物损耗或抗药性细菌的繁殖风险。
本发明的另一个目的是提供使用抗菌系统来防止细菌感染的方法，包括以下步骤：
a）提供抗菌系统，其包括与至少一个填充药物的纳米囊以及连接体-DNA和/或RNA结合的支架，
b）通过结合到细菌的单链DNA和/或RNA链，破坏分子内配对，
c）通过支架的配体的化学反应触发支架的构象变化，使构象稳定，
d）触发药物填充纳米囊的孔径变化，
e）从药物填充纳米囊释放药物。
防止细菌感染的方法提供抗菌系统，其配置有与至少一个纳米囊结合且填充有药物以防御细菌的支架以及检测环境中细菌的连接体-DNA和/或RNA。当存在细菌时，匹配、错配或至少部分错配DNA和/或RNA链的分子内配对破坏，其通过支架配体的化学反应而触发支架的构象变化，以稳定新构象。
细菌的存在提供细菌DNA和/或RNA或至少细菌代谢产物或废产物、氨基酸或肽，其能够通过与支架结合的DNA和/或RNA链的配对而被检测。DNA和/或RNA配对破坏，释放出亚稳态的能量不利构象的亚稳态支架。DNA和/或RNA配对的破坏使构象可能改变，因为支架没有通过DNA和/或RNA链的配对而被迫进入亚稳态构象。在变化之后，不同的配体可以紧密相邻，其使得配体的化学反应成为可能，结合至支架。配体的化学反应还引起药物填充容器的孔的变化，优选引起增加以通过变宽孔的扩散而可以释放出封装药物。只要存在细菌，就释放药物，或者只要需要药物来防御感染，将引发新的变化。在细菌结束之后停止药物释放，以提供安全的细菌抑制，而没有繁殖抗药性细菌的风险。
抗菌系统的使用防止生物膜的形成。涂层设置有附接或引入的抗菌系统，其能够通过连接体或系链附着到任何表面，以抑制细菌定居并因此抑制抗药生物膜的形成。抗菌系统在出现生物膜形成之前甚至在生物膜中追踪细菌，触发有效的药物来防御感染。为使用抗菌系统追踪细菌，甚至可能被细菌DNA和/或RNA、代谢产物或废产物影响。此外，在形成这样的生物膜后，抗菌系统可以掺入这些生物膜中，在细菌存在处直接触发药物释放。
本发明的另一个目的是抗菌系统用于在溶液中检测细菌的用途。仅有细菌的存在触发药物从配置有药物填充储器的抗菌系统中释放。因为其能够直接应用，药物仅在细菌存在下释放，不会因稀释而损耗、或因为溶液的化学影响例如温度或任何其他有害的环境因素而分解。
此外，抗菌系统可以用于以有效且温和的方法医治细菌感染，因为比起其他治疗，需要更少的药物来防御细菌感染。
本发明还借助以下实施例来进一步说明，然而，实施例不应该被理解为是对本发明范围的限制。
实施例：
一般方法：
除非另外指出，所有的试剂都获自商业供应商（Fluka、Aldrich、Arcos）且不加进一步纯化而使用。氘化溶剂获自剑桥同位素实验室。分析薄层色谱在Kieselgel F-254预涂覆铝片TLC板（Merck）上进行。使用254nm UV灯和/或KMnO4溶液进行可视化。使用Brunschwing硅胶（32～63目）执行快速柱层析（FC）。1H NMR和13C RMN谱记录在BrukerAvance DPX360光谱仪、傅里叶变换Bruker-DRX-300光谱仪或Bruker400光谱仪中。所有的NMR谱都在CDCl3、CD3CN、DMSO-d6（氘代二甲基亚砜）或D2O中记录。使用残留溶剂质子作为内标，化学位移表达为每百万的份数（δ）。偶合常数（J）以Hz报告。分裂形式（splittingpattern）指定为s（单峰）、d（二重峰）、dd（双二重峰）、t（三重峰）、dt（双三重峰）、q（四重峰）、bs（较宽的单峰）、m（多重峰）。采用Perkin Elmer Lambda40UV/VIS光谱仪用于电子吸收谱。高分辨率的质谱在Bruker4.7T BioApex II质谱仪上记录。Bruker Tensor27光谱仪用来记录IR光谱。LC-MS在Dionex Summit HPLC系统上进行，使用AQA ESI四极检测器。
实施例1：全顺式-5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)环己烷-1,3-二醇（1）的合成：
在室温下，向全顺式-环己烷-1,3,5-三醇（100mg，0.757mmol）（在高真空下于110℃干燥3h，以去除结晶水）于2ml的干THF（四氢呋喃）的悬浮液中相继加入TBS-Cl（叔丁基二甲基氯硅烷）（125mg，0.832mmol）和三乙胺（0.086ml，0.616mmol）。然后加入一部分的NaH（36.3mg，0.832mmol）。混合物在30min中加热至40℃，并在40℃搅拌2h。将悬浮液冷却至8℃并过滤。蒸发滤出液。剩余物在室温下在1ml的己烷中磨碎，并过滤。滤出液在高真空下干燥过夜，得到（1）（111mg，0.450mmol，59%收率），为白色固体。
实施例2：(1R,3S,5S)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)-5-羟基环己基醋酸酯（2）的合成：
将1（3.660g，14.85mmol）溶解在乙酸乙烯酯（37.0ml，401mmol）和350ml的乙酸乙酯中。加入来自洋葱伯克霍尔德氏菌（burkholderia cepacia）的Amano脂肪酶SP（1g，0.00μmol），将混合物在室温搅拌10天。将酶滤掉，浓缩滤出液且剩余物在高真空下干燥过夜，得到2（2.356g，8.17mmol，55%收率），为微黄色油。
实施例3：(4-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)甲醇（3）的合成：
将4-溴苄醇（1.276g，6.82mmol）、三甲基硅乙炔（1.061ml，7.51mmol）、PdCl2(PPh3)2（24mg，0.034mmol）、碘化铜（52mg，0.273mmol）、三苯基膦（358mg，1.365mmol）、二乙胺（10.70ml，102mmol）于2ml干DMF（二甲基甲酰胺）的溶液在氩气下微波炉中于150℃加热30min。过滤混合物。滤出液用1M的HCl酸化，并用乙醚萃取3次。合并的有机层用碳酸氢盐和水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到3（1.274g，6.23mmol，91%收率），为褐色固体。
实施例4：(4-乙炔基苯基)甲醇的合成（4）的合成：
将3（65mg，0.318mmol）溶解在1ml的THF中。添加TBAF（0.35ml，0.35mmol），混合物在室温下搅拌30min。在减压下去除溶剂，且剩余物用快速色谱（AcOEt/己烷3:7）纯化，得到4（37mg，0.28mmol，88%收率），为无色固体。
实施例5：1-(氯甲基)-4-乙炔基苯（5）的合成：
将4（2.04g，15.44mmol）于1ml DCM（二氯甲烷）的溶液冷却至0℃。加入MsCl甲磺酰氯（1.383ml，17.75mmol）和三乙胺（2.474ml，17.75mmol），混合物在微波炉中于100℃加热20min。混合物用饱和NaHCO3（0.8ml）骤冷，并用DCM萃取。有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下过滤并浓缩，得到5（2.004g，13.31mmol，86%收率），为黄色油。
实施例6：2-叠氮乙酸（6）的合成：
将NaN3（260mg，4mmol）溶解在H2O中，并加入溴乙酸（278mg，2mmol）。在室温下搅拌反应混合物5天后，于0℃逐滴加入浓缩HCl（0.3ml），直至pH=1。水性层用Et2O萃取4次，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。在减压下去除溶剂后，回收到177mg的无色油6（1.751mmol，88%）。
实施例7：寡核苷酸（7）的合成：
以下序列AAACA、TTTTT和AAAAA的寡核苷酸按照标准操作指南使用自动合成仪合成。
实施例8：通过结合2与5来合成化合物（8）：
对于方案1所示化合物（8）的合成，在0℃下，向2（42mg，0.146mmol）于0.2ml的干DMF的溶液中加入NaH（7.62mg，0.175mmol）。混合物在0℃下搅拌10min。加入7（21.93mg，0.146mmol），混合物在微波炉中于100℃加热1h。过滤混合物，用水稀释，并用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥并浓缩。FC（快速色谱）（Isolera EtOAc/戊烷10%-->50%在10CV中，对于5CV（柱体积）为100%），得到8（2mg，0.005mmol，3.5%收率），为黄色油。
实施例8a：化合物（8）转化为化合物（8a）：
以上示出的方案1中的立体异构体8a可以从8制备而来，通过乙酸盐（K2CO3/MeOH）的皂化，接着a）氧化（戴斯-马丁）、之后用NaBH4（或LiAlH(OMe)3）还原以及使用乙酸酐进行再乙酰化，或b）光延反应（Ph3P、DAED、乙酸）（DAED=偶氮二甲酸二乙酯）。
实施例9：通过结合6与7而合成化合物（9）：
对于以上方案1中所示的化合物（9）的合成，在0℃下在DMF（0.4ml）中悬浮叠氮乙酸（8mg，0.080mmol）、DMAP（N,N-二甲氨基吡啶）（24mg，0.199mmol）和寡核苷酸（TTTTT）（123mg，0.08mmol）。加入EDC（15mg，0.08mmol）。反应混合物在室温下搅拌。在减压下去除溶剂。
实施例10.通过结合8与9而合成化合物（10）：
对于上述方案1中示出的化合物（10）的合成，将硫酸铜（II）（0.555mg，3.48μmol）和抗坏血酸钠（0.689mg，3.48μmol）溶于0.5ml的水。将溶液添加到8a（1.4mg，3.48μmol）和9（1.02mg，3.14μmol）于1ml MeCN的溶液中。混合物在微波炉中于130℃加热5h，之后过滤，滤出液在真空下干燥。产物通过质谱来观察。
实施例11：化合物（10）上用TBS保护的羟基的去保护
在0℃下，向10（1mmol）于10ml THF的混合物中加入2ml于THF中的TBAF（N-四丁基氟化铵）（0.5M）。使混合物加热至室温，然后搅拌10min。混合物之后用水骤冷并用DCM萃取。收集的有机层用盐水洗涤，并经MgSO4干燥，然后在真空下浓缩，从而得到去保护的化合物（11）。
实施例12：11与5的结合（12）：
按照与合成化合物（8）相同的方式（参见实施例8），使化合物（11）的羟基在之后与化合物（5）结合，从而得到化合物（12）。
实施例12a：11与5a的结合（12a）：
以与实施例12相同的方式，使化合物（5a）与化合物（11）结合，得到化合物（12a）。
实施例13：12与9的结合（13）：
以与合成化合物（10）相同的方式，使化合物（12）与化合物（9）结合（其中寡核苷酸为ACAAA），从而得到图8所示的传感器。在通过使用Na2CO3和甲醇的皂化，在图8所示化合物的环己基-部分使第三醇基去保护后，得到如下所示的化合物（13）：
实施例13a：12a与9的结合（13a）
以与合成化合物（10）相同的方式，使化合物（12a）与化合物（9）（其中寡核苷酸是ACAAA）结合，从而得到如下所示的传感器（13a）：
实施例14：检验传感器：
将12mg的化合物（13）或（13a）溶解在水（2ml）中。在向水中于25℃添加5mg完美匹配的AAAAA后，通过1H-NMR检测构象变化。
实施例15：CeO2-纳米容器的合成（模板法）：
乙酰丙酮铈（III）（Ce(acac)3、Sigma-Aldrich）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP，平均分子量为40,000，Sigma-Aldrich）、过硫酸钾（KPS，Sigma-Aldrich）、异烟酸（Fluka）、草酰氯（Fluka）、三乙胺（Acros Organics）、乙二醇（Sigma-Aldrich）、二氯甲烷（剑桥同位素实验室）、碳酸氢钠（NaHCO3，Sigma-Aldrich）、氧化银（I）（Acros Organics）、十二烷基磺酸钠盐（SDS，85%，Sigma-Aldrich）、尿素（Sigma-Aldrich）、硝酸银（Carlo Erba Reagents）、乙醇（Fluka）、二氯甲烷（Honeywell）、甲苯（Fluka）和乙酸乙酯（Fluka）是分析级，直接使用而不做进一步的纯化。苯乙烯（Fluka）和水在使用前蒸馏两次。
聚苯乙烯纳米球模板的合成：
根据Kartsonakis等人的方法，通过乳液聚合来合成阴离子聚苯烯纳米球（Kartsonakis,I.A.;Liatsi,P.;Daniilidis,I.;Kordas,G.;J.Am.Ceram.Soc.,91(2),372-378）。通过在250mL水中混合3.70g苯乙烯、0.30g KPS、0.09g SDS，制备反应混合物。在氩气下于80℃搅拌溶液42小时。通过在10,000rpm下将溶液离心30min，去除上清液并将球状体重新悬浮在水中，从而将聚苯乙烯纳米球洗涤三遍。
CeO2纳米球的合成：
从上述Kartsonakis等人得到经由溶胶-凝胶法的涂覆方法。将0.280g所得的聚苯乙烯纳米球、0.670g Ce(acac)3、0.400g PVP、0.250g尿素和40mL水混合数分钟，之后使试剂在100℃下反应4～5天而不进行任何搅动。悬浮液在10,000rpm下离心30min。去除上清液，使用超声波将球状物重新悬浮于水中。该洗涤步骤重复3次，在烘箱中于40℃干燥核/壳颗粒至少一天。通过在暴露于空气的烘箱中于600℃的温度下煅烧5小时，去除聚苯乙烯核，得到空的二氧化铈纳米囊。
实施例16：化合物Ag(L)NO3的合成以及将其封装到CeO2纳米囊中
步骤a：合成配体（L）乙烷-1,2-二氧-1,2-二-异烟酸酯：
通过将10g异烟酸溶解在200mL甲苯中并逐滴加入5.2mL的草酰氯而在氩气氛下合成配体。混合物在室温下搅拌过夜。在添加45.3mL的三乙胺之后，将混合物回流30分钟。之后使溶液冷却，并逐滴加入1.8mL的乙二醇。再使溶液回流并搅拌两天。将配体过滤，在添加二氯甲烷之后，反应混合物用NaHCO3饱和溶液洗涤一次，用水洗涤两次。在过滤之后，配体在乙酸乙酯中重结晶两次。
步骤b：将Ag(L)NO3封装到CeO2纳米囊中：
用于将硝酸银及其配体封装到二氧化铈纳米囊中的方法得自Kartsonakis等人（Kartsonakis,I.;Daniilidis,I.;Kordas,G.;J.Sol-Gel Sci.Technol.2008,48,24-31）。复合物经两个步骤封装：1）首先是AgNO3封装，之后是2）配体封装。在各个步骤中，纳米囊处于真空。之后将囊浸在1）硝酸银于乙醇的饱和溶液和2）配体于二氯甲烷的饱和溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。在各自的溶剂中洗涤3遍之后，囊在烘箱中于40℃干燥过夜。
实施例17：SiO2纳米容器的合成（微乳液法）
化学品：
●微乳液
○环己烷（油相）
○二次去离子水（水相）
○TritonX-100=聚氧乙烯辛基苯基醚（非离子型表面活性剂）
○正己醇（助表面活性剂）
●二氧化硅前体
○TEOS=原硅酸四乙酯
○APTS=(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷
●基本催化剂-氨（28～30wt%）
●洗涤
○EtOH
○MiliQ水
将8mL（0.064mol）正己醇和1.8mL（0.1mol）二次去离子水以及10g Triton X-100添加到29.65g（0.352mol）环己烷中（在氮下），并在氮下搅拌5天。之后加入100μL（0.5mmol）的TEOS，并搅拌2小时。2小时后加入250μL氨，并在2小时后加入50μL的溶液（0.1mL（0.6mmol）APTS溶于1.5mL（0.257mol）EtOH）。搅拌24h。在24h之后，将反应混合物离心（10,000rpm，30min，室温），沉淀物用25ml的EtOH洗涤两遍，并再次离心（10,000rpm，15min，室温）。将沉淀物再次悬浮在MiliQ水中并搅拌一定时间（参见表1）。根据时间和温度的不同，二氧化硅球的内部可以被去除到不同程度（参见表1）。在洗涤之后，样品再次离心（10,000，15min，室温），将沉淀物转移到新鲜的MiliQ水，在此保持稳定1周以上。
表1.洗涤条件对从二氧化硅纳米球去核的影响
温度：40℃ 温度：40℃ 温度：70～80℃
时间：40分钟 时间：2小时 时间：2小时
图9 图10 图11
图9～11示出依据温度和洗涤时间得到的二氧化硅纳米球。从图11可以看出，二氧化硅球内部可以被大部分去除。
实施例18：将AgL(NO3)纳入到SiO2纳米容器中：
药物（配体1）引入到SiO2纳米容器是通过图12中所示的将药物引入到二氧化硅纳米容器的一整套，类似于所描述的将AgL(NO3)引入到CeO2囊的方法。
实施例19：将纳米容器附着到传感器
将填充有Ag化合物的CeO2或SiO2纳米容器放置在80℃的NaOH（0.1M）基础浴中3h。容器用水洗涤，并在真空下干燥。样品的IR光谱显示出，在纳米容器的表面存在OH-官能团。之后，直接用过量的ClOC-(CH2CH2O)n-COCl（连接体）类型的二酰氯直接处理囊，以获得酰基氯涂覆的表面。在该反应中要特别小心，避免潮湿。将干燥的样品悬浮在干THF中，并添加传感器：具有酰基氯官能基（functionality）的纳米容器（20mg）悬浮在无水四氢呋喃（2ml）中，将得自10a的传感器（12mg）加入THF（1ml）中，混合物在室温下搅拌24小时。之后过滤混合物，并用两部分的冷的无水THF洗涤。
纳米容器的IR光谱显示，存在与其附接的有机材料。
实施例20：将化合物（13a）结合到填充有Ag化合物的CeO2或SiO2纳米容器表面上的连接体
化合物（13a）通过标准方法经由化合物（13a）的自由-OH基团与连接体酰基氯的反应（得到图13所示的酯）而连接到纳米容器。图13中的球描绘出纳米容器。
实施例21：对在实施例20中得到的结合化合物的测试：
按以下方式测试从实施例20得到的化合物：向含有化合物和碘化物离子的水溶液中，提供寡核苷酸AAAAA，导致出现微黄色的碘化银沉淀。这在银填充纳米容器的存在下证实了细菌传感器的功能。
实施例22：化合物（13）与万古霉素结合：
万古霉素（Van）具有以下结构（Van的C端可以经验证/修饰/功能化而不改变其活性）：
化合物（13）通过以下步骤结合到Fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸（AEEA）连接体：
在化合物（13）与Fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸的酯化反应中，通过a）用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐溶解三乙胺和DMAP（二甲氨基吡啶）（10mol%），b）添加酸，之后添加化合物13。在室温下搅拌6h后，以83%的收率得到酯。向10mg酯化合物（AEEA-13）于2mL二甲基甲酰胺（DMF）的溶液中加入0.3g的万古霉素。将混合物冷却至0℃，加入110mg的HATU（2-(1H-7-氮苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵，2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate Methanaminium），之后加入0.2mL的二异丙基乙胺（DIEA）。溶液在0℃搅拌1h，之后加热至室温并搅拌过夜。去除溶剂，得到粗产物。将粗产物溶解在水和CH2Cl2中，并萃取水相。粗产物通过制备型反相HPLC（5%～40%的线性浓度，使用溶于乙腈的0.1%TFA，30min）而纯化，并冻干得到7.5mg的VAN-AEEA-13。用于获得该化合物的反应显示在图14中。
实施例23：测试化合物VAN-AEEA-13：
将6mg的化合物VAN-AEEA-13溶解在水中。在该溶液中，加入1eq的寡核苷酸AAAAA。分析法示出，VAN-AEEA的还原消除反应因为AAAAA的添加而发生，表明，环己烷-部分的构象变化引起化合物VAN-AEEA的消除。

Claims (15)

1.一种具有支架的传感器，所述支架本质上是亚稳态的，其中所述支架由锁配体构成，其特征在于所述支架由于所述锁配体的配对的力量而保持在亚稳态构象，其中所述构象能够因触因而发生改变，其中所述触因是存在肽、微生物、疾病基因，或者是温度、pH或离子浓度的变化，
其中所述锁配体是DNA和/或RNA链，特征在于化合物填充的容器与至少一个锁配体或所述支架连接，其中所述容器是由惰性材料制得的多孔的纳米囊。
2.根据权利要求1所述的传感器，其特征在于，所述支架具有多个可变的构象。
3.根据权利要求1所述的传感器，其特征在于，所述触因是存在细菌。
4.根据权利要求1所述的传感器，其特征在于，所述化合物填充的容器填充有选自药物、金属盐、指示物、变性剂、金属有机复合物、醇、磁性化合物的化合物。
5.根据权利要求4所述的传感器，其特征在于，所述药物是抗生素。
6.根据权利要求5所述的传感器，其特征在于，所述药物是磺胺嘧啶。
7.根据权利要求4所述的传感器，其特征在于，所述药物是sulfazines。
8.根据权利要求4所述的传感器，其特征在于，所述金属盐是硫酸盐。
9.根据权利要求1所述的传感器，其特征在于，所述纳米囊的孔径能够可逆地变化。
10.根据权利要求9所述的传感器，其特征在于，所述孔径的变化由环境因素引发。
11.一种制备传感器的方法，包括以下步骤：
a)提供官能团保护的由锁配体构成的亚稳态支架，
b)使所述亚稳态支架与配体连接，
c)使所述亚稳态支架与第一连接体-DNA和/或RNA连接，
d)使第二连接体-DNA和/或RNA与所述支架结合，
e)使所述第二连接体-DNA和/或RNA与所述第一连接体-DNA和/或RNA结合，
f)将所述支架的官能团去保护。
12.根据权利要求4-10中任一项所述的传感器用于防止细菌感染的非治疗用途。
13.使用根据权利要求4-10中任一项所述的传感器防止细菌感染的非治疗方法，包括以下步骤：
a)提供传感器，其包括与至少一个填充药物的纳米囊以及连接体-DNA和/或RNA结合的支架，
b)通过结合至细菌的单链DNA和/或RNA链，破坏分子内配对，
c)通过支架配体的化学反应来触发所述支架的构象变化，从而使构象稳定，
d)引发填充化合物的纳米囊的孔径变化，
e)从所述填充化合物的纳米囊释放药物。
14.根据权利要求4-10中任一项所述的传感器用以防止生物膜形成的非治疗用途。
15.根据权利要求4-10中任一项所述的传感器用以检测溶液中的细菌的非诊断用途。
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