CN103402359A - 含烯烃核运输调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及核运输调节剂领域，例如，CRM1抑制剂，并且更具体地，涉及新的经取代的杂环的唑类化合物，这些化合物以及它们的药物组合物的合成及其在治疗、调节和／或预防与CRM1活性相关的生理学病症，例如在治疗癌症以及其他肿瘤性疾病，炎性疾病，包括心肌病、弥漫间质性肺纤维化、肝纤维化、血管球性肾炎、以及其他的肾病的异常组织生长以及纤维化的紊乱中的用途，以及用于病毒感染(急性的和慢性的)的用途。

Description

含烯烃核运输调节剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年1月17日提交的美国临时申请序号61／433,501的优先权，将其通过引用以其全文结合在此。
发明技术领域
本发明涉及作为核运输调节剂有用的化合物。本发明还提供了包括本发明的化合物的药学上可接受的组合物以及在不同紊乱的治疗中使用所述组合物的方法。
发明背景
来自大部分主要人类实体和血液系统恶性肿瘤的细胞表现出多种致癌蛋白、肿瘤抑制蛋白、以及细胞周期调控子的异常细胞定位(Cronshaw等人，2004，Falini等人2006)。例如，某些p53突变导致细胞质而不是细胞核中的定位。尽管具有完整的肿瘤抑制功能，这还是导致正常生长调控的丧失。在其他肿瘤中，野生型p53被隔绝在细胞质中或迅速降解，再次导致其抑制功能丧失。功能性p53蛋白的适当核定位的恢复可以使得赘生性细胞的一些特性正常化(Cai等人，2008；Hoshino等人2008；Lain等人1999a；Lain等人1999b；Smart等人1999)并且可以恢复癌细胞对DNA损伤剂的敏感性(Cai等人，2008)。已经获得了其他肿瘤抑制蛋白(例如forkhead(Turner和Sullivan2008)以及c-Ab1(Vignari和Wang2001))的类似数据。此外，若干种肿瘤抑制蛋白和生长调控蛋白的异常定位可能参与自身免疫性疾病的发病机制(Davis2007，Nakahara2009)。
特异性蛋白与RNA通过特异性转运蛋白运入或运出核，这些转运蛋白分为输入蛋白(如果它们将分子运到核中)和输出蛋白(如果它们将分子运出核外)(Terry等人，2007；Sorokin等人2007)。被运入或运出核的蛋白质包含允许它们与特异性转运蛋白相互作用的核输入／定位(NLS)或输出(NES)序列。Crm1，也被称作输出蛋白-1或Xpo1，是一种主要的输出蛋白。
在包括人卵巢癌(Noske等人，2008)、宫颈癌(van der Watt等人，2009)以及骨肉瘤(Yao等人，2009)的若干肿瘤中已经报导了Crm1的过表达，并且该过表达与这些肿瘤类型中的不良临床结果独立相关。
Crm1的抑制阻断了肿瘤抑制蛋白和／或生长调控剂，例如p53、c-Ab1、p21、p27、pRB、BRCA1、IkB或forkhead蛋白(例如FOXO3a)从核中大量离去。Crm1抑制剂已经示出甚至是在激活的致癌或生长刺激信号存在下，诱导癌细胞凋亡，同时保留正常(未转化的)细胞。在动物肿瘤模型中，Crm1抑制剂是有效且耐受良好的(Yang等人，2007，Yang等人，2008，Mutka等人，2009)。因此，核输出抑制剂在肿瘤和其他增生性紊乱中可以发挥有益作用。
除肿瘤抑制蛋白之外，Crm1也输出许多炎症性过程中涉及的若干关键蛋白。这些包括IkB、NF-kB、Cox-2、RXRα、Commd1、HIF1、HMGB1及其他。转录激活因子的核因子κB(NF-kB／rel)家族，以其驱动免疫球蛋白
Figure BPA0000176910330000021
基因表达的发现而命名，调控炎症、增生、免疫和细胞存活中涉及的多种基因的mRNA表达。在基础条件下，NF-kB的蛋白抑制剂，称作IkB，结合核中的NF-kB并且复合体IkB-NF-kB使得NF-kB转录功能失活。响应炎症刺激，IkB从IkB-NF-kB复合体上离解，这释放NF-kB且暴露其潜在的转录活性。激活NF-kB的许多信号通过靶向IkB用于蛋白水解作用而这样做(IkB的磷酸化使其“被标记”用于泛素化作用并且然后蛋白水解)。核IkBa-NF-kB复合体可以由Crm1运输到它在其中离解的细胞质中，并且NF-kB可以被再活化。泛素化的IkB还可以从NF-kB复合体离解，恢复NF-kB转录活性。在人嗜中性细胞和巨噬细胞样细胞(U937)中，通过LepB抑制Crm1诱导的输出，不仅导致转录失活的核IkBa-NF-kB复合体累积，而且还阻止NF-kB的最初激活，即使在细胞刺激下(Ghosh2008)。在一项不同研究中，在肺毛细血管内皮细胞中，用Lep B抑制IL-1β诱导的NF-kB DNA结合(NF-kB转录激活的第一个步骤)、IL-8表达以及胞间黏附分子表达进行治疗(Walsh2008)。COMMD1是NF-kB以及低氧诱导因子1(HIF1)两者转录活性的另一种核抑制剂。通过抑制Crm1阻断COMMD1的核输出导致NF-kB和HIF1转录活性的增加的抑制(Muller2009)。
Crm1还介导类视黄醇X受体α(RXRα)运输。RXRα在肝脏中高表达且在胆汁酸、胆固醇、脂肪酸、类固醇以及异生物质代谢调控与稳态中起着核心作用。在肝脏炎症过程中，核RXRα水平显著下降，主要归因于通过Crm1的、炎症介导的RXRα的核输出。在人肝源性细胞中，LepB能够阻止IL-1β诱导的细胞质的RXRα水平增加(Zimmerman2006)。注意：这一结果强烈地提示，炎症自身刺激Crm1介导的核输出，并且因此，在许多炎症性过程中阻断核输出会是潜在有益的。
对于许多病毒的完整成熟而言，也需要主要通过Crm1介导的完整核输出。其中核输出和／或Crm1自身已经被牵连到其生命周期中的病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)、流行性感冒(普通菌株连同H1N1以及鸟类H5N1菌株)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、Dungee、重度急性呼吸器官综合症冠状病毒、牛油热病毒、西尼罗河病毒、单纯性疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、以及默克尔细胞多瘤病毒(MCV)。预期的是，依赖完整核输出的额外病毒感染在不久的将来将是无包被的。
由Crm1输出通路，通过细胞核与细胞质之间的核仁与穿梭子(shuttle)运输的HIV-1Rev蛋白促进包含Rev效应元件(RRE)RNA的非剪接的与单股剪接的HIV转录本的输出。使用Crm1抑制剂(例如LepB或PKF050-638)的Rev-介导的RNA运输的抑制可以阻止HIV-1转录过程，抑制新HIV-1病毒体的产生，并且由此减少HIV-1水平(Pollard1998，Daelemans2002)。
登革病毒(DENV)是常见节肢动物传播的病毒性疾病，登革热(DF)及其更加严重且可能致死的登革出血热(DHF)的病原体。DHF似乎是对DENV的过度炎症应答的结果。NS5是DENV的最大且最保守的蛋白。Crm1调控NS5从细胞核向细胞质的运输，于其中介导大部分NS5功能。Crm1介导的NS5输出的抑制导致改变的病毒产生动力学并且减少了炎性趋化因子白细胞介素-8(IL-8)的诱导作用，表示治疗由DENV及其他医学上重要的黄病毒(包括丙型肝炎病毒)引起疾病的一种新途径(Rawlinson2009)。
使用Crm1来运出细胞核的其他病毒编码的RNA-结合蛋白包括HSV1型被膜蛋白(VP13／14或hUL47)、人CMV蛋白PP65、SARS冠状病毒ORF3b蛋白、以及RSV基质(M)蛋白(Williams2008、Sanchez2007、Freundt2009、Ghildyal2009)。
有趣地是，这些病毒中的许多与特定类型的人类癌症相关，这些癌症包括归因于慢性HBV或HCV感染的肝细胞癌(HCC)、归因于HPV的宫颈癌、以及与MCV相关的梅克尔细胞癌。因此Crm1抑制剂对病毒感染过程连同对归因于这些病毒的致瘤性转化过程可能发挥有益作用。
CRM1也已经与其他紊乱相关联。其特征为视网膜神经节细胞退化以及失明的莱伯氏病(Leber's disorder)与CRM1开关的无作用相关(GuptaN2008)。还有证据将神经退行性障碍与核运输中的异常联系起来。
发明概述
现在已经发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为核运输调节剂是有效的。此类化合物具有通式I：
Figure BPA0000176910330000051
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、A、Ar、R’以及R”各自是如在此定义且描述的。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物对于治疗与不当核运输触发的异常细胞响应相关的多种疾病、紊乱或症状是有用的。此类疾病、紊乱或症状包括在此描述的那些。
本发明提供的化合物对于生物学与病理学现象中的核运输调节的研究；由此类激酶介导的细胞内信号转导通路的研究；以及新的核运输调节剂的比较评价也是有用的。
附图简要说明
图1：图1是描绘HCT-116结肠癌异种移植物模型结果的一个图表。将HCT-116细胞接种到雌性无胸腺的Balb c.nu+／nu+小鼠中。一旦肿瘤达到200mm3的平均体积，向这些动物给药运载体、腹膜内给药25mg／kg的5-氟尿嘧啶以及皮下给药75mg／kg I-29。给药3周之后(5次／周)，I-29以统计学显著方式显示50％的肿瘤生长减小而5-FU(护理标准)未显示效力。
图2：图2是描绘HCT-116结肠癌异种移植物模型结果的一个图表。将HCT-116细胞接种到雌性无胸腺的Balb c.nu+／nu+小鼠中。一旦肿瘤达到100mm3的平均体积，向这些动物给药运载体、腹膜内给药50mg／kg的5-氟尿嘧啶以及经口给药50与100mg／kg I-34。在第26天，在100mg／kg下QDX5／周给药的I-34以统计学显著方式显示完全的肿瘤生长减少。由于20％的体重丧失，在第26天对小鼠进行安乐死。在第37天，在50mg／kg下QDX5／周给药的I-34抑制85％的肿瘤生长。在前三周过程中，5-FU以统计学显著方式抑制肿瘤生长。在第37天，由于与运载体组相比较时状况不佳以及未观察到肿瘤生长抑制，对5FU组动物进行安乐死。
图3：图3是描绘MM1.S多发性骨髓瘤模型结果的一个图表。将MM1.S细胞接种到雌性无胸腺的Balb c.nu+／nu+小鼠中。一旦肿瘤达到780mm3的平均体积，向这些动物给药运载体以及皮下给药75mg／kg I-1。给药3次之后，I-1以统计学显著方式引起50％的肿瘤生长减少。
图4：图4是描绘MM1.S多发性骨髓瘤模型结果的一个图表。将MM1.S细胞接种到雌性无胸腺的nu+／nu+小鼠中。一旦肿瘤达到1400mm3的平均体积，每天向这些动物给药运载体或皮下给药50mg／kg I-29。在给药第四天，运载体组动物(n=10)达到2300mm3的平均体积并且由于肿瘤负荷与健康状况不佳必须进行安乐死。8次给药之后，I-29以统计学显著方式显示50％的肿瘤生长减少并且12分之10的动物仍存活，提示I-29不仅抑制肿瘤生长而且还增加存活。
某些实施例的详细说明
1.本发明化合物的概述
在某些实施例中，本发明提供了具有化学式I的化合物：
Figure BPA0000176910330000071
或其一种药学上可接受的盐，其中：
每个
Figure BPA0000176910330000072
独立地是双键或单键，其条件是不存在两个相邻的双键；
n是1或2；
如化合价容许的，X1、X2、X3与X4各自独立地选自N、N(Ra)、以及C(R2)，其中X1、X2、X3与X4中的至少一个是N亦或NRa；
A和Ar独立地是苯基，具有1-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的一个5-6元的单环杂芳环，一个8-10元的二环芳香环，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的一个8-10元的二环杂芳环，其中A和Ar可任选且独立地由一个或多个R1取代基取代；
每个R1独立地选自下组：卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CN、-N3、或-L1-R；
每个R独立地是任选取代的C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，卤烷基，苯基，3-7元的饱和或部分不饱和的环烷基环，8-10元的二环饱和、部分不饱和的或芳基碳环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7-元的饱和或部分不饱和的杂环烷基环；具有1-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环；
L1是共价键或任选取代的二价C1-6烃链，其中L1的一个或多个亚甲基单位任选地并且独立地由-Cy-、-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-OC(O)-、或-C(O)O-替代；
-Cy-是任选取代的二价环，选自3-7元的饱和或部分不饱和的亚环烷基环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7-元的饱和或部分不饱和的杂环亚烷基环，亚苯基，具有1-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元的单环杂亚芳基，8-10元的二环亚芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元的二环杂亚芳基；
每个Ra独立地是-H、-R或-C(O)R；并且
R2、R’以及R”各自独立地是-H、卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CN、-N3、或-L1-R。
在一些实施例中，本发明提供了一种具有化学式I的化合物，其中所述化合物不是Van Neck等人Bioorgan.Med.Chem.16(2008)9487-9497中所披露的那一种。
在检查本发明的以下详细说明时，本发明的新颖特性对于本领域普通技术人员将变得明显。然而，应理解，当指示本发明的某些实施例时，本发明的详细说明以及示出的特定实例是仅出于示例性目的而提供，因为从本发明的详细说明以及所以下权利要求书，在本发明的精神和范围内的不同变化和修饰对于本领域普通技术人员将变得明显。
2.化合物和定义
本发明的化合物包括上文一般性描述的那些，并且通过在此披露的类、子类和种类进一步示例。如在此使用的，除非另外说明将应用以下定义。出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，化学和物理手册，第75版对这些化学元素进行鉴定。额外地，有机化学的一般性原则描述于“Organic Chemistty”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，以及“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith，M.B.与March，J.编，John Wiley&Sons(约翰威利父子出版社)，纽约：2001中，将它们通过引用以其全部内容结合在此。
除非在本说明书内另外指定，在本说明书中使用的命名法通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，A、B、C、D、E、F、以及H章节，Pergamon Press(帕加马出版社)，牛津，1979中阐明的实例和规则，在命名化学结构时，针对其示意性化学结构名称以及规则将其通过引用结合在此。任选地，可以使用以下化学命名程序产生一种化合物的名称：ACD／ChemSketch，版本5.09／2001年9月，Advanced Chemistry Development，Inc.(高等化学发展公司)，加拿大多伦多。
本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴、氘取代、以及手性面(例如，E.L.Eliel与S.H.Wilen，Stereo-chemistry of Carbon Compounds，约翰威利父子出版公司，纽约，1994，1119-1190页中描述的)，并且存在为消旋体、消旋混合物以及存在为个体非对映异构体，其中所有可能的同分异构体及其混合物(包括旋光异构体)都包括在本发明中。
一般而言，参照某一元素(例如氢或H)意味着，如果适当的话，包括该元素的所有同位素。
如在此使用，术语“烷基”是指直链或支链烃基；一方面，具有从一至八个碳原子，并且包括，例如且不局限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。如上文指出，“烷基”涵盖取代的烷基。取代的烷基包括，例如且不局限于，卤烷基、羟烷基、氰基烷基，等。这适用于在此提及的任何基团。基团，例如“链烯基”、“炔基”、“芳基”等涵盖经取代的“链烯基”、“炔基”、“芳基”、等。
如在此使用，术语“链烯基”是指直链或支链链烯基；一方面，具有从二至八个碳原子，并且包括，例如且不局限于，乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。术语“链烯基”涵盖具有“顺式”与“反式”取向，或可替代地，“E”与“Z”取向的基团。
如在此使用，术语“炔基”是指直链或支链炔基；一方面，具有从二至八个碳原子，并且包括，例如且不局限于，1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基等。
如在此使用，术语“环烷基”是指包含一个或多个环的碳环系统(其可以是不饱和的)，其中此类环能以悬垂方式附接到一起或可以是稠合的。一方面，这一个或多个环可以具有从三至七个碳原子，并且包括，例如且不局限于，环丙基、环己基、环己烯基等。
如在此使用，术语“杂环烷基”是指具有选自N、S和／或O的至少一个杂原子以及包含一个或多个环的杂环系统(其可以是不饱和的)，其中此类环能以悬垂方式附接到一起或可以是稠合的。一方面，这个或这些环可以具有一个三-至七-元的环基并且包括，例如且不局限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基等。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷、或硅中的一个或多个(包括，硫、氮、磷、或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代的氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
如在此使用，术语“不饱和的”是指具有一个或多个不饱和单位的部分。
如在此使用，术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基；一方面，具有从一至八个碳原子，并且包括，例如且不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
如在此使用，术语“卤(halo)”是指卤素(halogen)，并且包括，例如且不局限于，处于放射性与或非放射性形式两者的氟、氯、溴、碘等。
如在此使用，术语“亚烷基”是指双官能分支的或不分支的饱和烃基；一方面，具有一至八个碳原子，并且包括，例如且不局限于，亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基等。
如在此使用，术语“亚链烯基”是指双官能分支的或不分支的饱和烃基；一方面，具有二至八个碳原子，并且具有至少一个双键，并且包括，例如且不局限于，亚乙烯基、正亚丙烯基、正亚丁烯基等。
如在此使用，术语“亚炔基”是指双官能分支的或不分支的饱和烃基；一方面，具有二至八个碳原子，并且具有至少一个三键，并且包括，例如且不局限于，亚乙炔基、正亚丙炔基、正亚丁炔基等。
在此单独或组合使用的术语“芳基”是指包含一个或多个环的碳环型芳香族系统，其中此类环能以悬垂方式附接到一起或可以是稠合的。在具体实施例中，芳基是一个、两个或三个环。一方面，芳基具有五至十二个环原子。术语“芳基”涵盖芳族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基。“芳基”可以具有1至4个取代基如低级烷基、羟基、卤素、卤烷基、硝基、氰基、烷氧基、低级烷氨基等。
在此单独或组合使用的术语“杂芳基”是指具有选自N、S和／或O的至少一个杂原子以及包含一个或多个环的芳香族系统，其中此类环能以悬垂方式附接到一起或可以是稠合的。在具体实施例中，杂芳基是一个、两个或三个环。一方面，杂芳基具有五至十二个环原子。术语“杂芳基”涵盖杂芳基团如三唑基、咪唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、噁唑基等。“杂芳基”可以具有1至4个取代基如低级烷基、羟基、卤素、卤烷基、硝基、氰基、烷氧基、低级烷氨基等。
应理解，本领域普通技术人员可以选择本发明这些化合物上的取代基与取代型式以提供化学上稳定的且可以由本领域中已知的技术，以及下文列出的那些方法容易地合成的化合物。如果取代基自身由多于一个基团取代，应理解，这多个基团可以位于相同碳或不同碳上，只要能产生一个稳定结构。
如在此描述，本发明的化合物可以包含“任选取代的”部分。一般而言，在前面由术语“任选地”或没有其的情况下，术语“取代的”是指：指定部分的一个或多个氢被一个合适取代基替代。除非另外指明，一个“任选取代的”基团在该基团的每一个可取代位置处可以具有一个合适取代基，并且当在任何给定的结构中的多于一个位置被选自指定组的多于一个的取代基取代时，在每一个位置处的取代基可以是相同亦或不同的。本发明预想的取代基的组合优选地是导致稳定或化学上可行的化合物的形成的那些。如在此使用的，术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测以及，在某些实施例中，其恢复、纯化以及针对在此披露的一个或多个目的用途的条件时，实质上未发生改变的化合物。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地是：卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro，-O-(CH2)0- 4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可由Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可由Ro取代；-CH=CHPh，其可由Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可由Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0- 4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0- 4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0- 4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0- 4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链的亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链的亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如下文所定义被取代并且独立地是氢，C1- 6脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5-6元的杂芳环)，或5-6-元饱和、部分不饱和的、或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的芳基环，或，尽管存在上文定义，但是两个独立发生的Ro连同它们的一个或多个插入原子一起，形成一个3-12-元饱和、部分不饱和的、或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的芳基单-或二环，其可以如下文所定义被取代。
Ro(或由两个独立发生的Ro连同它们的插入原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地是卤素，-(CH2)0-2R·，-(卤代R·)，-(CH2)0-2OH，-(CH2)0-2OR·，-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)，-CN，-N3，-(CH2)0- 2C(O)R·，-(CH2)0-2C(O)OH，-(CH2)0-2C(O)OR·，-(CH2)0-2SR·，-(CH2)0- 2SH，-(CH2)0-2NH2，-(CH2)0-2NHR·，-(CH2)0-2NR· 2，-NO2，-SiR· 3，-OSiR· 3，-C(O)SR·，-(C1-4直链或支链的亚烷基)C(O)OR·，或-SSR·其中每个R·未被取代或其前有“卤代(halo)”的情况是仅由一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或5-6-元饱和、部分不饱和的、或具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的芳基环。在Ro的饱和碳原子上的合适二价取代基包括=O和=S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：=O，=S，=NNR* 2，=NNHC(O)R*，=NNHC(O)OR*，=NNHS(O)2R*，=NR*，＝NOR*，-O(C(R* 2))2-3O-，或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立发生的R*选自氢，可以如下文所定义被取代的C1-6脂肪族的，或未被取代的5-6-元饱和、部分不饱和的、或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的芳基环。结合到“任选取代的”基团的邻位可取代碳上的合适二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立发生的R*选自氢，可以如下文所定义被取代的C1-6脂肪族的，或未被取代的5-6-元饱和、部分不饱和的、或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的芳基环。
R*的芳香族基团上的合适取代基包括卤素，-R·，-(卤代R·)，-OH，-OR·，-O(卤代R·)，-CN，-C(O)OH，-C(O)OR·，-NH2，-NHR·，-NR· 2，或-NO2，其中每个R·未被取代或其前有“卤代”的情况是仅由一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或5-6-元饱和、部分不饱和的、或具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的芳基环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括
Figure BPA0000176910330000141
Figure BPA0000176910330000142
Figure BPA0000176910330000143
或
Figure BPA0000176910330000144
其中每个独立地是氢，可以如下文所定义被取代的C1-6脂肪族的，未被取代的-OPh，或未被取代的5-6-元饱和、部分不饱和的、或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的芳基环，或，尽管存在上文定义，但是两个独立发生的
Figure BPA0000176910330000151
连同它们的一个或多个插入原子一起形成一个未被取代的3-12-元饱和、部分不饱和的、或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的芳基单-或二环。
Figure BPA0000176910330000152
的芳香族基团上的合适取代基独立地是卤素，-R·，-(卤代R·)，-OH，-OR·，-O(卤代R·)，-CN，-C(O)OH，-C(O)OR·，-NH2，-NHR·，-NR· 2，或-NO2，其中每个R·未被取代或其前有“卤代”的情况是仅由一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族的，-CH2Ph，-O(CH2)0- 1Ph，或5-6-元饱和、部分不饱和的、或具有04个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的芳基环。
如在此使用，术语“药学上可接受的盐”是指在健全医学判断范围内，适用于与人类或低等动物的组织相接触而无异常毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处／风险比率相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，将其通过引用结合在此。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸及碱的那些。药学上可接受的、无毒酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸以及高氯酸或与有机酸如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、硫酸月桂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐、等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(例如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐以及芳基磺酸盐)形成的无毒的铵、季铵以及胺阳离子。
除非另外说明，在此描绘的结构还意味着包括该结构的全部同分异构(例如，对映异构体、非对映异构体、以及几何(或构象)的)形式；例如，针对每一个不对称中心的R与S构型，Z与E双键异构体以及Z与E构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体连同对映异构体、非对映异构体以及几何(或构象)的混合物都在本发明范围内。除非另外说明，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明范围内。额外地，除非另外说明，在此描绘的结构还意味着包括仅一种或多种富含同位素的原子存在不同的化合物。例如，具有包括氘或氚的氢替代，或富含13C-或14C-碳的碳替代的本发明结构的化合物在本发明范围内。根据本发明，此类化合物，例如，作为分析工具、作为生物测定中的探针或作为治疗剂是有用的。
术语“药学上可接受的盐”是指与患者的治疗兼容的酸加成盐亦或碱加成盐。
在一些实施例中，形成合适的盐的示例性无机酸包括但不局限于，盐酸、氢溴酸、硫酸与磷酸以及酸金属盐，例如磷酸氢二钠与硫酸氢钾。形成合适的盐的说明性有机酸包括单-、二-以及三羧酸。说明性的此类酸是，例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、p-甲基苯磺酸以及其他磺酸如甲磺酸与2-羟基乙磺酸。可以形成单-亦或二-酸盐，并且此类盐能以水合、溶剂化亦或实质上无水的形式存在。一般而言，与它们的游离碱形式相比，这些化合物的酸加成盐更加易溶于水和多种亲水性有机溶剂，并且通常展示出更高熔点。其他非-药学上可接受的盐(例如草酸盐)可以用于，例如，用于实验室用途的具有化学式I的化合物的分离，或用于随后转化为药学上可接受的酸加成盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是由化学式I表示的酸性化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成合适的盐的说明性无机碱包括但不局限于，锂、钠、钾、钙、镁或钡的氢氧化物。形成合适的盐的说明性有机碱包括脂肪族、脂环族或芳香族的有机胺，例如甲胺、三甲胺以及甲基吡啶或氨。适当盐的选择可以是重要的，使得酯官能度，如果有的话，在分子中的其他地方不被水解。用于适当盐的选择标准将是本领域普通技术人员已知的。
具有化学式I的化合物的酸加成盐最合适地形成自药学上可接受的酸，并且包括例如与无机酸(例如，盐酸、硫酸或磷酸)以及有机酸(例如，琥珀酸、马来酸、乙酸或富马酸)形成的那些。其他非-药学上可接受的盐(例如草酸盐)可以用于，例如，用于实验室用途的具有化学式I的化合物的分离，或用于随后转化为药学上可接受的酸加成盐。还包括在本发明范围内的是本发明化合物的碱加成盐(如钠盐、钾盐与铵盐)、溶剂化物以及水合物。通过应用本领域普通技术人员熟知的标准技术实现给定化合物盐向所希望化合物盐的转化。
术语“立体异构体”是用于仅在其空间中原子的取向存在差异的单个分子的所有异构体的-般性术语。它包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺／反)异构体以及具有多于一个彼此不为镜像的手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语“治疗(treat或treating)”是指减轻症状，在暂时性亦或永久性基础上消除症状起因，或阻止或减缓名为紊乱或病症的症状的出现。
术语“治疗有效量”是指治疗或减轻紊乱或病症的一个或多个症状的严重性中有效的一个化合物的量。
术语“药学上可接受的载体”是指与活性成分混合以容许药物组合物，即，能够向患者给药的剂型形成的无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、辅助剂或其他物质。这样一种载体的一个实例是典型地用于肠胃外给药的药学上可接受的油。
当引入在此披露的要素时，冠词“一个(a或an)”、“该”以及“所述”旨在指存在这些要素的一个或多个。术语“包括(comprising)”、“具有”、“包括(including)”旨在是开放式的并且意味着除列出的要素之外还可以存在额外的要素。
3.示例性化合物的描述
在某些实施例中，本发明提供了具有化学式I的化合物：
Figure BPA0000176910330000181
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、A、Ar、R’以及R”是如上文定义且在此描述的。
在一些实施例中，n是1。在其他实施例中，n是2。
在一些实施例中，化学式I中的环外双键可以是反式亦或顺式的。可替代地，反式双键可以被称作存在于(E)构型中的，而顺式双键可以被称作存在于(Z)构型中的。在一些实施例中，化学式I中的环外双键可以处于(E)构型。在其他实施例中，化学式I的环外双键可以处于(Z)构型。
如上文定义，如化合价容许的，X1、X2、X3与X4各自独立地选自N、N(Ra)、以及C(R2)，其中X1、X2、X3与X4中的至少一个是N亦或NRa。在一些实施例中，X1、X2、X3与X4中的一个是N亦或NRa。在一些此类实施例中，X1、X2、X3与X4中的一个是N。在其他此类实施例中，X1、X2、X3与X4中的一个是NRa。
在一些实施例中，n是1且X1、X2、X3与X4中的一个是N。在一些此类实施例中，n是1且X1是N。在一些此类实施例中，n是1且X2是N。在一些此类实施例中，n是1且X3是N。在一些此类实施例中，n是1且X4是N。在一些实施例中，n是1且X1、X2、X3与X4中的一个是NRa。
在一些实施例中，X1、X2、X3与X4中的两个是N亦或NRa。在一些此类实施例中，X1、X2、X3与X4中的两个是N。在其他此类实施例中，X1、X2、X3与X4中的两个是NRa。
在一些实施例中，n是1且X1、X2、X3与X4中的两个是N。在一些此类实施例中，n是1且X1与X4是N。在其他此类实施例中，n是1且X1与X3是N。在一些实施例中，n是1，X1与X2是N。在一些此类实施例中，n是1且X3与X4是N。在一些此类实施例中，n是1且X2与X3是N。在一些此类实施例中，n是1且X2与X4是N。在其他实施例中，n是1且X1、X2、X3与X4中的两个是NRa。
如上文定义，Ra是-H、-R或-C(O)R，其中R是如上文定义且在此描述的。在一些实施例中，Ra是-H。在一些实施例中，Ra是-R。在一些实施例中，Ra是-C(O)R。
如上文定义，A和Ar独立地是苯基，具有1-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的一个5-6元的单环杂芳环，一个8-10元的二环芳香环，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的一个8-10元的二环杂芳环，其中A和Ar可任选且独立地由一个或多个R1取代基取代。
在一些实施例中，A是任选取代的苯基。在一些实施例中，A是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-6元的单环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，A是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，A是具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。示例性A基团包括任选取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基或噁二唑基。
在一些实施例中，A是具有1-3个氮的、任选取代的、6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1个氮的、任选取代的、6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1-2个氮的、任选取代的、6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，A是具有2个氮的、任选取代的、6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，A是具有3个氮的、任选取代的、6-元的单环杂芳环。示例性A基团包括任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及三嗪基。
在一些实施例中，A是任选取代的、8-10元的二环芳基环。在一些实施例中，A是任选取代的、8-元的二环芳基环。在一些实施例中，A是任选取代的、9-元的二环芳基环。在一些实施例中，A是任选取代的、10-元的二环芳基环。
在一些实施例中，A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-10元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。
在一些实施例中，A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。
在一些实施例中，A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。在一些实施例中，A是具有4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。
在一些实施例中，Ar是任选取代的苯基。在一些实施例中，Ar是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-6元的单环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。示例性Ar基团包括任选取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基或噁二唑基。
在一些实施例中，Ar是具有1-3个氮的、任选取代的、6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1个氮的、任选取代的、6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1-2个氮的、任选取代的、6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有2个氮的、任选取代的、6-元的单环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有3个氮的、任选取代的、6-元的单环杂芳环。示例性Ar基团包括任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及三嗪基。
在一些实施例中，Ar是任选取代的、8-10元的二环芳基环。在一些实施例中，Ar是任选取代的、8-元的二环芳基环。在一些实施例中，Ar是任选取代的、9-元的二环芳基环。在一些实施例中，Ar是任选取代的、10-元的二环芳基环。
在一些实施例中，Ar是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-10元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-元的二环杂芳环。
在一些实施例中，Ar是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、9-元的二环杂芳环。示例性Ar基团包括苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基以及吲哚基。
在一些实施例中，Ar是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。在一些实施例中，Ar是具有4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、10-元的二环杂芳环。
在一些实施例中，Ar选自下组，该组由以下各项组成：
Figure BPA0000176910330000251
在一些实施例中，A选自下组，该组由以下各项组成：
Figure BPA0000176910330000261
如上文定义，R1独立地选自下组：卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CN、-N3、或-L1-R。在一些实施例中，R1是卤素。在一些实施例中，R1是F。在一些实施例中，R1是Cl。在一些实施例中，R1是Br。在一些实施例中，R1是I。在一些实施例中，R1是NO2。在一些实施例中，R1是CN。在一些实施例中，R1是N3。在一些实施例中，R1是-L1-R。
如上文定义，R2独立地选自下组：卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CN、-N3、或-L1-R。在一些实施例中，R2是卤素。在一些实施例中，R2是F。在一些实施例中，R2是Cl。在一些实施例中，R2是Br。在一些实施例中，R2是I。在一些实施例中，R2是NO2。在一些实施例中，R2是CN。在一些实施例中，R2是N3。在一些实施例中，R2是-L1-R。
如上文定义，R’独立地选自下组：卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CN、-N3、或-L1-R。在一些实施例中，R’是氢。在一些实施例中，R’是卤素。在一些实施例中，R’是F。在一些实施例中，R’是Cl。在一些实施例中，R’是Br。在一些实施例中，R’是I。在一些实施例中，R’是NO2。在一些实施例中，R’是CN。在一些实施例中，R’是N3。在一些实施例中，R’是-L1-R。
如上文定义，R”独立地选自下组：卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CN、-N3、或-L1-R。在一些实施例中，R”是氢。在一些实施例中，R”是卤素。在一些实施例中，R”是F。在一些实施例中，R”是Cl。在一些实施例中，R”是Br。在一些实施例中，R”是I。在一些实施例中，R”是NO2。在一些实施例中，R”是CN。在一些实施例中，R”是N3。在一些实施例中，R”是-L1 -R。
在一些实施例中，R’与R”都是氢。
如上文定义，L1是共价键或任选取代的二价C1-6烃链，其中L1的一个或多个亚甲基单位任选地是并且独立地由-Cy-、-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-OC(O)-、或-C(O)O-替代，其中Ra与-Cy-是如上文定义且在此描述的。
在一些实施例中，L1是一个共价键。在一些实施例中，L1是任选取代的二价C1-6烃。在一些此类实施例中，L1是任选取代的二价C1-4烃。在一些实施例中，L1是任选取代的二价C1-2烃。在一些实施例中，L1是-CH2-。在一些实施例中，L1是-CH2CH2-。在某些实施例中，L1是-CH(CH3)-。在一些实施例中，L1是-CH(CH2CH3)-。在一些实施例中，L1是-CH2C(O)-。在一些实施例中，L1是-C(O)CH2-。在一些实施例中，L1是-OC(O)-。在一些实施例中，L1是-C(O)O-。在一些实施例中，L1是-N(Ra)C(O)-。在一些实施例中，L1是-C(O)N(Ra)-。在一些实施例中，L1是-C(O)N(H)-。在一些实施例中，L1是-N(H)C(O)-。在一些实施例中，L1是-C(O)N(CH3)-。在一些实施例中，L1是-N(CH3)C(O)-。在一些实施例中，L1是-S(O)2N(Ra)-。在一些实施例中，L1是-N(Ra)S(O)2-。在一些实施例中，L1是-N(Ra)CH2-。
在一些实施例中，L1是任选取代的C2-6烃，其中至少一个碳-碳键是不饱和的。在一些实施例中，L1是任选取代的C2烃，其中该碳-碳键是不饱和的。在一些此类实施例中，L1是任选取代的亚乙烯基或亚乙炔基。在一些实施例中，L1是任选取代的C3烃，其中至少一个碳-碳键是不饱和的。在一些此类实施例中，L1是任选取代的亚丙烯基(propenylene)，也称为丙炔或亚丙炔基。在一些实施例中，L1是任选取代的C4烃，其中至少一个碳-碳键是不饱和的。在一些此类实施例中，L1是任选取代的亚丁烯基、2-甲基-亚丙烯基、1，3-丁二亚烯基(butadienylene)或亚丁炔基。在一些实施例中，L1是任选取代的C5烃，其中至少一个碳-碳键是不饱和的。在一些此类实施例中，L1是任选取代的亚戊烯基、异戊基烯基或亚戊炔基(pentynylene)。在一些实施例中，L1是任选取代的C6烃，其中至少一个碳-碳键是不饱和的。在一些此类实施例中，L1是任选取代的亚己烯基(hexenylene)或亚己炔基(hexynylene)。
在一些实施例中，L1是-Cy-。在一些实施例中，-Cy-是3-7元的、饱和或部分不饱和的亚环烷基。在一些实施例中，-Cy-是任选取代的、3-7元的、饱和的亚环烷基。在一些实施例中，-Cy-是任选取代的、3-7元的、部分不饱和的亚环烷基。示例性-Cy-基团包括亚环丙基(cyclopropylene)、亚环丁基(cyclobutylene)、亚环戊基(cyclopentylene)、亚环己基(cyclohexylene)、亚环庚基(cycloheptylene)、亚环丁烯基(cyclobutenylene)、亚环戊烯基(cyclopentenylene)、亚环己烯基(cyclohexenylene)以及亚环庚烯基(cycloheptenylene)。
[0001]在一些实施例中，-Cy-是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、4-7元的、饱和或部分不饱和的杂环亚烷基。在一些实施例中，-Cy-是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、4-7元的饱和杂环亚烷基。在一些实施例中，-Cy-是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、4-7元的饱和杂环亚烷基。在一些实施例中，-Cy-是具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、4-7元的饱和杂环亚烷基。
在一些实施例中，-Cy-是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、4-7元的部分不饱和的杂环亚烷基。在一些实施例中，-Cy-是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、4-7元的部分不饱和的杂环亚烷基。在一些实施例中，-Cy-是具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、4-7元的部分不饱和的杂环亚烷基。示例性-Cy-基团包括吖丙啶基、环氧乙烷基、thiiranyl、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基、呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、thianyl、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、以及二氧杂环己基。
在一些实施例中，-Cy-是亚苯基。
在一些实施例中，-Cy-是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、5-6元的单环杂亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-6元的单环杂亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂亚芳基。在一些实施例中，-Cy-选自吡咯基、呋喃基、苯硫基或吡啶基。
在一些实施例中，-Cy-是具有2个选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的杂亚芳基。在某些实施例中，-Cy-是具有1个氮原子，以及另外一个选自硫或氧的杂原子的、任选取代的、5-元的杂亚芳基。示例性-Cy-基团包括任选取代的吡唑基、咪唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
在一些实施例中，-Cy-是具有3个选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的杂亚芳基。在某些实施例中，-Cy-是具有1个氮原子，以及另外两个选自硫或氧的杂原子的、任选取代的、5-元的杂亚芳基。在其他实施例中，-Cy-是具有2个氮原子，以及另外一个选自硫或氧的杂原子的、任选取代的、5-元的杂亚芳基。示例性-Cy-基团包括任选取代的三唑基、噻二唑基、噁二唑基。
在一些实施例中，-Cy-是具有1-3个氮的、6-元的杂亚芳基。在其他实施例中，-Cy-是具有1-2个氮的、任选取代的、6-元的杂亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是具有2个氮的、任选取代的、6-元的杂亚芳基。在某些实施例中，-Cy-是具有1个氮的、任选取代的、6-元的杂亚芳基。示例性-Cy-基团包括任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基。
在一些实施例中，-Cy-是8-10元的二环亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是8-元的二环亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是9-元的二环亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是10-元的二环亚芳基。
在一些实施例中，-Cy-是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、8-10元的二环杂亚芳基。在某些实施例中，-Cy-是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-10元的二环杂亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5，6-稠合的杂亚芳基。在其他实施例中，-Cy-是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5，6-稠合的杂亚芳基。在某些实施例中，-Cy-是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5，6-稠合的杂亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是任选取代的亚吲哚基。在某些实施例中，-Cy-是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5，6-稠合的杂亚芳基。在某些实施例中，-Cy-是任选取代的亚氮杂吲哚基。在一些实施例中，-Cy-是任选取代的亚苯并咪唑基。在一些实施例中，-Cy-是任选取代的亚苯并噻唑基。在一些实施例中，-Cy-是任选取代的亚苯并噁唑基。在一些实施例中，-Cy-是任选取代的吲唑。在某些实施例中，-Cy-是具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5，6-稠合的杂亚芳基。
在某些实施例中，-Cy-是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、6，6-稠合的杂亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、6，6-稠合的杂亚芳基。在其他实施例中，-Cy-是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、6，6-稠合的杂亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是任选取代的亚喹啉基。在一些实施例中，-Cy-是任选取代的异亚喹啉基。根据一个方面，-Cy-是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、6，6-稠合的杂亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是亚喹唑啉基(quinazolinylene)或亚喹喔啉基(quinoxalinylene)。
如上文定义，R是任选取代的C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，卤烷基，苯基，3-7元的饱和或部分不饱和的环烷基环，8-10元的二环饱和、部分不饱和的或芳基碳环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7-元的饱和或部分不饱和的杂环烷基环；具有1-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环。
在一些实施例中，R是任选取代的C1-8烷基，C2-8链烯基或C2-8炔基。在一些实施例中，R是任选取代的C1-8烷基。在一些实施例中，R是任选取代的C1-7烷基。在一些实施例中，R是任选取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R是任选取代的C1-5烷基。在一些实施例中，R是任选取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R是任选取代的C1-3烷基。在一些实施例中，R是任选取代的C1-2烷基。在一些实施例中，R是-CH3。
在一些实施例中，R是任选取代的C2-8链烯基。在一些实施例中，R是任选取代的C2-7链烯基。在一些实施例中，R是任选取代的C2-6链烯基。在一些实施例中，R是任选取代的C2-5链烯基。在一些实施例中，R是任选取代的C2-4链烯基。在一些实施例中，R是任选取代的C2-3链烯基。在一些实施例中，R是任选取代的乙烯基。
在一些实施例中，R是任选取代的C2-8炔基。在一些实施例中，R是任选取代的C2-7炔基。在一些实施例中，R是任选取代的C2-6炔基。在一些实施例中，R是任选取代的C2-5炔基。在一些实施例中，R是任选取代的C2-4炔基。在一些实施例中，R是任选取代的C2-3炔基。在一些实施例中，R是任选取代的乙炔基。示例性R基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基以及己炔基。
在一些实施例中，R是卤烷基。在一些实施例中，R是卤甲基。在一些实施例中，R是二卤甲基。在一些实施例中，R是三卤甲基。在一些实施例中，R是氟甲基。在一些实施例中，R是二氟甲基。在一些实施例中，R是三氟甲基。
在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、3-7元的、饱和或部分不饱和的杂环烷基环。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、3-7元的饱和杂环烷基环。在一些实施例中，R是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、3-7元的饱和杂环烷基环。在一些实施例中，R是具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、3-7元的饱和杂环烷基环。
在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、3-7元的部分不饱和的杂环烷基环。在一些实施例中，R是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、3-7元的部分不饱和的杂环烷基环。在一些实施例中，R是具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、3-7元的部分不饱和的杂环烷基环。示例性R基团包括吖丙啶基、环氧乙烷基、thiiranyl、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基、呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、二硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、thianyl、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、以及二氧杂环己基。
在一些实施例中，R是苯基。
在一些实施例中，R是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、5-6元的单环杂芳环。在一些实施例中，R是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-6元的单环杂芳环。在一些实施例中，R是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，R是具有1个选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的单环杂芳环。在一些实施例中，R选自吡咯基、呋喃基、苯硫基或吡啶基。
在一些实施例中，R是具有2个选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的杂芳环。在某些实施例中，R是具有1个氮原子，以及另外一个选自硫或氧的杂原子的、任选取代的、5-元的杂芳环。示例性R基团包括任选取代的吡唑基、咪唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
在一些实施例中，R是具有3个选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5-元的杂芳环。在某些实施例中，R是具有1个氮原子，以及另外两个选自硫或氧的杂原子的、任选取代的、5-元的杂芳环。在其他实施例中，R是具有2个氮原子，以及另外一个选自硫或氧的杂原子的、任选取代的、5-元的杂芳环。示例性R基团包括任选取代的三唑基、噻二唑基、噁二唑基。
在一些实施例中，R是具有1-3个氮的、6-元的杂芳环。在其他实施例中，R是具有1-2个氮的、任选取代的、6-元的杂芳环。在一些实施例中，R是具有2个氮的、任选取代的、6-元的杂芳环。在某些实施例中，R是具有1个氮的、任选取代的、6-元的杂芳环。示例性R基团包括任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基。
在一些实施例中，R是8-10元的二环的芳基环。在一些实施例中，R是8-元的二环的芳基环。在一些实施例中，R是9-元的二环的芳基环。在一些实施例中，R是10-元的二环的芳基环。
在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、8-10元的二环杂芳环。在某些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、8-10元的二环杂芳环。在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5，6-稠合的杂芳环。在其他实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5，6-稠合的杂芳环。在某些实施例中，R是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5，6-稠合的杂芳环。在一些实施例中，R是任选取代的吲哚基。在某些实施例中，R是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5,6-稠合的杂芳环。在某些实施例中，R是任选取代的氮杂吲哚基。在一些实施例中，R是任选取代的苯并咪唑基。在一些实施例中，R是任选取代的苯并噻唑基。在一些实施例中，R是任选取代的苯并噁唑基。在一些实施例中，R是任选取代的吲唑。在某些实施例中，R是具有3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、5,6-稠合的杂芳环。
在某些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、6，6-稠合的杂芳环。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、6，6-稠合的杂芳环。在其他实施例中，R是具有1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、6，6-稠合的杂芳环。在一些实施例中，R是任选取代的喹啉基。在一些实施例中，R是任选取代的异喹啉基。根据一个方面，R是具有2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的、任选取代的、6,6-稠合的杂芳环。在一些实施例中，R是喹唑啉基或喹喔啉基。
在R1的一些实施例中，L1是一个共价键并且R是卤烷基。在一些此类实施例中，R1是-CF3。
在R1的一些实施例中，L1是一个共价键并且R是C1-8烷基。在一些此类实施例中，R1是甲基、乙基或异丙基。
在R1的一些实施例中，L1是-O-并且R是卤烷基。在一些此类实施例中，R1是-OCF3。
在R1的一些实施例中，L1是-O-并且R是C1-8烷基。在一些此类实施例中，R1是-OMe。在R1的一些实施例中，L1是一个共价键并且R选自下组，该组由以下各项组成：
Figure BPA0000176910330000361
在一些实施例中，化学式I不涵盖Van Neck等人Bioorgan.Med.Chem.16(2008)9487-9497中所披露的化合物。因此，在一些实施例中，本发明的化合物未在Van Neck等人Bioorgan.Med.Chem.16(2008)9487-9497中披露。
在又一个实施例中，酸加成盐形成自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、酸金属盐、一元羧酸、二羧酸或三羧酸。
在一些实施例中，本发明提供了具有化学式II的化合物：
Figure BPA0000176910330000362
或其药学上可接受的盐，其中A、Ar、R’以及R”各自是如上文定义且在此描述的。
在一些实施例中，A与Ar各自是单取代的芳基(例如，单取代的苯基以及噁唑)。在其他实施例中，A与Ar各自是经一个或两个R1基团取代的苯基。在一些实施例中，每个R1独立地是卤素、-O-4-氯苯基、-ORo、CF3、OCF3、CN、或-N(Ro)2。在某些实施例中，A与Ar各自是经一个或两个选自氯、-O-异丙基、-OCH3、CF3、OCF3、CN、或-NH(CH3)的基团取代的苯基或吡啶。
在一些实施例中，本发明提供了具有化学式III或III-a的化合物：
Figure BPA0000176910330000371
或其药学上可接受的盐，其中Ar、R’以及R”各自是如上文定义且在此描述的并且其中：
对于每一次出现，R3、R3’、R4、R4’以及R5各自独立地是一H、卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CN、-N3、或-L1-R，其中L1与R是如上文定义且在此描述的。
在一些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是卤素。在某些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是氟。在某些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是氯。在某些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是溴。在一些实施例中，R4是氯。
在一些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是烷基。在一些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是卤烷基。在某些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是CF3。在一些实施例中，R3是CF3。在一些实施例中，R4是CF3。在一些实施例中，R5是CF3。
在一些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是-L1-R。在一些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是-OR，其中R是C1-8烷基。在一些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是-OCH3。在一些实施例中，R3或R3’是-OCH3。在一些实施例中，R4或R4’是-OCH3。在一些实施例中，R5是-OCH3。在一些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是-OR，其中R是卤烷基。在一些实施例中，R3、R3’、R4、R4’以及R5的至少一个是-OCF3。在一些实施例中，R3或R3’是-OCF3。在一些实施例中，R4或R4'是-OCF3。在一些实施例中，R5是-OCF3。在某些实施例中，R4是-CF3并且R4'是-OMe。在某些其他实施例中，R4是-Cl并且R4'是-OMe。
在化学式III或III-a的一些实施例中，Ar是单取代的芳基(例如，单取代的噁二唑)。在一些实施例中，Ar是经一个或两个R1基团取代的噁二唑。在一些实施例中，每个R1独立地是卤素、-O-4-氯苯基、CN、-ORo或-N(Ro)2。在某些实施例中，Ar是经一个或两个选自氯、-O-异丙基、-OCH3、或-NH(CH3)的基团取代的噁二唑。
在一些实施例中，本发明提供了具有化学式IV的化合物：
Figure BPA0000176910330000381
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、A、R’、R”以及n各自是如上文定义且在此描述的，并且其中：
如化合价容许的，X5、X6、X7与X8各自独立地选自O、S、N、N(Ra)、以及C(R2)，其中X5、X6、X7与X8中的至少一个是N亦或NRa，其中Ra与R2是如上文定义且在此描述的；并且
m是1或2。
在化学式IV的一些实施例中，m是1。在化学式IV的其他实施例中，m是2。
在一些实施例中，X5、X6、X7与X8中的至少一个是N亦或NRa。在一些实施例中，X5、X6、X7与X8中的至少一个是N。在一些实施例中，X5、X6、X7与X8中的至少两个是N亦或NRa。在一些实施例中，X5、X6、X7与X8中的至少两个是N。在一些实施例中，X5、X6、X7与X8中的至少两个是N亦或O。在一些实施例中，X5、X6、X7与X8中的至少两个是N亦或S。在一些实施例中，X5、X6、X7与X8中的至少三个是N。在一些实施例中，X5、X6、X7与X8中的至少三个是N亦或O。在一些实施例中，X5、X6、X7与X8中的至少三个是N亦或S。
在一些实施例中，m是1并且X5是O。在一些实施例中，m是1，X5是O并且X8是N。在一些实施例中，m是1，X5是O并且X7与X8是N。在一些实施例中，m是1，X5是O，X6是C(R2)并且X7与X8是N。在一些实施例中，m是1，X5是O，X6是C(R2)并且X7与X8是N，其中R2选自氢、-CN、-CF3、-CH3、-CH(CH3)2、环戊基、氮杂环丁烷基、以及-CH2N(CH3)2。
在一些实施例中，m是1，X5是O并且X6与X8是N。在一些实施例中，m是1，X5是O，X6是N，X7是C(R2)并且X8是N。在一些实施例中，m是1，X5是O，X6是N，X7是C(R2)并且X8是N，其中R2是氢。
在一些实施例中，m是1，X6是O并且X8是N。在一些实施例中，m是1，X6是O，X6与X7是C(R2)并且X8是N。在一些实施例中，m是1，X6是O，X6与X7是C(R2)并且X8是N，其中R2是氢。
在一些实施例中，m是1，X7是O并且X8是N。在一些实施例中，m是1，X5与X6是C(R2)，X7是O并且X8是N。在一些实施例中，m是1，X5与X6是C(R2)，X7是O并且X8是N，其中R2是氢。
在一些实施例中，m是1，X5是O并且X8是N。在一些实施例中，m是1，X5是O，X6与X7是C(R2)并且X8是N。在一些实施例中，m是1，X5是O，X6与X7是C(R2)并且X8是N，其中R2是氢。
在一些实施例中，m是1，X5是O并且X7是N。在一些实施例中，m是1，X5是O，X6是C(R2)，X7是N并且X8是C(R2)。在一些实施例中，m是1，X5是O，X6是C(R2)，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是氢。
在一些实施例中，m是1，X5是N，X7是NRa并且X8是N。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是C(R2)，X7是NRa并且X8是N。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是C(R2)，X7是NRa并且X8是N，其中Ra是-CH3。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是C(R2)，X7是NRa并且X8是N，其中Ra是一CH3并且R2是氢。
在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是S并且X7是N。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是S，X7是N并且X8是C(R2)。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是S，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OR。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是S，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OCH3。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是S，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OCF3。
在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是O并且X7是N。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是O，X7是N并且X8是C(R2)。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是O，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-CH2CF3。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是O，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OR。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是O，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OCH3。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是O，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OCF3。
在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是NRa并且X7是N。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是NRa，X7是N并且X8是C(R2)。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是NRa，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OR。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是NRa，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OCH3。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是NRa，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OCF3。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是NRa，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OR并且Ra是-CH2CF3。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是NRa，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OCH3并且Ra是-CH2CF3。在一些实施例中，m是1，X5是N，X6是NRa，X7是N并且X8是C(R2)，其中R2是-OCF3并且Ra是-CH2CF3。
在一些实施例中，本发明提供了具有化学式V的化合物：
Figure BPA0000176910330000411
或其药学上可接受的盐，其中m、A、R’、R”、X5、X6、X7以及X8各自是如上文定义且在此描述的。
在化学式V的一些实施例中，m是1。在化学式V的其他实施例中，m是2。
在一些实施例中，本发明提供了具有化学式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV以及XV的化合物：
Figure BPA0000176910330000412
Figure BPA0000176910330000421
或其药学上可接受的盐，其中A、R’、R”、Ra以及R2各自是如上文定义且在此描述的。
在其他实施例中，本发明提供了具有化学式XVI的化合物：
Figure BPA0000176910330000422
或其药学上可接受的盐，其中A、R’、R”、X5、X6、X7以及X8各自是如上文定义且在此描述的。
在化学式XVI的一些实施例中，X5、X6、X7与X8中的至少一个是N。
在一些实施例中，本发明提供了具有化学式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI以及XXVII的化合物：
Figure BPA0000176910330000442
或其药学上可接受的盐，其中A、R’、R”、X5、X6、X7以及X8各自是如上文定义且在此描述的。
在一些实施例中，本发明提供了选自以下各项的化合物：
Figure BPA0000176910330000441
Figure BPA0000176910330000451
Figure BPA0000176910330000461
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供了具有化学式I-a的化合物：
Figure BPA0000176910330000462
或其药学上可接受的盐，其中A与Ar各自是如上文定义且在此描述的。
在化学式I-a的一些实施例中，A与Ar各自是单取代的芳基(例如，单取代的苯基或噁二唑)。
在一些实施例中，本发明提供了具有化学式I-b的化合物：
Figure BPA0000176910330000471
或其药学上可接受的盐，其中R1与Ar各自是如上文定义且在此描述的。
在化学式I-b的一些实施例中，R1是卤素。在某些实施例中，R1是氯。
在化学式I-b的一些实施例中，R1是烷基。在某些实施例中，R1是CF3。
在化学式I-b的一些实施例中，R1是O-烷基。在某些实施例中，R1是OCH3。在某些实施例中，R1是OCF3。
在化学式I-b的一些实施例中，Ar是单取代的芳基(例如，单取代的噁二唑)。
在化学式I-b的其他实施例中，Ar是经一个或两个R1基团取代的噁二唑。在一些实施例中，每个R1独立地是卤素、-O-4-氯苯基、CN、-ORo或-N(Ro)2。在某些实施例中，Ar是经一个或两个选自氯、-O-异丙基、CF3、OCF3、CN、-OCH3或-NH(CH3)的基团取代的噁二唑。
在一些实施例中，本发明提供了具有化学式I-c的化合物：
Figure BPA0000176910330000481
或其药学上可接受的盐，其中R1与Ar各自是如上文定义且在此描述的。
在化学式I-c的一些实施例中，R1是卤素(例如，氯)。在一些实施例中，Ar是经一个或两个R1基团取代的苯基。在一些实施例中，每个R1独立地是卤素、-O-4-氯苯基、-ORo、CF3、OCF3、CN、或-N(Ro) 2。在某些实施例中，Ar是经一个或两个选自氯、-O-异丙基、-OCH3、或-NH(CH3)的基团取代的苯基。
在一些实施例中，本发明提供了具有化学式I-d的化合物：
Figure BPA0000176910330000482
或其药学上可接受的盐，其中Z是=CH-或=N-；并且R2、R4以及R4’各自是如上文定义且在此描述的。
在化学式I-d的一些实施例中，R4与R4’各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-C1-C4烷基、-C1-C4卤烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤烷基、以及-S(O)2-C1-C4烷基，其中R4与R4’的至少一个不是氢；并且R2是氢或C1-C4烷基。
在化学式I-d的一些实施例中，R4与R4’各自独立地选自氢、氯、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、CF3、-O-CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2CH3、-OCF3、以及S(O)2-CH3，其中R4与R4’的至少一个不是氢。在更加具体的实施例中，R4与R4’的至少一个是氯或-CF3。
在化学式I-d的一些实施例中，R2是氢、-CH3、-CH2CH3、或-CH(CH3)2。
在一些实施例中，本发明提供了具有以下结构的化合物：
Figure BPA0000176910330000491
或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明特征是包括在此描述的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以及一种药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面，本发明特征是一种治疗受试者的肿瘤性或炎症性或病毒性紊乱的方法，包括给药一种药学上有效量的在此描述的化合物或组合物。
在此还提供了治疗与受试者的p53、p73、p21、pRB、p27、IκB、NFκB、c-Abl、FOXO蛋白、CoX-2的表达或活性相关的疾病的方法，包括向患者给药一种治疗有效量的在此描述的化合物。例如，在此提供了治疗哺乳动物具体包括人、狗、猫以及家畜的不同癌症的方法，这些癌症包括血液系统恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常以及骨髓增生综合症)以及实体瘤(癌瘤如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌连同软组织与骨肉瘤、以及间质瘤)，炎性疾病如类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、系统性硬化病、血管炎综合征(小血管、中等血管及大血管)、动脉硬化、银屑病以及其他皮肤学炎性疾病(如天疱疮(pemphigous)、类天疱疮、变应性皮炎)以及荨麻疹综合征，该方法包括给药一种化学式I表示的化合物。
在此还提供了化学式I表示的化合物用于在治疗和／或制造用于治疗与受试者中的p53、p73、p21、pRB、p27、IκB、NFκB、c-Abl、FOXO蛋白或Cox-2的表达或活性相关的疾病的药物中的用途。
仍另一个方面，将化合物或组合物静脉内和／或向腹膜内地给药。
在某些实施例中，本发明提供了用于治疗患者的CRM1-介导的紊乱或病症的方法，包括向该患者给药一种包括一种表A中列出的化合物或其药学上可接受的盐、及一种药学上可接受的载体、辅助剂或运载体的、药学上可接受的组合物：
在一些实施例中，本发明提供了用于抑制生物样品或患者的CRM1的方法，包括将该生物样品与一种表A中列出的化合物的药学上可接受的盐或其药学上可接受的组合物相接触或向该患者给药该盐或组合物。
4.通用合成方法
在以下方案和实例中示例了用于制备具有化学式I的化合物的若干通用方法。起始材料以及必需中间体在一些情况下可商购或可以根据文献程序(Bioorg.Med.Chem.16，2008，9487-9497；Bioorg.Med.Chem.16，2008，10031-10310；Synthetic Comm.35，2005，761-764)或如在此示例的进行制备。
根据通用方案1可以制备某些具有化学式I的吡咯化合物，其中基团A选自经一个或多个取代基任选取代的芳基与杂芳基，并且Het是一个在一个N处具有双键取代的三唑基，并且一个WG是氢而其他的是羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、氰基等中任一个。在其中所获得的产物为双键的顺式与反式异构体的混合物的这些步骤中，使用文献中的层析法可以容易地分离纯的异构体。
应理解，可以在适当时，使用对于本领域内普通技术人员可用的标准官能团转化技术对在下文方案中描述的化合物中存在的官能团进行进一步操作，以提供在本发明中描述的希望的化合物。对本领域的普通技术人员而言将是显而易见的其他变化或修饰在本发明的范围与传授之内。
Figure BPA0000176910330000511
方案1
在方案1中，描述了用于制备某些具有化学式I的吡咯化合物的通用方法，其中基团A是选自任选地经一种或多种取代基取代的芳基以及杂芳基，并且Het是一种其双键在一个C处被取代的三唑基团，一个WG是氢而其他是羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、氰基、等中任一个，并且基团-CH=C(WG)2可以附接至X1，这些化合物可以根据通用方案2或者方案3来制备。
Figure BPA0000176910330000512
方案2
根据方案2，羧酸衍生物可以在一种合适的碳二亚胺(例如EDC[1-(3-二甲基氨基丙基-3(乙基碳二亚胺)])的存在下，在作为碱的二异丙基乙胺(DIEA)的存在下，在二氯甲烷中，通过用HOBt(羟基苯并三唑)活化而与肼基甲酸叔丁酯偶联，以提供酰肼中间体(Advance Org.Chem.第5版，约翰威利父子出版社，纽约，pp.506-512，2001)。
如在方案3中示出，可以使用酰肼中间体构建1，2，4-三唑核心，其中该双键的取代经由碳原子来完成，并且可以是酯、酸、酰胺等。在其中产物是作为一种该双键的顺式与反式异构体的混合物而被获得的步骤中，使用文献中本领域内普通技术人员已知的层析法可以容易地分离纯异构体。
Figure BPA0000176910330000521
方案3
在方案4中，在一系列的步骤中将纯净的顺式异构体转化为对应的噁二唑衍生物。
Figure BPA0000176910330000531
方案4
5.用途、配制品以及给药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供了一种包括本发明的一种化合物或其药学上可接受的衍生物以及一种药学上可接受的载体、辅助剂或运载体的组合物。本发明组合物中的化合物的量是这样，使得其在生物样品或患者中有效地适度抑制CRM1。在某些实施例中，本发明组合物中的化合物的量是这样，使得其在生物样品或患者中有效地适度抑制CRM1。在某些实施例中，配制用于向需要此类组合物的患者给药的本发明的一种组合物。在一些实施例中，配制用于向患者经口给药的本发明的一种组合物。
术语“患者”以及“受试者”可互换使用并且在此使用意指一种动物。在一些实施例中，该动物是哺乳动物。在某些实施例中，该患者是兽医患者(例如，非人类哺乳动物患者)。在一些此类实施例中，兽医患者包括狗、猫、小鼠、马、非人类灵长动物、大鼠、豚鼠、绵羊、牛、猪、等。在一些实施例中，该患者是狗。在其他实施例中，该患者是人。
术语“药学上可接受的载体、辅助剂或运载体”是指不会破坏与其一起配制的化合物的药学活性的、无毒的载体、辅助剂或运载体。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、辅助剂或运载体包括但不局限于离子交换剂类、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白类，例如人血清白蛋白、缓冲剂物质，例如磷酸盐类、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐类或电解质类，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐类、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物类、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式储药器进行给药。如在此使用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、腹膜内的损伤区内以及颅内注射或输注技术。优选地，将这些组合物经口、皮下、向腹膜内地或静脉内地给药。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂以及助悬剂来配制这些悬浮液。无菌可注射的制剂还可以是在非毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的一种溶液。在可以采用的可接受的运载体以及溶剂之中有水、林格氏溶液、以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、非挥发油通常作为一种溶剂或悬浮介质采用。
为此目的，可采用任何温和的非挥发油包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸类，例如油酸及其甘油酯衍生物在制备可注射物(例如，天然的药学上可接受的油类，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化的形式)方面是有用的。这些油剂或悬浮液还可以包含长链醇稀释液或分散剂，例如羧甲纤维素或类似的、在包括乳剂与悬浮液的药学上可接受的剂型的配制中常用的分散剂。在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制造中常用的其他常用的表面活性剂(例如吐温(Tween)、司盘(Span)以及其他乳化剂)或生物利用率增强剂也可以用于配制品的目的。
本发明的药学上可接受的组合物能以任何经口可接受的剂型经口给药，该剂型包括但不局限于，胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入多种润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当需要口服使用水性悬浮液时，该活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果希望的话，还可以添加某些甜味剂、调味剂、或着色剂。
可替代地，本发明的药学上可接受的组合物能以栓剂的形式给药，用于直肠给药。可以通过将该药剂与一种合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些，这些赋形剂在室温下是固体并且在直肠温度下是液体，并且因此在直肠中将熔化从而释放药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡以及聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部给药，尤其是当治疗目标包括局部应用易接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。针对这些区域或器官的每一个易于制备合适的局部配制品。
在直肠栓剂配制品中(参见上文)或合适的灌肠配制品中，可以实现下肠道的局部应用。还可以使用局部透皮贴剂。
对于局部应用，提供的药学上可接受的组合物可以被配制为一种合适的软膏，该软膏包含悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括但不局限于矿物油、石蜡油、白蜡膏、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。可替代地，提供的药学上可接受的组合物可以被配制为一种合适的洗剂或乳膏，该洗剂或乳膏包含悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适载体包括但不局限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。
对于眼科用途，提供的药学上可接受的组合物可以被配制为等渗、pH调节过的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者，优选地被配制为等渗、pH调节过的无菌盐水中的溶液，其中具有亦或不具有防腐剂，例如氯化苄烷铵。可替代地，对于眼科用途，这些药学上可接受的组合物可以被配制为一种软膏，例如凡士林。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气溶胶或吸入物来给药。根据药物配方领域中熟知的技术来制备此类组合物，并且可以采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于增强生物利用率的吸收促进剂、氟烷、和／或其他增溶剂或分散剂将其制备为盐水中的溶液。
在一些实施例中，配制用于口服给药的本发明的药学上可接受的组合物。
在一些实施例中，配制用于腹膜内给药的本发明的药学上可接受的组合物。
可以与载体物质组合来产生单剂型组合物的本发明化合物的量将取决于要治疗的宿主、具体给药模式而变化。优选地，提供的组合物应当进行配制，使得可以向接受这些组合物的患者给药在0.01-100mg／kg体重／天之间的抑制剂的剂量。
还应理解，针对任何具体患者的特定剂量与治疗方案将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、以及治疗医生的判断和正治疗的具体疾病的严重性。在该组合物中的本发明化合物的量还将取决于在该组合物中的具体化合物。
“药学上或药理学上可接受的”包括当向动物或人酌情给药时，不产生不利、过敏或其他不良反应的分子实体与组合物。对于人类给药，制剂应当满足FDA生物制剤标准局(FDA Office of Biologics standards)所要求的无菌度、发热以及一般安全性与纯度标准。
术语“药学上可接受的载体或辅助剂”是指这样一种载体或辅助剂，它们可以与一种本发明的化合物一起给药至患者，并且它们不破坏其药理学活性，并且当以足够递送治疗量的该化合物的剂量给药时是无毒的。
可以用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、辅助剂或运载体包括但不局限于离子交换剂类、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、药物剂型中使用的表面活性剂如吐温或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白类，例如人血清白蛋白、缓冲剂物质，例如磷酸盐类、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐类或电解质类，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐类、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物类、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-、以及γ-环糊精，或化学修饰的衍生物(例如羟烷基环糊精)，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其他增溶衍生物也可以有利地用于增强在此描述的化学式的化合物的递送。
本发明的药物组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式储药器进行给药，优选地经口给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可以包含任何常规无毒的药学上可接受的载体、辅助剂或运载体。在一些情况中，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节配制品的pH以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。如在此使用，术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损伤区内以及颅内注射或输注技术。
这些药物组合物可以是处于无菌可注射配制品形式，例如为无菌可注射水性或油性悬浮液。可以根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂(像，例如，Tween80)以及助悬剂来配制这种混悬液。无菌可注射的制剂还可以是在非毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的一种溶液。在可以采用的可接受的运载体以及溶剂之中有甘露醇、水、林格氏溶液、以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、非挥发油通常作为一种溶剂或悬浮介质采用。为此目的，可采用任何温和的非挥发油包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸类，例如油酸及其甘油酯衍生物在制备可注射物(例如，天然的药学上可接受的油类，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化的形式)方面是有用的。这些油剂或悬浮液还可以包含长链乙醇稀释液或分散剂，或羧甲纤维素或类似的、在如乳剂和或悬浮液的药学上可接受的剂型的配制中常用的分散剂。在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制造中常用的其他常用的表面活性剂，如吐温或司盘和／或其他类似的乳化剂或生物利用率增强剂也可以用于配制品的目的。
本发明的药物组合物能以任何经口可接受剂型经口给药，该剂型包括但不局限于，胶囊、片剂、乳液与水性悬浮液、分散体以及溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入多种润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服给药水性悬浮液和／或乳液时，将可以悬浮或溶解于油相中的活性成分与乳化剂和／或悬浮剂结合。如果希望的话，可以加入某些甜味剂和／或调味剂和／或着色剂。
本发明的药物组合物还能够以栓剂的形式来给药，用于直肠给药。可以通过将本发明的化合物与一种合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，这些赋形剂在室温下是固体并且在直肠温度下是液体并且因此在直肠中将熔化从而释放活性组分。这类物质包括但不局限于，可可脂、蜂蜡以及聚乙二醇。
当所希望的治疗涉及区域或器官易于通过局部应用接近时，本发明的药物组合物的局部给药是有用的。对于皮肤的局部应用，可以使用一种合适的软膏来配制该药物组合物，该软膏包含悬浮或溶解于载体中的活性组分。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括但不局限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。可替代地，可以用一种合适的洗剂或乳剂来配制该药物组合物，该洗剂或乳剂包含悬浮或溶解于具有合适乳化剂的载体中的活性化合物。合适的载体包括但不局限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。本发明的药物组合物还可以通过直肠栓剂配制品或以合适的灌肠配制品形式被局部地用于下肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可以通过鼻用气溶胶或吸入来给药。根据药物配方领域中熟知的技术来制备此类组合物，并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于增强生物利用率的吸收促进剂、氟烷、和／或本领域中已知的其他增溶剂或分散剂将其制备为盐水中的溶液。
当本发明的组合物包括一种在此描述的化学式的化合物以及一种或多种额外的治疗剂或预防剂的一个组合时，该化合物以及额外的药剂两者应当在约1％至100％之间的、并且更优选地在约5％至95％之间的单一疗法中的正常给药剂量的剂量水平存在。额外的药剂可以与本发明的化合物分开地、作为多剂量疗法的一部分进行给药。可替代地，这些药剂可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合到一个单一组合物中。
在此描述的这些化合物可以，例如，通过注射、静脉内、动脉内、皮下(subdermally)、腹膜内、肌内、或皮下(subcutaneously)；或经口、经颊、经鼻、经粘膜(transmucosally)、局部地、在眼用制剂中、或通过吸入进行给药，其中剂量范围从约0.5至约100mg／kg的体重，可替代地剂量在每4至120小时、1mg与1000mg／剂之间，或根据具体药物的需求。在此的这些方法预期一个有效量的化合物或化合物组合物的给药以达到所希望或所陈述的效果。典型地，本发明药物组合物将从约1至约6次每天或可替代地，作为连续输注进行给药。此类给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体物质组合以产生单剂型的活性成分的量将取决于要治疗的宿主以及具体给药模式而变化。典型的配制品将包含从约5％至约95％的活性化合物(w／w)。可替代地，此类配制品包含从约20％至约80％的活性化合物。
可能需要比上文列举的那些更低或更高的剂量。针对任何具体患者的特定剂量与治疗方案将取决于多种因素，包括应用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药时间，排泄率，药物组合，疾病、病症或症状的严重性与进程，患者对疾病、病症或症状的处置以及治疗医生的判断。
在患者病症改善时，如果需要的话，可以给药本发明化合物、组合物或其组合的一个维持剂量。随后，当这些症状已经被减轻到希望水平时，可以随着症状的变化减少给药的剂量或频率，或两者至保持改善的病症的水平。然而，基于疾病症状的任何复发，患者可能需要长期间歇疗法。
化合物与药学上可接受的组合物的用途
在此描述的化合物与组合物通常对于抑制CRM1是有用的。
在本发明中使用的作为CRM1抑制剂的化合物的活性可以在体外、在体内或在细胞系中测定。用于测定在本发明中使用的作为CRM1抑制剂的化合物的详细条件列于下文实例中。
可以向培养中的细胞(例如，体外或离体)或向受试者(例如，体内)给药在此描述的化合物以及组合物以治疗、预防、和／或诊断多种紊乱，包括在下文描述的那些。
如在此使用，术语“治疗(treat或treatment)”被定义为向受试者(例如，患者)，单独或与一种第二化合物组合地施用或给药一种化合物，或向分离自受试者(例如，患者(患有紊乱(例如，在此描述的紊乱)、紊乱症状或针对紊乱的倾向))的组织或细胞(例如，细胞系)施用或给药该化合物，目的是治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、提高或影响该紊乱、这一紊乱的一个或多个症状或针对紊乱的倾向(例如，阻止这一紊乱的至少一个症状或延迟这一紊乱的至少一个症状的发作)。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗狗的自发性肿瘤的方法，包括向对其有需要的狗给药本发明的化合物或其药物组合物的步骤。在一些此类实施例中，该自发性肿瘤选自肥大细胞瘤、转移性血管肉瘤以及弥散性大B细胞淋巴瘤。
如在此使用，有效治疗紊乱的化合物的量或“治疗有效量”是指在处理细胞中，或在治疗、减轻、缓解或改善患有超出此类治疗不存在时预期的紊乱的受试者中，向受试者单或多剂量给药时，有效的化合物的量。
如在此使用的，有效预防紊乱的化合物的量或化合物的“预防有效量”是指在预防或延迟紊乱或这一紊乱的症状的发作或复发的出现中，向受试者单或多剂量给药时的一个有效量。
提供的化合物是CRM1抑制剂并且因此对于治疗一种或多种与CRM1的活性相关的紊乱是有用的。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种治疗CRM1-介导的紊乱的方法，包括向对其有需要的患者给药本发明的化合物或其药物组合物的步骤。
如在此使用，术语“CRM1-介导的”紊乱或病症，如在此使用，是指已知CRM1在其中起作用的任何疾病或其他有害病症。因此，本发明的另一个实施例涉及已知CRM1在其中起作用的一种或多种疾病的治疗或其严重性缓解。确切地，本发明涉及选自增生性紊乱的疾病或病症的治疗或其严重性缓解的方法，包括向对其有需要的患者给药根据本发明的一种化合物或组合物。此种紊乱详细列于下文。
肿瘤性疾病
在此描述的化合物或组合物可以用于治疗肿瘤性疾病。“肿瘤性疾病”是特征为具有自主生长或复制能力的细胞的疾病或紊乱，例如，特征为增殖性细胞生长的异常状态或病症。示例性肿瘤性疾病包括：癌瘤、肉瘤、转移性紊乱(例如，产生自前列腺、结肠、肺、乳腺以及肝脏起源的肿瘤)，造血肿瘤疾病，例如，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤以及其他恶性浆细胞紊乱、转移性肿瘤。常见癌症包括：乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌以及胰腺癌。用该化合物的治疗可以处于有效改善肿瘤性疾病的至少一个症状(例如，减少的细胞增殖、减少的肿瘤质量、等)的量。
披露的方法在预防和治疗癌症(包括例如，实体瘤、软组织瘤)及其转移中有用。披露的方法在治疗非实体癌中也有用。示例性实体瘤包括不同器官系统的恶性肿瘤(例如，肉瘤、腺癌以及癌瘤)，例如肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如，结肠)、以及泌尿生殖器(例如，肾、泌尿道上皮或睾丸肿瘤)道、喉、前列腺以及卵巢的那些。示例性腺癌包括结肠直肠癌、肾细胞癌、肝癌、肺非小细胞癌以及小肠癌。
由美国国家癌症研究所描述的示例性癌症包括：急性成淋巴细胞性白血病，成人；急性成淋巴细胞性白血病，儿童；急性髓细胞样白血病，成人；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质癌，儿童；AIDS-相关的淋巴瘤；AIDS-相关的恶性肿瘤；肛门癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤；胆管癌，肝外的；膀胱癌；膀胱癌，儿童；骨癌，骨肉瘤／恶性纤维组织细胞瘤；脑干神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，成人；脑肿瘤，脑干神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，小脑星形细胞瘤，儿童；脑肿瘤，大脑星形细胞瘤／恶性胶质瘤，儿童；脑肿瘤，室管膜细胞瘤，儿童；脑肿瘤，成神经管细胞瘤，儿童；脑肿瘤，幕上原发性神经外胚层瘤，儿童；脑肿瘤，视神经通路和下丘脑胶质瘤，儿童；脑肿瘤，儿童(其他的)；乳癌；乳癌和妊娠；乳癌，儿童；乳癌，男性；支气管腺瘤／类癌肿瘤，儿童；类癌肿瘤，儿童；类癌肿瘤，胃肠的；癌瘤，肾上腺皮质的；癌瘤，胰岛细胞；未知原癌瘤；中央神经系统淋巴瘤，原发性；小脑星形细胞瘤，儿童；大脑星形细胞瘤／恶性胶质瘤，儿童；子宫颈癌；儿童癌；慢性淋巴细胞性白血病；慢性粒细胞性白血病；慢性骨髓增生障碍；腱鞘的明细胞肉瘤；结肠癌；结肠直肠癌，儿童；皮肤T-细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤，儿童；上皮癌，卵巢；食管癌；食管癌，儿童；尤因氏家族的肿瘤；颅外生殖细胞瘤，儿童；性腺外生殖细胞瘤；肝外胆道癌；眼癌，眼黑色素瘤；眼癌，成视网膜细胞瘤；胆囊癌；胃(Gastric或Stomach)癌；胃(Gastric或Stomach)癌，儿童；胃肠类癌瘤；生殖细胞瘤，颅外的，儿童；生殖细胞瘤，性腺外的；生殖细胞瘤，卵巢的；妊娠性滋养层细胞瘤；神经胶质瘤，儿童脑干；神经胶质瘤，儿童儿童视觉通路和下丘脑；毛细胞性白血病；头颈部癌；肝细胞性的(肝)癌，成人(原发性)；肝细胞性的(肝)癌，儿童(原发性)；何杰金(氏)淋巴瘤，成人；何杰金(氏)淋巴瘤，儿童；在怀孕期间的何杰金(氏)淋巴瘤；下咽癌；下丘脑和视觉通路的神经胶质瘤，儿童；眼黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波济(氏)肉瘤；肾癌；喉癌；喉癌，儿童；白血病，急性淋巴细胞白血病，成人；白血病，急性淋巴细胞儿童白血病；白血病，急性骨髓性，成人；白血病，急性骨髓性，儿童；慢性淋巴细胞性白血病；白血病，慢性骨髓性；白血病，毛细胞；唇及口腔癌肝癌，成人(原发性)；肝癌，儿童(原发性)；肺癌，非小细胞；肺癌，小细胞；淋巴细胞性白血病，成人急性；淋巴细胞性白血病，儿童急性；淋巴细胞性白血病，慢性；白血病，AIDS-相关；淋巴瘤，中枢神经系统(原发性)；淋巴瘤，皮肤T-细胞；淋巴瘤，何杰金氏，成人；淋巴瘤，何杰金氏，儿童；淋巴瘤，何杰金氏在怀孕期间；淋巴瘤，Non-何杰金氏，成人；淋巴瘤，非何杰金氏，儿童；淋巴瘤，非何杰金氏在怀孕期间；淋巴瘤，原发性中枢神经系统；原发性巨球蛋白血症；男性乳癌；恶性间皮细胞瘤，成人；恶性间皮细胞瘤，儿童；恶性胸腺瘤；成神经管细胞瘤，儿童；黑素瘤；黑素瘤，眼球内的；默克尔细胞癌瘤；间皮瘤，恶性的；具有隐匿原发性的恶性转移性鳞状颈部肿瘤；多发性内分泌腺瘤综合征，儿童；多发性骨髓瘤／浆细胞瘤；蕈样霉菌病；骨髓增生异常综合征；粒细胞性白血病，慢性；髓细胞性白血病，儿童，急性；多发性骨髓瘤；骨髓增生障碍，慢性；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；鼻咽癌，儿童；成神经细胞瘤；非-何杰金氏淋巴瘤，成人；非-何杰金氏淋巴瘤，儿童；非-何杰金氏淋巴瘤，在怀孕期间；非小细胞肺癌；口腔癌，儿童；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤／骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌，儿童；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞瘤；卵巢低度恶性潜能的肿瘤；胰腺癌；胰腺癌，儿童；胰腺癌，胰岛细胞；鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；松果体和幕上原发性神经外胚层肿瘤，儿童；垂体瘤；浆细胞肿瘤／多发性骨髓瘤；胸膜肺胚细胞瘤；妊娠及乳癌；妊娠及何杰金氏淋巴瘤；妊娠及非-何杰金氏淋巴瘤；原发性中央神经系统淋巴瘤；原发性肝癌，成人；原发性肝癌，儿童；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；肾细胞癌，儿童；肾盂和输尿管，过渡细胞癌；眼癌；横纹肌肉瘤，儿童；唾液腺癌；唾液腺癌，儿童；恶性毒瘤，尤文氏家的肿瘤；卡波济(氏)肉瘤；肉瘤(骨肉瘤)／骨恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，横纹肌肉瘤，儿童；肉瘤，软组织，成人；肉瘤，软组织，儿童；塞扎里(氏)综合征；皮肤癌；皮肤癌，儿童；黑素瘤(黑素瘤)；皮肤癌，默克尔细胞；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤，成人；软组织肉瘤，儿童；具有隐匿原发性的转移性鳞状颈部肿瘤；胃(Gastric或Stomach)癌；胃(Gastric或Stomach)癌，儿童；幕上原发性神经外胚层瘤，儿童；T细胞淋巴瘤，皮肤；睾丸癌；胸腺瘤，儿童；胸腺瘤，恶性；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童；肾盂和输尿管移行细胞癌；滋养层细胞瘤，妊娠；原发部位不明的癌，儿童；罕见儿童癌；输尿管和肾盂，移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；视神经通路和下丘脑胶质瘤，儿童；外阴癌；原发性巨球蛋白血症；以及维尔姆斯(氏)肿瘤。根据在此描述的方法，还可以治疗或预防上述癌症的转移。
癌症联合治疗
在一些实施例中，在此描述的化合物与一种额外的癌症治疗一起给予。示例性癌症治疗包括，例如：化学疗法，标靶疗法(例如抗体疗法)，免疫疗法和激素疗法。在下面提供这些治疗的每一个的实例。
如在此使用，术语“联合(组合)”、“联合的(组合的)”以及相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时的或者顺序的给药。例如，可以将本发明的一种化合物与另一种治疗剂以分开的单位剂型或者以单个单位剂型一起，同时地或顺序地进行给药。因此，本发明提供一种单个单位剂型，包括一种具有化学式I的化合物、一种额外的治疗剂以及一种药学上可接受的载体、辅助剂或者运载体。
一种发明的化合物以及一种额外的治疗剂两者(在包括一种如在上文中描述的额外的治疗剂的那些组合物中)都可以与载体材料组合从而产生一种单一剂型的量将取决于治疗的宿主以及具体给药模式而变化。优选地，应当将本发明的组合物配制成这样，使得本发明在0.01至100mg／kg体重／天之间的剂量可以被给药。
化学疗法
在一些实施例中，将在此描述的化合物与一种化学疗法一起给予。化学疗法是用可以破坏癌细胞的药物治疗癌症。“化学疗法”通常是指影向迅速分裂的细胞的细胞毒类药物，在一般情况下，与靶向治疗相反。化学疗法药物以不同可能的途径干扰细胞分裂，例如干扰DNA的复制或者新形成的同原染色体的分离。虽然某些程度的特异性可以来自许多癌症细胞不能，而正常细胞通常可以的对DNA损伤修复的能力，但是化学疗法的大多数形式都靶向所有迅速分裂的细胞并且不特异性针对癌细胞。
用于癌症疗法中的化学治疗剂的实例包括，例如，抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)以及烷化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、铂、磺酸烷基酯、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体抑制剂、细胞毒剂、拓扑异构酶抑制剂以及其他的)。示例性药剂包括阿柔比星、放线菌素、阿利维A酸(Alitretinoin)、六甲密胺、氨蝶呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿曲生坦、贝洛替康、贝沙罗汀、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、碳铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来考昔、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、菊欧文氏酶(Crisantaspase)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、地西他滨、秋水仙胺、多西他赛、阿霉素、乙丙昔罗、伊利司莫、依沙芦星、依诺他滨、表柔比星、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、氮尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5FU)、福莫司汀、吉西他滨、卡氮芥糯米纸胶囊剂埋植剂、羟基脲(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、伊罗夫文、伊沙匹隆、Larotaxel、亚叶酸、多柔比星脂质体、柔红霉素脂质体、氯尼达明、环己亚硝脲、硫蒽酮、甘露舒凡、马索罗酚、左旋溶肉瘤素、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲基氨基酮戊酸盐、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、嘧啶亚硝脲、奥利莫森(Oblimersen)、高三尖杉酯碱(Omacetaxine)、奥他赛、奥沙利铂、紫杉醇、聚乙烯苷醇轭合物、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、匹杉琼、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫司汀、卢比替康、萨帕茨他比尼(Sapacitabine)、司莫司汀、腺病毒载体定位码基因、Strataplatin、链佐星、他拉泊芬、替加氟尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、Tesetaxel、睾内酯、四硝酸酯、噻替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法尼、托泊替康、曲贝替定、三亚胺醌、三乙烯三聚氰胺、Triplatin、维甲酸、丁四醇磺酯、氯乙环磷酰胺、乌拉莫司汀、戊柔比星、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、伏立诺他、佐柔比星以及其他的在此描述的细胞生长抑制剂或者细胞毒素剂。
因为一些药物一起使用的作用比单独使用更好，因此经常同时给出两种或更多种药物。经常地，将两种或更多种化学治疗剂用作组合化学疗法。在一些实施例中，这些化学治疗剂(包括组合化学疗法)可以与在此描述的一种化合物组合使用。
标靶疗法
在一些实施例中，将在此描述的化合物与一种标靶疗法一起给予。标靶疗法构成用于下调癌细胞蛋白的特异性的药剂。小分子标靶疗法药物通常是关于癌细胞内的突变的、过表达的或者另外的关键性蛋白酶结构域的抑制剂。突出的实例是酪氨酸激酶抑制剂，例如阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、德萨替尼(desatinib)、二罗替尼(erolotinib)、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替你、尼洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、以及凡德他尼，和环依赖性激酶抑制剂，例如黄酮吡多(Alvocidib)与Seliciclib。单克隆抗体疗法是另外一种策略，其中，该治疗剂是一种抗体，该抗体特异性地结合癌细胞表面的蛋白。实例包括典型地用于乳腺癌的抗-HER2／神经膜抗体曲妥珠单抗
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以及典型地用于多种B-细胞恶性肿瘤的抗-CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其他示例性抗体包括西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗以及吉姆单抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素(Denileukin diftitox)。在一些实施例中，该标靶疗法可以与在此描述的一种化合物，例如，Gleevec(Vignari和Wang，2001)组合使用。
标靶疗法还可以涉及作为“导归器(homing device)”的小肽，该小肽可以结合到细胞表面受体或者影响肿瘤周围的细胞外基质。如果核素在邻近细胞衰退，则被附接到这些肽(例如，RGD)上的放射性核素最终杀死癌细胞。此类疗法的一个实例包括
Figure BPA0000176910330000682
免疫疗法
在一些实施例中，将在此描述的化合物与一种免疫疗法一起给予。癌症免疫疗法是指被设计成诱导患者自身免疫系统对抗肿瘤的一组不同的治疗策略。用于产生免疫反应对抗肿瘤的现代的方法包括用于浅表性膀胱癌的卡介苗膀胱内灌注免疫疗法、前列腺癌疫苗普罗文奇(Provenge)、以及干扰素的使用以及其他用于在肾细胞癌以及黑素瘤患者中诱导免疫应答的细胞因子。
同种异体造血干细胞移植可以被考虑为一个形式的免疫疗法，因为在移植物抗肿瘤效应中，供体的免疫细胞将经常攻击肿瘤。在一些实施例中，这些免疫疗法剂可以与在此描述的一种化合物组合使用。
激素疗法
在一些实施例中，将在此描述的化合物与一种激素疗法一起给予。一些癌症的生长可以通过提供或者阻断某些激素进行抑制。激素敏感型肿瘤的常见实例包括某些类型的乳癌以及前列腺癌。去除或者阻断雌激素或睾酮经常是一种重要的额外治疗。在某些癌症中，给药激素促效剂，例如孕激素类可以是治疗有益的。在一些实施例中，这些激素疗法剂可以与在此描述的一种化合物组合使用。
炎症和自身免疫性疾病
在此描述的化合物和方法可以在人类连同其他的哺乳动物中被用于治疗或预防与炎症相关的疾病或者紊乱。在此描述的化合物可以在炎症开始发病之前、之时或者之后给药。当预防性地使用时，这些化合物优选地在任何炎症应答或者症状之前被提供。颗粒给药能预防或者减弱炎症应答或者症状。示例性发炎性病症包括，例如，多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、退行性关节病、脊椎关节病、其他的血清反应阴性的炎性关节炎、风湿性多肌病、各种脉管炎(例如，巨细胞动脉炎、ANCA+脉管炎)、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮、幼年型关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、糖尿病(例如，胰岛素依赖型糖尿病或者青少年型糖尿病)、经期痉挛、纤维囊泡症、炎性肠病、过敏性肠综合征、克隆氏病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、胃炎、食道炎、胰腺炎、腹膜炎、阿耳茨海默氏病、休克、强直性脊椎炎、胃炎、结膜炎、胰活动(急性或者慢性)、多器官损伤综合征(例如，继发性败血症或创伤)、心肌梗塞、脂肪沉滞性动脉硬化症、中风、再灌注损伤(例如，由于心肺分流术或者肾透析)、急性肾小球肾炎、热损伤(即，晒伤)、坏死性小肠结肠炎、粒细胞输注相关的综合征、和／或斯耶格伦氏综合征。示例性皮肤炎症性病症包括，
例如，湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、硬皮病、银屑病以及具有急性炎症性组分的皮肤病。
在另一个实施例中，在此描述的颗粒或方法可以用于治疗或预防变态反应以及呼吸病症，包括哮喘、支气管炎、弥漫间质性肺纤维化、过敏性鼻炎、氧中毒、肺气肿、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征以及任何慢性阻塞性肺病(COPD)。这些颗粒可以被用于治疗慢性肝炎感染，包括乙型肝炎以及丙型肝炎。
额外地，在此描述的颗粒或方法可以用于治疗自身免疫疾病和／或与自身免疫疾病相关的炎症，例如器官-组织自身免疫性疾病(例如，雷诺氏综合征)、硬皮病、重症肌无力、移植排斥、内毒素休克、败血病、银屑病、湿疹、皮炎、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺炎、葡萄膜炎、全身性红斑狼疮、阿狄森氏病、自身免疫多腺病(也称作自身免疫性多腺体综合征)以及格雷弗氏病。
组合疗法
在某些实施例中，一种在此描述的化合物可以单独或者与其他的用于治疗或预防炎症的化合物组合给药。示例性抗-炎症剂包括，例如，类固醇(例如，氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、6[α]-甲基强的松、曲安西龙、倍他米松或者地塞米松)、非甾体抗炎药物(NSAIDS(例如，阿司匹林、扑热息痛、托美丁、布洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、萘丁美酮、罗非考昔、塞来考昔、依托度酸或者尼美舒利)。在另一个实施例中，其他治疗剂是抗生素(例如，万古霉素、盘尼西林、阿莫西林、氨比西林、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、利福平甲硝唑、多西环素或者链霉素)。在另一个实施例中，其他治疗剂是PDE4抑制剂(例如，罗氟司特或者咯利普兰)。在另一个实施例中，其他治疗剂是抗组织胺剂(例如，赛克力嗪、羟嗪、普鲁米近或者苯海拉明)。在另一个实施例中，其他治疗剂是抗疟药(例如，青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、磷酸氯喹、盐酸甲氟喹、盐酸多西环素、盐酸氯胍、阿托伐醌或者氯氟菲醇)。在一个实施例中，其他治疗剂是屈曲克凝α。
抗炎剂的另外的实例包括，例如，醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、扑热息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酸、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿尔孕酮、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、阿司匹林铝(乙酰水杨酸盐)、安西奈德、氨芬酸、氨氯苯噁嗪、3-氨基-4-羟丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、丙酸倍氯米松、苄达酸、贝诺酯、苯噁洛芬、苄哌吡酮、苄达明、苄吗啡、柏莫洛芬、倍他米松、倍他米松-17-戊酸盐、贝齐米特、[α]-没药醇、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴酸酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙二苯肼、丁丙诺啡、布他西丁、布替布芬、布托啡诺、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、三氯叔丁醇、氯泼尼松、氯乙苯噁嗪酮、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯倍他索、氯可托龙、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、氯泼尼醇、丁香(clove)、可待因、溴甲可待因、可待因磷酸盐、硫酸可待因、可的松、克罗丙胺、克罗丙胺、克罗乙胺、环佐辛、地夫可特、去氢睾酮、地素吗啡、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松-21-异烟酸盐、右奥沙屈、右吗拉胺、右丙氧芬、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氯芬酸、二苯米唑、联苯吡胺、二氟拉松、二氟可龙、二氟尼柳、二氟泼尼酯、双氢可待因、双氢可待因酮烯醇乙酸酯、双氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、恩芬那酸、甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟扎可特、氟氯奈德、氟芬那酸、二氟美松、氟尼缩松、氟尼辛、氟诺洛芬、氟轻松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟可丁酯、氟考龙、氟苯乙砜、氟米龙、氟培龙、氟吡汀、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟丙喹宗、氟氢缩松、氟比洛芬、氟替卡松、福莫可他、磷柳酸、龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、水杨酸乙二醇酯、愈创蓝油烃、哈西奈德、乌倍他索、卤米松、卤泼尼松、海洛英、氢可酮、氢可他酯、氢化可的松、氢化可的松乙酸酯、氢化可的松琥珀酸酯、氢化可的松半琥酯、氢化可的松21-赖氨酸盐、氢化可的松环戊丙酸酯、氢吗啡酮、羟哌替啶、异丁芬酸、异丁洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、异氟泼尼龙、9-氟强的松龙-21-醋酸酯、isoladol、异美沙酮、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对乳酰乙氧苯胺、来苯胺、左洛啡烷、左吗南、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸、马泼尼酮、甲氯芬那酸、甲羟松、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、甲泼尼松、美普他酚、氨基水杨酸、美他佐辛、美沙酮、左美丙嗪、甲基氢化泼尼松、醋酸甲基氢化泼尼松、甲泼尼龙、甲基氢化泼尼松suleptnate、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、吗拉宗、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨吗啉、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、烯丙吗啡、水杨酸1-萘酯、萘普生、罂粟碱、奈福泮、尼可吗啡、烟胺比林、尼氟灭酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、奥沙拉秦、阿片、奥沙西罗、oxametacine、奥沙普秦、羟考酮、羟吗啡酮、羟布宗、阿片全碱、帕拉米松、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯吗庚酮、非那佐辛、盐酸非那吡啶、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、羟苯乙吗喃、乙酰水杨酸苯酯、苯丁唑酮、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡优布芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、泼尼卡酯、去氢氢化可的松、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、丙谷美辛、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、普罗沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰胺O-乙酸、水杨酸、水杨基硫酸、双水杨酯、沙维林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、替诺昔康、特罗芬那酯、粉防己碱、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲马多、曲安西龙、曲安奈德、托培辛、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬以及苯酰吡酸钠。
在一个实施例中，一种在此描述的颗粒可以与一种用于治疗或预防炎症的选择性COX-2抑制剂一起给药。示例性的选择性COX-2抑制剂包括，例如，地拉考昔、帕瑞考昔、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔、以及芦米考昔。
在一些实施例中，提供的化合物与一种蒽环类抗生素或者一种Topo II抑制剂组合给药。在某些实施例中，提供的化合物与阿霉素(Dox)组合给药。在某些实施例中，提供的化合物与硼替佐米(并且更广泛地包括carfilzomib)组合给药。令人惊讶地，发现提供的化合物与Dox或者硼替佐米组合导致一种协同效应(即，大于加成的)。
病毒感染
在此描述的化合物和方法可以被用于治疗或预防与人类连同其他哺乳动物的病毒感染相关的疾病或者紊乱。在此描述的化合物可以在病毒感染开始发病之前、之时或者之后给药。当预防性地使用时，这些化合物优选地在任何病毒感染或其症状之前被提供。
示例性病毒病包括急性发热性咽炎、咽结膜热、病毒性角膜结膜炎、幼儿肠胃炎、柯萨奇病毒感染、传染性单核细胞增多、伯基特淋巴瘤、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌、原发性HSV-1感染(primaryHSV-1infection)(例如，儿童龈口炎、成人扁桃腺炎以及咽头炎、角膜结膜炎)、潜伏性HSV-1感染(latent HSV-1infection)(例如，唇疱疹以及感冒疮)、原发性HSV-2感染、潜伏性HSV-2感染、无菌性脑膜炎、传染性单核细胞增多、巨大细胞包涵体病、卡波西氏恶性毒瘤、多中心巨大淋巴结增生症、原发性渗出性淋巴瘤、AIDS、流行性感冒、莱耶综合征、麻疹、传染病后脑脊髓炎、腮腺炎、增生性上皮病变(例如，常见的、平坦的、跖和肛门生殖器疣，喉乳头状瘤，疣状表皮发育不良)、宫颈癌、鳞状上皮细胞癌、义膜性喉炎、肺炎、细支气管炎、普通感冒、脊髓灰质炎、狂犬病、流感样综合征、严重的细支气管炎与肺炎、德国麻疹、先天性风疹、水痘、以及带状疱疹。
示例性病毒病原体包括腺病病、柯萨奇病毒、登革病毒、脑炎病毒、埃-巴二氏病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、8型人类疱疹病毒、人免疫缺陷病毒、流行性感冒病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、人类乳头瘤病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、呼吸道合胞病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒、西尼罗病毒、以及黄热病毒。病毒病原体还可以包括引起抗性病毒感染的病毒。
抗病毒药是一类特异性地用于治疗病毒感染的药剂。抗病毒作用通常分为三种机制之一：干扰病毒侵袭靶细胞的能力(例如，金刚烷胺、金刚乙胺以及普来可那立)，抑制病毒合成(例如，核苷类似物，例如，阿昔洛韦以及齐多夫定(AZT))以及抑制病毒释放(例如，扎那米韦以及奥塞米韦)。
血管生成
在此描述的化合物和方法可以被用于治疗或预防与血管生成相关的疾病或者紊乱。与血管生成相关的疾病包括癌症、心血管疾病以及黄斑变性。
血管生成是一种生理学过程，涉及新血管从已有血管中的生长。血管生成是一种在生长和发育，连同在创伤愈合以及在肉芽组织中的正常的且至关重要的过程。然而，它也是肿瘤从休眠状态转变为恶性状态的一个基本步骤。血管生成可以是用于对抗疾病的一个目标，这些疾病的特征为差的血管化作用亦或异常血管系统。
可以抑制或者诱导在体内的新血管建立的特异性化合物的施用可以帮助对抗此类疾病。在不应当存在的部位的存在的血管会影向组织的力学性能，增加衰竭的可能性。在正修复的或者另外的代谢活跃组织中的血管的缺乏会抑制修复或者其他基本功能。若干疾病，例如缺血性慢性创伤是衰竭或者血管生成不足的结果，并且可以通过局部血管扩张进行治疗，由此给这些部位带来新的营养素，从而促进修复。其他的疾病，例如年龄相关的黄斑变性，能通过局部血管扩张，干扰正常生理学过程而产生。
血管内皮生长因子(VEGF)已经被证明是血管生成，从而在给定的血管网中增加毛细血管数目的主要贡献者。VEGF上调对运动的生理反应的主要部分，并且它在血管生成中的作用被怀疑是在血管损伤中的一种可能的治疗。体外研究清楚地证明，VEGF是一种血管生成的有效刺激物，因为，在该生长因子的存在下，盘状内皮细胞将会增生并移行，最终形成类似毛细血管的管状结构。
肿瘤通过分泌不同生长因子(例如，VEGF)，诱导血管生长(血管生成)。生长因子(例如bFGF和VEGF)可以诱导毛细血管生长进入肿瘤中，一些研究者猜测，这供应所需要的营养素，允许肿瘤扩张。
血管生成代表用于心血管疾病治疗的一个极好治疗目标。这是一种自然方式下的有效生理学过程，其中我们的身体响应于供应至关重要的器官的血液的减少，即，产生新的并行血管从而克服缺血性损伤。
除刺激血管生成外，VEGF的过表达在血管中引起渗透性增强。在湿性黄斑变性中，VEGF引起毛细血管增生进入视网膜中。由于血管生成的增加还引起浮肿，血液以及其他的视网膜流体渗漏进入视网膜，引起失明。抗血管生成疗法可以包括靶向血管内皮生长因子(VEGF)的激酶抑制剂(例如舒尼替尼、索拉非尼)，或VEGF或者VEGF受体的单克隆抗体或受体“诱饵”(包括贝伐单抗或VEGF-陷阱)，或沙利度胺或其类似物(来那度胺、pomalidomide)，或者靶向非-VEGF血管原目标(例如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管生成素)的药剂，或血管他丁或内皮他丁。
表观遗传学
在此描述的化合物可以被用于治疗或预防与表观遗传学相关的疾病或者紊乱。表观遗传学是由除基础DNA序列的改变外的机制引起的表型或基因表达的遗传改变的研究。后生变化在真核生物学中的一个实例是细胞分化的过程。在形态建成过程中，干细胞成为胚的不同细胞系，并进而变为完全分化的细胞。换言之，一个单一的受精卵细胞变为许多种细胞类型，包括神经元、肌细胞、上皮细胞、血管等，因为它持续分裂。它通过激活一些基因同时抑制另一些基因来这样做。
当细胞分裂时，后生变化被保持。多数后生变化仅发生在一个单个有机体体生命周期过程内，但是，如果已经引起在精子或者卵细胞中的导致受精的DNA突变，那么一些后生变化将会从一代遗传到下一代。具体的后生过程包括副突变、书签、印迹、基因沉默、X染色体失活、位置效应、程序重排、转病毒(transvection)、母体效应、癌发生的促进、致畸因子的许多效应、组蛋白修饰和异染色质的调节以及影响孤雌生殖和克隆的技术限制。
与表观遗传学相关的示例性疾病包括ATR-综合征、脆性X染色体综合征、ICF综合征、天使人综合征、普瑞德-威利氏综合征、BWS、Rett综合征、α-地中海贫血、癌症、白血病、鲁宾斯坦综合征以及科-勒二氏综合征。
与表观遗传学连锁的第一个人类疾病是癌症。研究者发现，来自患有结肠直肠癌的患者的病变组织具有比来自同一患者的正常组织少的DNA甲基化。因为甲基化的基因被典型地关闭，所以DNA甲基化的丧失可以通过改变染色质的排列而引起异常高的基因激活。另一方面，过多甲基化会取消保护性的肿瘤抑制基因的工作。
如以上提到的，DNA甲基化发生在CpG位点，并且在哺乳动物中，大部分CpG胞嘧啶被甲基化。然而，在正常细胞中，近启动子区存在DNA伸展，这些启动子区具有更高集中度的、未甲基化的CpG位点(称为CpG岛)。这些CpG岛在癌细胞中变为极度甲基化，由此引起不应当沉默的基因的关闭。这种异常是在肿瘤中发生的后生变化的标志，并且在癌症发育早期发生。CpG岛的超甲基化能通过切断肿瘤抑制基因引起肿瘤。事实上，这些类型的改变在人类癌症中比DNA序列突变更常见。
此外，虽然后生变化不会改变DNA序列，但是它们可以引起突变。这些引起癌症的家族性的或者遗传性的基因的约一半通过甲基化被关闭。这些基因的大多数正常抑制肿瘤形成并且帮助修复DNA，包括O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)、MLH1周期素依赖性蛋白激酶抑制剂2B(CDKN2B)以及RASSF1A。例如，MGMT启动子的超甲基化引起G-到A-突变数目增加。
超甲基化还可导致微卫星的不稳定，微卫星是重复的DNA序列。微卫星在正常个体中常见，并且它们通常由重复的二核苷酸CA组成。DNA修复基因MLH1的启动子过度甲基化能使微卫星不稳定并且将其延长或者缩短。微卫星的不稳定性已经与许多癌症有关，包括结肠直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌以及胃癌。
脆性X染色体综合征是最频繁的遗传性的智力障碍，特别是在男性中。两种性别都会受到这种病症的影响，但是因为男性仅有一条X染色体，一条脆性X对他们的影响将更严重。确实，脆性X染色体综合征发生率大致在男性中1／4000，且在女性中1／8000。患有这种综合征的人具有严重的智力障碍，延迟的言语发育，以及“类自闭症”行为。
脆性X综合征得名是因为以下方式：部分包含基因的X染色体在显微镜下看起来异常；它通常呈现出似乎由一根线悬挂着并且易于破碎(图3)。该综合征是由一种在FMR1(脆性X智力迟钝1)基因中的异常引起的。未患脆性X综合征的人在他们的FMR1基因中具有6至50个三核苷酸CGG的重复。然而，具有超过200个重复的个体具有一种完全突变，并且他们通常表现出该综合征的症状。过多CGG引起在FMR1基因启动子区的CpG岛变为甲基化的；而正常情况下，它们是非甲基化的。这种甲基化关闭FMR1基因，使该基因停止产生一种称作脆性X智力迟钝蛋白的重要蛋白。这种特异性蛋白的丧失引起脆性X染色体综合征。虽然已经对CGG扩增突变作为脆性X起因给予很多关注，但是与FMR1甲基化相关的后生变化是真正的综合征元凶。
脆性X染色体综合征不是唯一的与后生变化引起的智力迟钝相关的紊乱。其他的此类紊乱包括鲁宾斯坦氏综合征、科-勒二氏综合征、普瑞德-威利氏综合征、天使人综合征、伯-韦综合征、ATR-X综合征、以及Rett综合征。
表观遗传学疗法包括控制后天修饰的酶，尤其是DNA甲基转移酶以及组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，对于一些恶性肿瘤，连同反义寡核苷酸以及siRNA，它示出良好的抗肿瘤发生效果。
眼科
在此描述的化合物可以被用以治疗或预防眼科紊乱。示例性眼科紊乱包括黄斑水肿(糖尿病的以及非糖尿病的黄斑水肿)、与年龄有关的黄斑湿性以及干性变性、年龄性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病、脉络膜视网膜病、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、眼葡萄膜炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、钱币状角膜炎、与组织缺氧或者局部缺血相关的眼科疾病、早产儿视网膜病、糖尿病增生性视网膜病、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、视网膜动脉阻断、视网膜静脉闭塞、冠茨氏病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、无脉病(高安氏病)、视网膜静脉周围炎、抗磷脂抗体综合征、白血病性视网膜病、血液粘滞性过高综合征、巨球蛋白血症、干扰素-相关的视网膜病、高血压性视网膜病、放射性视网膜病、角膜上皮干细胞缺乏或白内障。
神经变性疾病
神经变性是针对神经元的结构或功能的逐渐丧失，包括神经元死亡的涵盖性术语。包括帕金森症、阿尔茨海默氏症以及亨廷顿氏症的许多神经变性疾病的发生是神经变性过程的结果。随着研究进展，与这些疾病有关的疾病在亚细胞水平上彼此显示许多相似性。这些发现的相似性为可以同时改善许多疾病的进一步治疗提供了希望。在包括非典型性蛋白质装配连同诱导性细胞死亡的不同的神经变性紊乱之间存在许多相似之处。
阿尔茨海默氏病的特征为在大脑皮层以及某些皮层下区域的神经元以及结合的丧失。这种丧失导致包括颞叶以及顶叶，以及部分额皮质与扣带回的变性的患部的严重萎缩。
亨廷顿氏病引起星形胶质细胞增生以及中棘神经元的丧失。根据它们的结构以及它们所包含的神经元的类型，大脑区域受到影响，随着它们累积失去细胞，尺寸持续减小。受影响区域主要是在纹状体，但是在额皮质以及颞皮质中也有。纹状体的丘脑下神经核发送控制信号至该苍白球，从而开始并调节运动。来自丘脑下神经核的信号越弱，由此引起运动开始与调节的减少，导致紊乱的特征性运动。示例性的用于亨廷顿氏病的治疗包括丁苯那嗪、神经镇定药、苯并二氮杂卓、金刚烷胺、瑞马西胺、丙戊酸、选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)、米氮平以及抗紧张剂。
在帕金森氏症中通过它丧失脑细胞的机制可以包括在受损细胞中的结合至泛素的蛋白α-突触核蛋白的异常累积。该α-突触核蛋白-泛素复合体不能被定向至蛋白体。这种蛋白累积形成的蛋白质细胞质内含物称作路易小体。最新的疾病发病机理研究示出，通过α-突触核蛋白的多巴胺能神经元的死亡是由于在两种主要的细胞器——内质网与高尔基体之间的蛋白运输机构的缺陷。在动物模型中，某些蛋白(如Rab1)可以逆转这种由α-突触核蛋白引起的缺陷。示例性的帕金森病疗法包括左旋多巴，多巴胺受体激动药如包含溴麦角环肽、丙基麦角灵、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡和麦角乙脲，多巴脱羧基抑制剂，MAO-B抑制剂如司来吉兰(selegilene)和雷沙吉兰(rasagilene)，抗胆碱能类以及金刚烷胺。
肌萎缩性侧索硬化(ALS／卢伽雷氏病)是一种运动神经元选择性地定向变性的疾病。示例性的ALS疗法包括利鲁唑、巴氯芬、地西泮、苯海索以及阿米替林。
其他的示例性的神经变性的疗法包括反义寡核苷酸以及干细胞。
其他紊乱
在此描述的化合物以及组合物还可以用于治疗异常组织生长以及纤维化的紊乱，包括心肌病、肺间质纤维化、肝纤维化、肾小球肾炎以及其他肾病。
上文的披露一般性地描述了本发明。通过参照以下的具体实例可以获得更完整的理解。这些实例仅是作为说明性的目的而描述的，并且不旨在限制本发明的范围。视情况，建议或者提出权宜之计以考虑形式的变化以及等值的替代。尽管已经在此使用了具体的术语，这些术语旨在说明性的意义并且不是出于限制性的目的。
例证
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Figure BPA0000176910330000841
Figure BPA0000176910330000851
通过此类过程在下文中的描述，应当理解的是，在适当的情况下，将加入合适的保护基团，并且随后以易于被有机合成领域的普通技术人员所理解的方式，从不同的反应物以及中间体中去除。用于使用此类保护基团的常规程序连同合适的保护基团的实例描述于，例如，在“ProtectiVe Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Green、P.G.M.Wuts著，威利出版社，纽约，1999年中。还应理解的是，通过化学操作将一个基团或者取代基转化为另一个基团或者取代基，可以在任何中间体或者终产物上，在朝着终产物的合成途径下实施，其中，可能的转化类型仅受其他在该转化中使用的条件或者试剂在该阶段的分子保持的固有官能度的限制。此类固有官能度以及通过以合适的顺序进行适当的转化以及合成步骤从而防止它们发生的方法将是易于被有机合成领域的普通技术人员所理解的。在下文给出了转化的实例，并且应当理解的是，所描述的转化不仅限制于用于例证的转化的一般基团或者取代基。关于其他的合适的转化的参考和描述在“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations”，R.C.Larock著，VHC出版公司，1989年中给出。其他合适的反应的参考和描述在有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”，March著，第4版，McGraw Hill出版公司，1992年或者“Organic Synthesis，”，Smith著，McGraw Hill出版公司，1994年中给出。用于纯化中间体以及终产物的技术包括，例如，在柱上或者旋转板上的直链和反相色谱法或、重结晶、蒸馏以及液-液或者固-液萃取，它们将易于被在本领域的普通技术人员所理解。除非进行不同地定义，取代基以及基团的定义是如在化学式I中的。术语“室温”以及“环境温度”应当指的是，除非另外指定，一个在16℃和25℃之间的温度。术语“回流”应当指的是，除非另外说明，关于在指定的溶剂沸点或其之上温度下使用一种溶剂。
用于以下实例中的若干种羧酸中间体的合成程序可以发现于2011年3月5日提交的国际专利申请号PCT／US2011／027328，并且公开为W02011／109799中，将其通过引用以其整体结合在此。在以下方案中给出了针对一些化合物的合成方法。以类似的方式可以合成其他化合物：
实验
实例1：(Z)-2-(2-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1，3，4-噁 二唑(I-26)的合成。
Figure BPA0000176910330000861
(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
Figure BPA0000176910330000862
在一个3颈100mL RBF中，将(Z)-异丙基3-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯(1.0g，1eq.)与THF-水(1：1)(20mL，20Vol.)混合，并且添加LiOH(0.288g，2.0eq.)。将该反应混合物在室温下搅拌2-3h。使用净乙酸乙酯作为流动相在TLC上监控反应完成。将反应混合物于冰水浆体(50mL)中淬灭，并且用约5N HCl酸化至4PH。将化合物在乙酸乙酯(50mL x3)中萃取，并且将有机层用盐水溶液(50mL x3)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩，以获得0.7g的纯(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸。产率(81.8％)。LC／MS：250.0
(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330000871
在一个3颈25mL圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(0.10g，1.0eq.)在0℃在N2气氛下溶解于THF(16mL)中，并且添加4-甲基吗啉(0.056g，1.4eq.)，随后是氯甲酸异丁酯(0.085g，1.5eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。使用MeOH：二氯甲烷(1.5：8.5)作为流动相在TLC上监控该反应的进展。过滤反应物质，并且不进行任何进一步纯化地使用滤液。LC／MS：349.8。
(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
在一个3颈25mL圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐(0.140g，1.0eq.)(前述步骤的母液)与水合肼(0.114g，5.6eq.)在0℃在添加的N2气氛下缓慢地混合。将反应混合物在0℃下进一步搅拌1h。使用乙酸乙酯：正己烷(1：1)作为流动相在TLC上监控反应的进展。将所得黄色反应物质倒在冰水浆体(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取化合物。将有机层用盐水溶液洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得0.180g的粗(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼，将其不进一步纯化地使用。LC／MS：263.8。
(Z)-2-(2-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1,3，4-噁二唑(I-26)的合成：
Figure BPA0000176910330000881
在一个3颈25mL圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(0.180g，1.0eq.)、原甲酸三乙酯(0.2006g，1.9eq.)以及甲磺酸(0.009g，0.1eq.)进行混合。在N2气氛下进行反应。将反应混合物在80℃回流1h。使用乙酸乙酯：正己烷(1：1)作为流动相在TLC上监控该反应的完成。将所得反应物质倒在冰水浆体(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得0.150g的粗化合物，将该化合物使用柱层析法进一步纯化，以获得0.045g纯化合物(产率24.2％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(S，1H)，8.5(S，1H)，8.18(S，1H)，8.05-8.06(t，1H)，7.50-7.53(d，J=10.8Hz，1H)，7.40-7.43(t，1H)，6.25-6.27(d，J=11.2Hz，1H)：C12H8ClN5O的LCMS是[M+1]+273.68，在3.336min处发现是273.80。
实例2：(E)-2-(2-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1,3，4-噁 二唑(I-27)的合成。
Figure BPA0000176910330000891
(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330000892
在一个3颈25mL圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(0.10g，1.0eq.)在0℃在N2气氛下溶解于THF(16mL)中并且添加4-甲基吗啉(0.056g，1.4eq.)，随后是氯甲酸异丁酯(0.085g，1.5eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。使用MeOH：二氯甲烷(1.5：8.5)作为流动相在TLC上监控该反应的进展。过滤反应物质，并且不进行任何进一步纯化地使用滤液。
(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
在一个3颈25mL圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐(0.140g，1.0eq.)(前述步骤的母液)与水合肼(0.114g，5.6eq.)在0℃在添加的N2气氛下缓慢地混合。将反应混合物在0℃下进一步搅拌1h。使用乙酸乙酯：正己烷(1：1)作为流动相在TLC上监控反应的进展。将所得黄色反应物质倒在冰水浆体(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取化合物。将有机层用盐水溶液洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得0.180g的粗(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼，并且将其不进一步纯化地使用。
(E)-2-(2-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1，3，4-噁二唑(I-27)的合成：
Figure BPA0000176910330000901
在一个3颈25mL圆底烧瓶中，在N2气氛下，向(Z)-3-(3-(3-氯苯基)-1H-1，2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼(0.180g，1.0eq.)中添加原甲酸三乙酯(0.20g，1.9eq.)以及甲磺酸(0.009g，0.1eq.)。将反应混合物在80℃回流4h。使用乙酸乙酯：己烷(1：1)作为流动相在TLC上监控该反应的完成。将所得的反应物质倒在50mL水中，并且用3x20mL乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得0.150g的粗化合物，将该化合物使用柱层析法进一步纯化以获得0.05g纯化合物(产率25％)；(E)-2-(2-(3-(3-氯苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1,3，4-噁二唑：1H NMR(400MHz，DMSO)δ,8.46(s，1H)，8.40(s，1H)，8.22(s，1H)，8.09-8.11(d，1H)，8.01-8.05(d，J=14.0Hz，1H)，7.45-7.46(d，2H)，7.38-7.46(d，J=14.0Hz，1H)；化学式：C12H8ClN5O的LCMS是[M+H]+273.7，在RT3.412min的发现是273.92，纯度(99.92％)。
实例3：(Z)-2-(2-(3-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯 基)-1，3，4-噁二唑(I-28)的合成：
Figure BPA0000176910330000911
(Z)-3-(3-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330000912
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、25-mL3N RBF中，将(Z)-3-(3-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(0.4g，1.0eq.)溶解于THF(10mL)中。将该反应混合物在0℃冷却。向该反应混合物中添加氯甲酸异丁酯(0.284g，1.6eq)以及4-甲基吗啉(0.185g，1.4eq)。将该反应混合物在0℃维持1h。使用10％MeOH-DCM作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.20并且产物Rf=0.6。将反应混合物通过硅藻土床(celite bed)进行过滤。将滤液用于下一个步骤而不进行任何操作及纯化。
(Z)-3-(3-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、25-mL3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐冷却至0℃，并且滴加水合肼(0.372g，5.7eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。使用50％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf＝0.6并且产物Rf=0.4。将反应混合物倒在冰水(5mL)浆体中，并且用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x5mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.3g的粗化合物，将其用于下一步骤而不进行任何纯化。
(Z)-2-(2-(3-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烯基)-1,3，4-噁二唑(I-28)的合成：
Figure BPA0000176910330000931
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、25-mL3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氯-5-异丙氧基苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(0.3g，1.0eq.)溶解于THF(7.5mL，25V)中，并且向其中添加原甲酸三甲酯(0.109g，1.1eq)与甲磺酸(0.053g，0.5eq)。将该反应混合物在70℃回流2-3h。使用50％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf＝0.40并且产物Rf=0.5。将反应混合物倒在冰水(10mL)浆体中，并且用EtOAc(3x15mL)萃取化合物。将合并的有机层用盐水溶液(3x15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.28g的粗化合物，将其蒸发(25℃，20mmHg)，以获得3.25g的黄色油。使所得粗化合物经历柱纯化。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用乙酸乙酯：己烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(5x10cm)装填己烷，并且以梯度方式(乙酸乙酯(在己烷中)从35％开始至40％，分部收集(25-mL部分))以乙酸乙酯开始洗脱。化合物以35％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(50mg)，产率(16.18％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.3(s，1H)，8.50(s，，1H)，8.46(s，1H)，7.74(s，，1H)，7.63(s，，1H)7.50-7.53(d，J=12Hz，1H)7.01(s，1H)6.27-6.30(d，J=12Hz，1H)4.65-4.71(m，1H)1.39-1.40(d，J=4Hz，6H)LCMS C11H7ClF3N3(331.76)[M+1]在3.910处的发现是331.85。(LCMS99.67％)。
实例4.(Z)-2-(2-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1- 基)乙烯基)-1,3，4-噁二唑(I-29)的合成。
Figure BPA0000176910330000941
(碳酸异丁酯)(Z)-3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酐的合成：
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、25 mL 3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(0.3g，1.0eq.)溶解于THF(7.5mL)中。将该反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中添加氯甲酸异丁酯(0.192g，1.6eq.)以及4-甲基吗啉(0.124g，1.4eq)。将该反应混合物在0℃维持1h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SMRf=0.20并且产物Rf=0.6。将反应混合物通过硅藻土床(celite bed)进行过滤。将滤液用于下一个步骤而不进行任何操作及纯化。
(Z)-3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
Figure BPA0000176910330000951
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、25-mL3N圆底烧瓶中，将(碳酸异丁酯)(Z)-3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酐在0℃冷却，并且添加水合肼(0.372g，5.7eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。使用50％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.6并且产物Rf=0.4。将反应混合物倒在冰水(5mL)中，并且用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x5mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.29g的粗化合物，将其用于下一步骤而不进行任何纯化。
(Z)-2-(2-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1,3，4-噁二唑(I-29)的合成：
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、25-mL3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(0.29g，1.0eq.)溶解于THF(7.5mL，26V)中，并且向其中添加原甲酸三甲酯(0.095g，1.1eq)与甲磺酸(0.048g，0.5eq)。将该反应混合物在70℃回流2-3h。使用50％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.40并且产物Rf=0.5。将反应混合物倒在冰水(10mL)中，并且用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.28g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用乙酸乙酯：己烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(5x10cm)装填己烷，并且以梯度方式(乙酸乙酯(在己烷中)从35％开始至40％，分部收集(25-mL部分))，以乙酸乙酯开始洗脱。化合物以35％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(40mg)，产率(13.42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46-8.54(d，1H)，8(t，2H)，7.89(s，1H)，7.38-7.42(d，1H)，7.28(d，1H)，7.01-7.23(d，1H)，4.72-4.75(d，J=11.6Hz，1H)，1.59(d，6H)：C16H14F3N5O2的LCMS是[M+1]+365.31，在3.986min处的发现是365.89(LCMS95.75％)。
实例5.(Z)-2-(2-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基) 乙烯基)-1，3，4-噁二唑(I-1)的合成。
(碳酸异丁酯)(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330000972
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、50mL3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(1.0g，1.0eq.)溶解于THF(25mL)中。将该反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中添加氯甲酸异丁酯(0.697g，1.6eq.)以及4-甲基吗啉(0.453g，1.4eq)。将该反应混合物在0℃维持1h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.20并且产物Rf=0.6。将反应混合物通过硅藻土床进行过滤。将滤液用于下一个步骤而不进行任何操作及纯化。
(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
Figure BPA0000176910330000981
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、50-mL3N圆底烧瓶中，将(碳酸异丁酯)(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酐在0℃冷却，并且添加水合肼(0.911g，5.7eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。使用50％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.6并且产物Rf=0.4。将反应混合物倒在冰水(50mL)中，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.920g的粗化合物，将其用于下一步骤而不进一步纯化。
(Z)-2-(2-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烯基)-1,3,4-噁二唑(I-1)的合成：
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、50-mL3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(0.920g，1.0eq.)溶解于THF(23mL，25V)中，并且向其中添加原甲酸三甲酯(0.328g，1.1eq)与甲磺酸(0.161g，0.5eq)。将该反应混合物在70℃回流2-3h。使用50％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.40并且产物Rf=0.5。将反应混合物倒在冰水(50mL)中，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.60g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用乙酸乙酯：己烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(5x10cm)装填己烷，并且以梯度方式(乙酸乙酯(在己烷中)从35％开始至40％，分部收集(25-mL部分))，以乙酸乙酯开始洗脱。化合物以35％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(100mg)，产率(10.54)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25(S，1H)，8.5(S，1H)，8.04(S，1H)，7.89(S，1H)，7.51-7.54(d，J=11.2Hz，1H)，7.28(S，1H)，7.23(S，1H)，6.27-6.30(d，J=10.8Hz，1H)，3.35(S，3H)：在3.60min处的C14H10F3N5O2的LCMS是[M+]]+337.3(LCMS93.43％)。
实例6.(Z)-2-(2-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1 - 基) 乙烯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑(I-2)的合成。
Figure BPA0000176910330000991
(碳酸异丁酯)(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330001001
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、500mL3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(25g，1.0eq.)溶解于THF(200mL)中。将该反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中添加氯甲酸异丁酯(24.9mL，2.4eq.)以及4-甲基吗啉(18.5mL，2.1eq.)。将该反应混合物在0℃维持1h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.20并且产物Rf=0.6。将反应混合物通过硅藻土床进行过滤。将滤液用于下一个步骤而不进行任何操作及纯化。
(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
Figure BPA0000176910330001002
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、500-mL3N圆底烧瓶中，将(碳酸异丁酯)(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酐在0℃冷却，并且添加水合肼(22.32mL，5.7eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.6并且产物Rf=0.4。将反应混合物通过硅藻土床进行过滤。将滤液倒在冰水(5000mL)中，并且用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.920g的粗化合物，将其用于下一步骤而不进一步纯化。
(Z)-2-(2-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯基)-5-甲基-1,3，4-噁二唑(I-2)的合成：
在一个3颈25mL圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(0.250g，1.0eq.)、原乙酸三乙酯(0.136g，1.1eq.)以及甲磺酸(0.037g，0.5eq.)进行混合。在N2气氛下进行反应。将反应混合物在80℃回流1h。使用乙酸乙酯∶正己烷(1：1)作为流动相在TLC上监控该反应的完成。将所得的反应物质倒在冰水浆体(50mL)中并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得0.155g的粗化合物，将该化合物使用柱层析法进一步纯化以获得0.044g纯化合物(产率24.2％)；(Z)-2-(2-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑：1H NMR(400MHz，DMSO)δ，9.47(s，1H)，7.81(s，1H)，7.76(s，1H)，7.70-7.67(d，J=10.4Hz,1H)，7.39(s，1H)，6.60-6.57(d，J=10Hz，1H)，4.21(s，3H)，3.38(s，3H)；化学式：C15H12F3N5O2的LCMS是[M+H]+351.28，在RT3.66min的发现是351.82，纯度(97.78％)。
实例7.(Z)-2-(2-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙 烯基)-1，3，4-噁二唑(I-10)的合成。
Figure BPA0000176910330001021
2-氯-6-甲氧基异烟腈的合成：
Figure BPA0000176910330001022
在一个配备有配置了氮入口以及橡胶隔片的温度计袋的25mL的3N圆底烧瓶中，将NaH(0.112g，1.0eq.)、甲醇(0.11mL，1.0eq.)悬浮在N-甲基吡咯烷(5mL)中。将该反应混合物在25℃-30℃下搅拌30分钟。在0-5℃向这一反应混合物中添加2,6-二氯异烟腈。使用10％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在0-5℃下起始2小时之后起始材料耗尽。将反应用水进行淬灭，观察沉淀物，将沉淀物通过滤纸进行过滤，并且用己烷进行洗涤，以给出所要求的化合物(0.51g，粗制)。将反应用水搅拌20min分离固体，且将化合物通过布氏漏斗过滤进行收集，并且用己烷(30mL)洗涤；产率：0.51g粗制的2-氯-6-甲氧基异烟腈。
2-氯-6-甲氧基吡啶-4-硫代甲酰胺的合成：
Figure BPA0000176910330001031
在一个配备有配置了氮入口以及橡胶隔片的温度计袋的25mL的3N圆底烧瓶中，将2-氯-6-甲氧基异烟腈(0.25g，1.0eq.)、MgCl26H2O(0.3616g，1.2eq.)、NaSH(0.099g)溶解在DMF(3mL)中。将该反应混合物在25℃-30℃下搅拌。使用30％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在25℃-30℃下起始30分钟之后起始材料耗尽。将反应用水进行淬灭，观察沉淀物，将沉淀物通过滤纸进行过滤，并且用己烷进行洗涤，以给出所要求的化合物；将反应用水搅拌10min分离固体且将化合物通过布氏漏斗过滤进行收集，并且用己烷(30mL)洗涤；产率：0.180g(60％)；质谱：(ES+)202.7(M+1)，200.8(M-1)。
2-氯-6-甲氧基吡定-4-碳亚胺硫代甲基酯的合成：
Figure BPA0000176910330001032
在一个配备有配置了水冷凝器、氮入口以及橡胶隔片的温度计袋的100mL的3N圆底烧瓶中，将2-氯-6-甲氧基吡啶-4-硫代甲酰胺(0.58g，1.0eq.)、甲基碘(0.89mL，5.0eq.)溶解在二乙醚(60mL)中，将得到的反应混合物在室温下搅拌。使用20％丙酮：己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在15h之后起始材料耗尽。观察通过布氏漏斗过滤收集的沉淀物。分离固体并且将化合物通过布氏漏斗过滤进行收集，并且用己烷(100mL)洗涤；产率：0.257g(41.44％)；LCMS(％)：27.07％[M+H]+217.92RT：4.216min。(粗制)。
2-氯-6-甲氧基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶的合成：
Figure BPA0000176910330001041
在一个配备有配置了氮入口以及橡胶隔片的温度计袋的50mL的3N圆底烧瓶中，将2-氯-6-甲氧基吡啶-4-碳亚胺硫代甲基酯(2.2g，1.0eq.)、甲酰肼(1.22g，2.0eq.)溶解在DMF(25mL)中，将得到的反应混合物在25℃-30℃下搅拌15-20min，并且然后在80℃-90℃加热。使用50％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在5h之后起始材料耗尽。将反应用水进行淬灭，随后将通过布氏漏斗过滤进行收集的固体材料进行分离，以给出粗物料。通过柱层析(使用60／120硅胶以及乙酸乙酯(己烷中)作为流动相)对该粗化合物进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式(从分部收集开始)以乙酸乙酯开始洗脱。将该化合物从15％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物0.320g产率(14.96％)；LCMS(％)：86.61％[M+H]+210.9RT：2.821min。
(Z)-异丙基3-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
Figure BPA0000176910330001042
在一个配备有配置了氮入口以及橡胶隔片的温度计袋的25mL的3N圆底烧瓶中，将2-氯-6-甲氧基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(0.4g，1.0eq.)、3-碘丙烯酸异丙酯(1.0285g，1.5eq.)以及NaOH(0.2285g，3eq)溶解在DMF(4mL)中，将得到的反应混合物在0-5℃下搅拌。使用20％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在3h之后起始材料耗尽。将反应用水进行淬灭，用乙酸乙酯(20x3mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并且在减压下进行浓缩以给出粗物料(0.600g)，将该粗物料经受柱层析(使用乙酸乙酯和己烷作为流动相)。通过柱层析(使用60／120硅胶以及乙酸乙酯(己烷中)作为流动相)对该粗化合物进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式(从分部收集开始)以乙酸乙酯开始洗脱。将该化合物从4％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物0.380g产率(61.99％)；LCMS(％)：99.82％[M+H]+322.84RT：4.269min；(Z)-异丙基3-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯：400MHz，CDCl3，δ=9.72(s，1H)，7.64(s，1H)，7.39(s，1H)，7.26-7.29(d，1H，J＝10.8Hz)，5.74-5.76(s，1H J=10.8Hz)，5.11-5.17(q，1H)，4.00(s，1H)，1.32-1.34(d，6H)；LCMS：C14H15ClN4O3(M+H)+的计算为322发现是：322，保留时间：4.269min(99.82％)。
(Z)-3-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
Figure BPA0000176910330001051
在一个配备有温度计袋以及橡胶隔片的、25mL3N圆底烧瓶中，将(Z)-异丙基3-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯(0.7g，1.0eq.)溶解于THF(4mL)中，添加氢氧化锂(0.182g，2.0eq.)(溶于水中)，将所得反应混合物在室温下搅拌。使用20％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在5h之后起始材料耗尽。将THF在减压下去除，将水层用乙酸乙酯洗涤，然后酸化至3-5pH，并且通过乙酸乙酯(30ml x3)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并且在减压下进行浓缩以给出粗物料(0.228g)，将该粗物料经受柱层析进行纯化。通过柱层析(使用60／120硅胶以及乙酸乙酯(己烷中)作为流动相)对该粗化合物进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式(从分部收集开始)以乙酸乙酯开始洗脱。将该化合物从10％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物0.180g产率(29.97％)；LCMS(％)：93.46％[M+H]+280.81RT：3.213min。
(Z)-3-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330001061
在一个配备有配置了氮入口以及橡胶隔片的温度计袋的25mL的3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸(0.18g，1.0eq.)、氯甲酸异丁酯(0.13mL，1.6eq.)以及N-甲基吗啉(0.09mL，1.4eq)溶解在THF(25mL)中，将所得的反应混合物在0℃下搅拌。使用80％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在3h之后起始材料耗尽。将反应通过布氏漏斗上的硅藻土床进行过滤，将滤液直接用于下一个步骤；产率：0.244g(粗制)。
(Z)-3-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
在一个配备有配置了冷凝器、氮入口以及橡胶隔片的温度计袋的25mL的3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐(0.244g，1.0eq.)、水合肼(0.2mL，5.7eq.)溶解在THF(3mL)中，将所得的反应混合物在0℃下搅拌。使用80％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在3h之后起始材料耗尽。将反应物质用乙酸乙酯稀释，将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥以给出粗(0.722g)物料。将该粗物料直接用于下一个步骤；产率：0.722g(粗制)。
(Z)-2-(2-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烯基)-1,3，4-噁二唑(I-10)的合成：
Figure BPA0000176910330001072
在一个配备有配置了氮入口、冷凝器以及橡胶隔片的温度计袋的100mL的3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(0.7g，1.0eq.)、原甲酸三甲酯(0.3mL，1.1eq.)以及甲磺酸(0.07mL，0.5eq)溶解在THF(70mL)中，将所得的反应混合物回流温度下搅拌。使用80％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在3h之后起始材料耗尽。将反应用水进行淬灭，观察用布氏漏斗过滤的固体物料以给出粗物料(0.490g)。将该粗物料使用乙酸乙酯：己烷作为流动相经受combiflash纯化；产率：0.03g(4.14％)；(Z)-2-(2-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1，3，4-噁二唑：1HNMR：(400MHz，DMSO)δ=9.45(s，1H)，9.36(s，1H)，7.737-7.762(d，J=10Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.24(s，1H)，6.719-6.745(d，J=10.4Hz，1H)，3.92(s，3H).LC-MS：C12H9ClN6O2(M+H)+的计算是304.69发现是：304.81保留时间：3.354min(100％)。
实例8.(Z)-2-(2-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基) 乙烯基)吡啶(I-21)的合成。
Figure BPA0000176910330001081
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、25mL3颈圆底烧瓶中，将3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑(0.25g，1.0eq.)、2-乙炔基吡啶(0.1ml，1.0eq.)以及氢氧化钠(0.1028g，2.5eq.)溶解于DMF(5.0mL)中。将该反应混合物在75℃-80℃搅拌。使用50％乙酸乙酯-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在15h之后起始材料耗尽。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压(25℃，20mmHg)下进行蒸馏以获得粗物料。通过柱层析(使用60／120硅胶以及乙酸乙酯(己烷中)作为流动相)对该粗化合物进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式(从分部收集开始)以乙酸乙酯开始洗脱。将该化合物从18％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物0.005g；LCMS(％)：保留时间3.476min(97.44％)；(Z)-2-(2-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯基)吡啶：1H NMR(400MHz，DMS0)δ：9.61(s，1H)，8.67-8.68(d，1H，J=4.8Hz)，8.03(S1H)，7.86(s，1H)，7.71-7.76(双三重峰，1H)，7.30-7.732(d，1H，J=8Hz)，7.20(s，1H)，7.14-7.16(d，1H，J=10.4Hz)，6.40-6.42(d，1H，J=10.8Hz)，3.94(s，1H)。C17H13F3N4O的LCMS[M+H]+是345.3，在3.476min发现在346.8(LCMS：97.44％)。
实例9.(Z)-2-(2-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三 唑-1-基)乙烯基)-1，3，4-噁二唑(I-30)的合成。
Figure BPA0000176910330001091
2-异丙氧基-6-(三氟甲基)异烟腈的合成：
Figure BPA0000176910330001101
在一个250-ml容量的3颈烧瓶中(1.39g)NaH悬浮于100mlTHF中。在0℃，向这一反应烧瓶中添加在20ml THF中的IPA(4.36g)。允许其在室温下搅拌3h。在0℃，以逐滴方式向该烧瓶中添加在80ml THF中的2-氯-6-三氟甲基异烟腈(10g)。在0℃的温度维持30min。通过TLC确认反应完成。将反应混合物倾倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取化合物。将有机层用水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(40℃，20mmHg)进行浓缩，以获得8g的黄色油。将所得粗化合物用于下一步骤。
2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡定-4-硫代甲酰胺的合成：
Figure BPA0000176910330001102
在一个附接有氮气鼓泡器&磁力搅拌器上的500ml容量的3-颈圆底烧瓶中，在室温下将2-异丙氧基-6-(三氟甲基)异烟腈(7.5g)、NaSH(2.73g)、MgCl2(9.92g)溶解／悬浮于75ml DMF中。将其搅拌3h。使用20％EtOAc-己烷作为流动相通过TLC确认该反应的完成。将反应混合物倒在冰水中，并且用(50mL x3)乙酸乙酯萃取化合物。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得7.5g的黄色油。将所得粗制2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-硫代甲酰胺用于下一步骤。
2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡，啶-4-碳亚胺硫代甲基酯的合成：
Figure BPA0000176910330001111
在一个附接有氮气鼓泡器&磁力搅拌器上的100mL容量的3-颈圆底烧瓶中，在室温下将2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-硫代甲酰胺(7.5g)、CH3I(10.18g)溶解于75ml丙酮中。将其回流2h。使用20％丙酮-己烷作为流动相通过TLC确认该反应的完成。将反应混合物进行蒸馏并将粗制2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-碳亚胺硫代酯用于下一步骤。
2-异丙氧基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶的合成：
Figure BPA0000176910330001112
在一个附接有氮气鼓泡器、回流冷凝器&磁力搅拌器上的50mL容量的3-颈圆底烧瓶中，将2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-碳亚胺硫代甲基酯(5g)、甲酰肼(0.431)在室温下溶解于50ml DMF中20min以形成2-异丙氧基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶的非环化形式，通过质谱以及TLC作为极性斑(polar spot)与起始物料相比较进行确认。将该反应混合物在80℃-90℃下加热6h，与非环化形式相比给出非极性斑。使用50％EtOAc-己烷作为流动相通过TLC确认该反应的完成。将反应混合物倒在冰水溶液中，并且用EtOAc(3x200mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并进行浓缩以给出粗产物(5g)。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用乙酸乙酯：己烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式(乙酸乙酯(在己烷中)从5％开始至25％，分部收集(25-mL部分))以乙酸乙酯开始洗脱。化合物以25％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯2-异丙氧基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶(3.5g)。
(Z)-异丙基3-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
Figure BPA0000176910330001121
在一个附接有氮气鼓泡器&磁力搅拌器上的50mL容量的3-颈圆底烧瓶中，在室温下将2-异丙氧基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶(1g)溶解于10ml DMF中。向该反应混合物中滴加在DMF(1ml)中的碘代丙烯酸乙酯(1.310g)。然后添加NaOH(0.291g)并将该反应混合物在0℃搅拌12h。使用30％乙酸乙酯／己烷的流动相在TLC上确认该反应完成。反应给出两种异构化合物(顺式／反式)。将反应混合物倒在冰水溶液中并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并进行浓缩以给出粗产物(1.1g)。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用乙酸乙酯：己烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式(乙酸乙酯(在己烷中)从1％开始至5％，分部收集(25-mL部分))以乙酸乙酯开始洗脱。化合物以5％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯(Z)-异丙基3-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯(500mg)。
(Z)-3-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
Figure BPA0000176910330001131
在一个附接有磁力搅拌器的50mL的1-颈圆底烧瓶中，在室温下将(Z)-异丙基3-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯(250mg)溶解于2.5ml THF与2.5mL水中。然后添加LiOH(54.5mg)并将该反应混合物在室温搅拌2h。使用50％乙酸乙酯／己烷的流动相在TLC上确认该反应完成。将该反应混合物倒在冰水溶液中，用1N HCl酸化并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并进行浓缩以给出粗产物(180mg)。将粗制(Z)-3-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸用于下一步骤中。
(异丁基碳酸)(Z)-3-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330001132
在一个附接有磁力搅拌器的50mL容量的1-颈圆底烧瓶中，将((Z)-3-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸(170mg)溶解于5ml THF中。然后在0℃添加N-甲基吗啉(70.55mg)以及氯甲酸异丁酯(108.6mg)并且搅拌2h。使用10％MeOH／流动相在TLC上确认该反应完成。将该反应混合物在N2下过滤并且用于下一步骤。
(Z)-3-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
在0℃在N2下，向一个附接有磁力搅拌器的50mL容量的1-颈圆底烧瓶中装入前述步骤制备的在THF中的(异丁基碳酸)(Z)-3-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酐。滴加水合肼(99％)。将其在0℃搅拌30min。使用50％乙酸乙酯／己烷的流动相在TLC上确认该反应完成。将反应混合物倒在冰水溶液中并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并进行浓缩以给出粗产物(180mg)。将粗产物用于下一步骤。
(Z)-2-(2-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1，3，4-噁二唑(I-30)的合成：
在一个附接有磁力搅拌器的50mL容量的1-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(220mg)溶解于3ml THF中。然后在室温下同时添加原甲酸三甲酯以及甲磺酸。将其在60℃-70℃加热1h。使用50％乙酸乙酯／己烷的流动相在TLC上确认该反应完成。将反应混合物倒在冰水溶液中并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并进行浓缩以给出粗产物(180mg)。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用乙酸乙酯∶己烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式(乙酸乙酯(在己烷中)从1％开始至35％，分部收集(25-mL部分))以乙酸乙酯开始洗脱。化合物以35％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(80mg)；(Z)-2-(2-(3-(2-异丙氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1，3，4-噁二唑；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.31(S，1H)，8.49(S，2H)，7.56-7.59(d，J=12.0Hz，1H)，7.34-7.36(d，1H)，6.24-6.27(d，J=12.0，1H)，5.50-5.53(m，1H)，1.45-1.47(d，6H)，C15H13F3N6O2的LCMS是[M+H]+：366.30，在RT6.568min处发现是366.87，纯度(99.90％)。
实例10.(Z)-2-(2-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基) 乙烯基)-1，3，4-噁二唑(I-31)的合成。
通过类似于实例7中(Z)-异丙基3-(3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成来合成(Z)-异丙基3-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯。
(Z)-3-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
Figure BPA0000176910330001162
在一个配备有橡胶隔片的250mL的2-颈圆底烧瓶中，将3-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(Z)-异丙酯(2.0g，1.0eq.)溶解于THF：水(1：1)(20mL：20mL)中。向该反应混合物中添加LiOH(0.478g，2eq.)，并且将该反应混合物在室温搅拌2-3h。使用20％乙酸乙酯(己烷中)作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物用水(500mL)淬灭并且使用稀HCl进行酸化。将该水层用乙酸乙酯(100mL X3)进行多次萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤并且用无水NaSO4进行干燥。将该有机层在减压下进行浓缩，以获得1.61g(91.7％)的希望的化合物。
(Z)-3-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330001171
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100mL2-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸(1.614g，1.0eq.)溶解于THF(20mL)中。将该反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中添加氯甲酸异丁酯(1.713g，2.4eq.)以及4-甲基吗啉(1.107g，2.1eq.)，维持温度低于0℃。将该反应混合物在0℃维持1h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物通过硅藻土床进行过滤。将滤液用于下一个步骤而不进行任何操作及纯化。
(Z)-3-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
Figure BPA0000176910330001172
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100-mL3-颈圆底烧瓶中，将来自前述步骤的(Z)-3-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐在0℃冷却并且向该反应混合物中滴加水合肼(1.48g，5.7eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物倒在冰水(500mL)中并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，并且用无水NaSO4干燥。将有机层通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得1.48g的粗制(Z)-3-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼，将其用于下一步骤而不进行任何纯化。
(Z)-2-(2-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1，3，4-噁二唑(I-31)的合成：
Figure BPA0000176910330001181
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100mL3-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(2-氯-6-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(1.11gm，1.0eq.)溶解于THF(17mL，15V)中。添加原甲酸三甲酯(0.364g，1.1eq.)并且随后添加甲磺酸(0.178g，0.5eq.)。将该反应混合物在70℃回流2h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物倒在冰水(500mL)中，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x15mL)洗涤，用NaSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得1g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用乙酸乙酯：己烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(5x10cm)装填己烷，并且以梯度方式(乙酸乙酯(在己烷中)从35％开始至40％，分部收集(各自25mL部分))以乙酸乙酯开始洗脱。化合物以35％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(26mg)，产率：0.026g(2.6％)，1H NMR：(400MHz，DMSO)δ=10.25(s，1H)，8.50(s，1H)，7.608-7.610(d，1H)，7.524-7.496(s，J=11.2，1H)，6.359-6.360(d，1H)，6.316-7.288(s，J=11.2，1H)，5.385-5.323(m，1H)，1.42-1.38(s，6H)。LC-MS：C15H14ClN5O2(M+H)+的计算是332.75，在3.354min的发现是：332.8(93.31％)。
实例11.(Z)-2-(2-(3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基) 乙烯基)-1，3，4-噁二唑(I-32)的合成。
Figure BPA0000176910330001191
(Z)-3-(3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
Figure BPA0000176910330001192
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100mL3-颈圆底烧瓶中，将(Z)-异丙基3-(3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯(0.750g，1.0eq.)溶解于THF(30mL，40V)与H2O(30mL，40V)中。向该反应混合物中添加LiOH(0.419g，5eq.)。将该反应混合物在室温搅拌。使用20％乙酸乙酯(己烷中)作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物用500ml水进行淬灭并且使用稀HCl进行酸化。将该水层用乙酸乙酯萃取。将该有机层用盐水溶液洗涤，用NaSO4干燥并且在减压下进行蒸馏以获得0.620g(93.23％)粗物料。
(Z)-3-(3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330001201
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100mL3-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸(0.620g，1.0eq.)溶解于THF(25mL)中。将该反应混合物在0℃冷却。添加氯甲酸异丁酯(0.609g，2.4eq.)以及4-甲基吗啉(0.393g，2.1eq.)。将该反应混合物在0℃维持1h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物通过硅藻土床进行过滤。将滤液用于下一个步骤而不进行任何操作及纯化。
(Z)-3-(3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
Figure BPA0000176910330001211
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100-mL3-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1，2,4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐在0℃冷却，并且添加水合肼(0.527g，5.7eq.)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物倒在冰水(500mL)中并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.597g的粗化合物，将其用于下一步骤而不进行任何纯化。
(Z)-2-(2-(3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯基)-1，3，4-噁二唑(I-32)的合成：
Figure BPA0000176910330001212
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100-mL3-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(0.537gm，1.0eq.)溶解于THF(21mL，40V)中，添加原甲酸三甲酯(0.179g，1.1eq.)并且添加甲磺酸(0.073g，0.5eq.)。将该反应混合物在70℃下回流2h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物倒在冰水(500mL)中，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.511g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用二氯甲烷：甲醇作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(5x10cm)装填二氯甲烷，并且以梯度方式(二氯甲烷(在甲醇中)从3％开始至4％，分部收集(25-mL部分))以二氯甲烷开始洗脱。化合物以5％二氯甲烷(在甲醇中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(120mg，21.73％)；(Z)-2-(2-(3-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烯基)-1，3，4-噁二唑；400MHz，CDCl3，δ=10.23(s，1H)，8.50(s，1H)，8.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.50-7.52(d，1H，J=11.2Hz)，7.32(s，1H)，6.28-6.30(d，1H，J=11.2Hz)；LCMS：C13H7ClF3N5O2(M+H)+的计算是357.3发现是：355.9保留时间：3.865min(99.93％)。
实例12.(Z)-2-(2-(3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2,4-三唑- 1-基)乙烯基)-1,3，4-噁二唑(I-33)的合成。
3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成：
Figure BPA0000176910330001232
在一个配备有配置了氮入口以及橡胶隔片的100-mL均压加料漏斗的500mL的3-颈圆底烧瓶中，添加丙酮(40mL)中的3-氟-5-(三氟甲基)苄腈(8.0g，1.0eq.)。将甲硫醇钠(3.42g，1.15eq)溶解于水中以获得21％水溶液，并且在5℃的温度下在30min内滴加。将该反应的温度缓慢升至室温并且搅拌3h。然后将温度升至50℃-60℃并且维持4-6h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.40并且产物Rf=0.25。将该反应在25℃搅拌3小时且在50℃-60℃搅拌4-6小时并且该反应混合物是透明的。将该反应物质用水进行淬灭并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，并用buchi旋转蒸发器(rotaevaporator)进行蒸发。使所得粗化合物(8g)用于另一个阶段，产率(80.9％)；质谱：(ES+)235.94(M+1)。
3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成：
Figure BPA0000176910330001241
在一个配备有配置了氮入口以及橡胶隔片的100-mL均压加料漏斗的500mL的3-颈圆底烧瓶中，添加丙酮(70mL)中的3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(8.0g，1.0eq.)。在室温下添加过硫酸(36.5g，2eq.)。将该反应搅拌12h。使用30％乙酸乙酯-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.30并且产物Rf=0.20。将该反应搅拌12h并且将白色固体(过硫酸氢钾盐)通过布氏漏斗(Büchner funnel)过滤分离并用丙酮(100mL)洗涤。将合并的丙酮层通过旋转蒸发(40℃，20mmHg)进行浓缩，以获得7.0g的灰白色固体。使所得的灰白色粗化合物(7g)用于另一个阶段，产率(90.4％)；质谱：(ES+)267.89(M+1)。
3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄腈的合成：
Figure BPA0000176910330001242
在一个3-颈500mL圆底烧瓶中，将3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(7g，1eq.)溶解于DMF(70mL，10Vol)中，并且添加亚硫酰二氯(3.8mL，2.0eq.)，并将该反应混合物回流至90℃持续12h。使用30％乙酸乙酯-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.20并且产物Rf=0.35。使得该反应混合物为室温并且用冰水浆体(300mL)进行淬灭，并用碳酸氢钠溶液中和。将化合物用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得5.0g的粗化合物，产率(95.0％)。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用乙酸乙酯：己烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(5x20cm)装填己烷，并且以梯度方式(乙酸乙酯(在己烷中)从15％开始至20％，分部收集(25-mL部分))以乙酸乙酯开始洗脱。化合物以15％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(4g)，产率(62％)；质谱：(ES-)247.97(M-1)。
3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯并硫代酰胺的合成：
Figure BPA0000176910330001251
在一个1-颈250mL圆底烧瓶中，将3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄腈(4.0g，1.0eq.)溶解于DMF(40mL，10V)与(1.80g，2.0eq.)中，并且向该反应混合物中添加MgCl2(3.58g，1.1eq.)。将该反应混合物在室温下搅拌6-8h。使用40％乙酸乙酯-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.30并且产物Rf=0.20。将反应混合物于冰水浆体(300mL)中淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得4.0g的粗化合物，产率(88％)。将该粗物料直接用于下一步骤而不纯化；质谱：(ES-)281.9(M-1)。
3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑的合成：
在一个1-颈250mL圆底烧瓶中，将3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯并硫代酰胺(4.0g，1.0eq.)溶解于DMF(40mL，10V)中，添加水合肼(1.60g，2.0eq.)，且将该反应混合物搅拌3h。然后在相同温度下添加甲酸(20mL，5vol)并搅拌1h。然后将温度提高至90℃，并且维持10-12小时。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.30并且产物Rf=0.20。将反应混合物于冰水浆体(300mL)中淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将有机层用碳酸氢钠溶液(100x3mL)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得3.0g的粗化合物。使所得粗化合物(4.0g)经历柱纯化。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用甲醇：二氯甲烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(5x10cm)装填二氯甲烷，并且以梯度方式(甲醇(在二氯甲烷中)从3％开始至5％，分部收集(25-mL部分))以甲醇开始洗脱。化合物以3％甲醇(在二氯甲烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(3.0g)，产率(73.6％)。
(Z)-异丙基3-(3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
在一个1-颈25mL圆底烧瓶中，将3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2，4-三唑(0.10g，1.0eq.)溶解于二氯甲烷(5mL，50vol.)中，添加TEA(0.052g，1.2eq.)并且添加丙酸异丙酯(0.056g，1.2eq.)。将反应混合物在0℃下搅拌2-3h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.20并且产物Rf=0.35。将反应混合物在减压下进行浓缩，以获得0.250g的粗化合物。使所得粗化合物(0.250g)经历柱纯化。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用甲醇：二氯甲烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(2x10cm)装填二氯甲烷，并且以梯度方式(甲醇(在二氯甲烷中)从1.5％开始至2.5％，分部收集(25-mL部分))以甲醇开始洗脱。化合物以1.5％甲醇(在二氯甲烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(0.025g)，产率：(18％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(S，1H)，8.28-8.92(m，3H)，7.28-7.31(d，J=10.8，1H)，5.77-5.80(d，J=10.8Hz，1H)，5.13-5.19(m，1H)，3.17(S，3H)，1.34-1.41(d，6H)，：C16H16F3N3O4S[M+乙腈]+的LCMS是403.4，在6.653min处的发现是444.71。
(Z)-3-(3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
Figure BPA0000176910330001281
在一个1-颈25mL圆底烧瓶中，将(Z)-异丙基3-(3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯(0.350g，1.0eq.)溶解于THF(3.5mL，5vol.)中，添加水(3.5mL，3.5Vol)，并且添加LiOH(0.053g，1.5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌2-3h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SMRf＝0.35并且产物Rf=0.15。将反应混合物于酸性冰水浆体(30mL)中淬灭，并且用乙酸乙酯(25mL x3)萃取。将有机层用碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得270mg的粗化合物。使所得的灰白色粗化合物用于另一个阶段，产率(83％)；质谱：(ES+)361.8(M+1)。
(碳酸异丁酯)(Z)-3-(3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330001282
在一个3-颈25mL圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(0.270g，1.0eq.)在0℃在N2气氛下溶解于11mL的THF中，添加4-甲基吗啉(0.106g，1.4eq.)以及氯甲酸异丁酯(0.163g，1.5eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.15并且产物Rf=0.40。将该反应搅拌1h，并且将白色固体分离，且将化合物通过布氏漏斗过滤收集，并用THF(15mL)洗涤。随后将滤液这样用于下一个阶段；质谱：(ES+)461.9(M+1)。
(Z)-3-(3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
Figure BPA0000176910330001291
在一个3-颈25mL圆底烧瓶中，在0℃在N2气氛下，向(碳酸异丁酯)(Z)-3-(3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酐(步骤1的母液)中添加水合肼(0.230g，5.7eq)。将该反应混合物在0℃搅拌1h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.40并且产物Rf=0.25。将所得的黄色反应物质倒在30mL水中，并且用3x20mL乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得0.300g的粗化合物，并且将其不进一步纯化地使用；质谱：(ES-)374.1(M-1)。
(Z)-2-(2-(3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烯基)-1,3,4-噁二唑(I-33)的合成：
在一个3-颈25mL圆底烧瓶中，在N2气氛下，向(Z)-3-(3-(3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(0.300g，1.0eq.)中添加原甲酸三甲酯(0.26g，3.0eq.)以及甲磺酸(0.027g，0.1eq.)。将反应混合物在80℃搅拌1h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.25并且产物Rf=0.41。将所得的黄色反应物质倒在30mL水中，并且用3x20mL乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得0.250g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用甲醇：二氯甲烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(2x10cm)装填二氯甲烷，并且以梯度方式(甲醇(在二氯甲烷中)从1.5％开始至2.5％，分部收集(25-mL部分))以甲醇开始洗脱。化合物以1.5％甲醇(在二氯甲烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(0.060g)，产率：(20％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(S，1H)，7.2-8.6(m，7H)，7.39-7.41(d，J=10.8，1H)，5.58-5.88(d，J=11.2Hz，1H)，5.39(S，2H)，4.70-4.73(m，1H)，1.39-1.41(d，6H)，：C21H19F3N4O3[M+1]+的LCMS是432.4，在RT4.217min处的发现是432.96。
实例13.(Z)-2-(2-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)乙烯 基)-1，3，4-噁二唑(I-34)的合成。
Figure BPA0000176910330001311
(Z)-3-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐的合成：
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、250mL3-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(5g，1.0eq.)溶解于THF(50mL)中。将该反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中添加氯甲酸异丁酯(4.44mL，2.4eq.)以及4-甲基吗啉(3.29mL，2.1eq.)。将该反应混合物在0℃维持30min。使用50％EtOAc(在己烷中)作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物通过硅藻土床进行过滤。将滤液用于下一个步骤而不进行任何操作及纯化。
(Z)-3-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
Figure BPA0000176910330001321
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、250-mL3-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐在0℃冷却，并且添加水合肼(4.02mL，5.7eq.)。将反应混合物在0℃搅拌30min。使用50％EtOAc-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物倒在冰水(200mL)中，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得5.2g的粗化合物，将其用于下一步骤而不进一步纯化。
(Z)-2-(2-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烯基)-1,3，4-噁二唑(I-34)的合成：
Figure BPA0000176910330001322
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100mL3-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(5.2g，1.0eq.)溶解于THF(25mL，5V)中。添加原甲酸三甲酯(1.71mL，1.1eq.)与甲磺酸(0.46mL，0.5eq.)，并且将该反应混合物在70℃回流2h。使用5％MeOH(在二氯甲烷己烷中)作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物倒在冰水(50mL)中，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发进行浓缩，以获得4g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用0.5％MeOH(在二氯甲烷中)作为流动相通过柱层析法进行纯化，以获得纯化合物(1.3g)，产率(24％)；(Z)-2-(2-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯基)1，3，4-噁二唑：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.31(S，1H)，8.65(S，2H)，8.51(S，1H)，7.96(S，1H)，7.53-7.56(d，J=12.0Hz，1H)，6.31-6.34(d，J=12.0Hz，1H)：C14H7F6N5O的LCMS是[M+H]+：375.23，在RT3.004min处发现是376.24，纯度(99.87％)。
实例14.(Z)-3-(1-(2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)- 5-(三氟甲基)苄腈(I-35)的合成。
Figure BPA0000176910330001331
3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸的合成：
Figure BPA0000176910330001341
在一个3-颈100mL圆底烧瓶中，将3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(10.0，1.0eq.)溶解于DMF(100mL，10Vol)中。在室温下添加CuCN且将该反应在150℃搅拌15-16小时。使用MeOH：二氯甲烷(1：9)的流动相在TLC上监控反应完成。将反应混合物于冰水浆体(1000mL)中淬灭并且用硅藻土过滤。将化合物用乙酸乙酯(250mL X3)萃取。将有机层用水(150mL)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩。然后再将粗品溶解于乙酸乙酯中并且用(250mL X3)萃取。再次将合并的水层用烯HCl(350mL)进行酸化以达到pH3。然后将该水层用乙酸乙酯(250mL x3)萃取。将该合并的有机层用水(150mL)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得6.0g的粗化合物，产率(75.4％)。将该粗物料直接用于下一步骤而不纯化；质谱：(ES-)214.14(M-1)。
3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯的合成：
Figure BPA0000176910330001342
在一个3-颈100mL圆底烧瓶中，将3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.5g，1eq.)溶解于二氯甲烷(25mL，10Vol)中，并且冷却至0℃添加DMF(0.2mL，cat.)。在0.5小时内滴加草酰氯。将该反应混合物在0℃搅拌1-2h。使用MeOH：二氯甲烷(1∶9)的流动相在TLC上监控反应完成。将反应混合物在减压下进行浓缩，以获得3.0g的粗3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，将其直接用于下一步骤。
3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成：
Figure BPA0000176910330001351
在一个1-颈250mL圆底烧瓶中，将3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(3.0g，1.0eq.)在0℃溶解于THF(30mL，10V)中。添加氨气并且将该反应混合物在0℃搅拌1-2h。使用乙酸乙酯：己烷(5：5)作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.10并且产物Rf=0.25。将反应混合物于冰水浆体(100mL)中淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得为白色固体的2.5g的粗化合物，产率(88％)。将该粗3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺直接用于下一步骤而不纯化；质谱：(ES-)212.95(M-1)。
3-氨基硫代甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成：
Figure BPA0000176910330001352
在一个3-颈100mL圆底烧瓶中，将3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.5g，1eq.)溶解于DMF(25mL，10Vol)中。添加NaSH(0.340g，1.3eq.)与MgCl2(1.23g，1.3eq)，并且将该反应混合物在室温搅拌1-2h。使用乙酸乙酯：己烷(4：6)的流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.35并且产物Rf=0.25。将反应混合物于冰水浆体(300mL)中淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将有机层用碳酸氢钠溶液(100x3mL)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得3.0g的粗化合物。使所得粗3-氨基硫代甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.0g)进一步纯化使用；质谱：(ES+)249.14(M+1)。
3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成：
Figure BPA0000176910330001361
在一个3-颈100mL圆底烧瓶中，将3-氨基硫代甲酰-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.0g，1eq.)溶解于DMF(30mL，10Vol)中，并且滴加水合肼(1.27mL，2.0eq.)，并将反应混合物在室温搅拌1-2h。使用乙酸乙酯：己烷(2：8)的流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.35并且产物Rf=0.15。然后在相同温度下添加甲酸(5mL，5vol)并搅拌1h。然后将温度提高至90℃并且维持10-12小时。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.30并且产物Rf=0.20。将反应混合物于冰水浆体(300mL)中淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将有机层用碳酸氢钠溶液(100x3mL)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得3.0g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用甲醇∶二氯甲烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(5x10cm)装填二氯甲烷，并且以梯度方式(甲醇(在二氯甲烷中)从3％开始至5％，分部收集(25-mL部分))以甲醇开始洗脱。化合物以3％甲醇(在二氯甲烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.1g)，产率(36.0％)；质谱：(ES+)257.14(M+1)。
3-(1H-1,2，4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苄腈的合成：
Figure BPA0000176910330001371
在一个3-颈50mL圆底烧瓶中，将3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.5g，1eq.)与POCl3(2.0mL，4eq.)溶解于DMF(15mL，15Vol)，中并且将该反应混合物在25℃搅拌1-2h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.35并且产物Rf=0.45。将反应混合物在减压下进行浓缩，以获得0.1.2g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用甲醇：二氯甲烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(5x10cm)装填二氯甲烷，并且以梯度方式(甲醇(在二氯甲烷中)从1.5％开始至2.0％，分部收集(25-mL部分))以甲醇开始洗脱。化合物以1.5％甲醇(在二氯甲烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苄腈(500mg)，产率(60％)；质谱：(ES+)238.1(M+1)。
(Z)-异丙基3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸酯的合成：
Figure BPA0000176910330001372
在一个3-颈50mL圆底烧瓶中，将3-(1H-1,2，4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苄腈(0.2g，1eq.)与DABCO(0.188g，2.0eq.)溶解于DMF(2.0mL，10Vol)中，并且添加丙烯酸碘(0.22g，1.1eq.)，并将反应混合物在25℃搅拌1-2h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.30并且产物Rf=0.55。将反应混合物在减压下进行浓缩，以获得0.300g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用甲醇：二氯甲烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(5x10cm)装填二氯甲烷，并且以梯度方式(甲醇(在二氯甲烷中)从0.5％开始至0.7％，分部收集(25-mL部分))以甲醇开始洗脱。化合物以0.5％甲醇(在二氯甲烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(60mg)，产率：(20.4％)；(Z)-异丙基3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(S，1H)，7.97-8.65(m，3H)，7.28-7.30(d，J=8.8，1H)，5.77-5.80(d，J=10.8Hz，1H)，5.13-5.19(m，1H)，1.34-1.36(d，6H)；C16H13F3N4O2[M-H]-的LCMS是350.3，在RT4.101min处的发现是348.97纯度(98.75％)。
(Z)-3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸的合成：
在一个1-颈25mL圆底烧瓶中，将(Z)-异丙基3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸酯(0.350g，1.0eq.)溶解于THF(3.5mL，5vol.)中，添加水(3.5mL，3.5Vol)并且添加LiOH(0.061g，1.5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌2-3h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.35并且产物Rf=0.15。将反应混合物于酸性冰水浆体(30mL)中淬灭，并且用乙酸乙酯(25mL x3)萃取。将有机层用烯盐酸溶液(50mL)洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得270mg的粗化合物。将所得灰白色的粗(Z)-3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸用于下一个阶段，产率(83％)；质谱：(ES+)309.1(M+1)。
(Z)-3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐的合成：
Figure BPA0000176910330001391
在一个3-颈25mL圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(0.20g，1.0eq.)在0℃在N2气氛下溶解于11mL的THF中，添加4-甲基吗啉(0.14g，1.4eq.)以及氯甲酸异丁酯(0.213g，1.5eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.15并且产物Rf=0.40。将该反应搅拌1h，并且将白色固体分离且将(Z)-3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐通过布氏漏斗过滤收集，并用THF(15mL)洗涤。随后将滤液这样用于下一个阶段；质谱：(ES+)408.9(M+1)。
(Z)-3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酰肼的合成：
Figure BPA0000176910330001401
在一个3-颈25mL圆底烧瓶中，在0℃在N2气氛下，向(Z)-3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐(步骤1的母液)中添加水合肼(0.230g，5.7eq.)。将反应混合物在0℃搅拌1h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.40并且产物Rf=0.25。将所得的黄色反应物质倒在30mL水中，并且用3x20mL乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得0.200g的粗(Z)-3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼并且将其不进一步纯化地这样使用；质谱：(ES+)366.9(M+1)。
(Z)-3-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苄腈(I-35)的合成：
Figure BPA0000176910330001402
在一个3-颈25mL圆底烧瓶中，在N2气氛下，向(Z)-3-(3-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酰肼(0.200g，1.0eq.)中添加原甲酸三甲酯(0.173g，3.0eq.)以及甲磺酸(0.006g，0.1eq.)。将反应混合物在80℃回流1h。使用10％甲醇：二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，并且用UV视觉化，SM Rf=0.25并且产物Rf=0.41。将所得的黄色反应物质倒在30mL水中，并且用3x20mL乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，随后使用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下进行浓缩，以获得0.130g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用甲醇：二氯甲烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱(2x10cm)装填二氯甲烷，并且以梯度方式(甲醇(在二氯甲烷中)从1.5％开始至2.5％，分部收集(25-mL部分))以甲醇开始洗脱。化合物以1.5％甲醇(在二氯甲烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(0.010g)，产率：(10％)；(Z)-3-(1-(2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙烯基)-1H-1,2，4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苄腈1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(S，1H)，7.99-8.67(m,4H)，7.52-7.55(d，J=11.2，1H)，6.33-6.36(d，J=11.2Hz，1H)；C14H7F3N6O[M-H]-的LCMS是332.2，在RT3.319min处的发现是330.94纯度(98.10％)。
实例15.(Z)-3-(1-(2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)- 5-(三氟甲基)苯酚(I-36)的合成。
Figure BPA0000176910330001411
(Z)-3-(3-(3-(异丁氧基羰氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐的合成：
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100mL3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(1.5g，1.0eq.)溶解于THF(15mL)中。将该反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中添加氯甲酸异丁酯(1.64g，2.4eq.)以及4-甲基吗啉(1.06g，2.1eq.)。将该反应混合物在0℃维持1h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.20并且产物Rf=0.6。将反应混合物通过硅藻土床进行过滤。将滤液用于下一个步骤而不进行任何操作及纯化。
(Z)-3-(1-(3-肼基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-1,2，4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯基碳酸异丁酯的合成：
Figure BPA0000176910330001422
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100-mL3N圆底烧瓶中，将(Z)-3-(3-(3-(异丁氧基羰氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烯酸(异丁基碳酸)酸酐在0℃冷却，并且添加水合肼(1.43g，5.7eq.)。将反应混合物在0℃搅拌15min。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.6并且产物Rf=0.4。将反应混合物倒在冰水(100mL)中，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得2g的粗化合物，将其用于下一步骤而不进一步纯化。
(Z)-3-(1-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯基碳酸异丁酯的合成：
Figure BPA0000176910330001431
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、100mL3-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(1-(3-肼基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯基碳酸异丁酯(2g，1.0eq.)溶解于THF(20mL，10V)中。添加原甲酸三甲酯(0.56g，1.1eq.)与甲磺酸(0.23g，0.5eq.)，并且将该反应在70℃回流2-3h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。SM Rf=0.40并且产物Rf=0.5。将反应混合物倒在冰水(100mL)中，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得2.5g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用二氯甲烷：甲醇作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式(从分部收集开始(25-mL部分))以二氯甲烷开始洗脱。化合物以0.8％甲醇(在二氯甲烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(0.1g)。
(Z)-3-(1-(2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙烯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(I-36)的合成：
Figure BPA0000176910330001441
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、50mL3-颈圆底烧瓶中，将(Z)-3-(1-(2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯基碳酸异丁酯(0.1g，1.0eq.)溶解于二甲氧基乙烷(10mL，100V)中。添加Na2CO3(0.62g，2.5eq.)与水(10mL)，并且将该反应混合物在70℃回流2-3h。使用10％MeOH-二氯甲烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展。将反应混合物倒在冰水(100mL)中，并且用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(3x15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(25℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.1g的粗化合物。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用二氯甲烷∶甲醇作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱装填二氯甲烷，并且以梯度方式(从分部收集开始(25-mL部分))以二氯甲烷开始洗脱。化合物以1.2％甲醇(在二氯甲烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(0.02g)；(Z)-3-(1-(2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙烯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(S，1H)，9.42(S，1H)，9.32(S，1H)，7.72-7.75(d，J＝12.0Hz,1H)，7.14(S，1H)，6.63-6.66(d，J=12.0Hz,1H)：C13H8F3N5O2[M+H]+的LCMS是：323.23，在RT2.317min处的发现是324.24，纯度(97.59％)。
实例16.(Z)-2-(2-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2，4-三唑-1- 基)乙烯基)吡啶(I-37)的合成。
Figure BPA0000176910330001451
在一个配备有氮入口以及橡胶隔片的、25mL3颈圆底烧瓶中，将3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑(0.1g，1.0eq.)、2-乙炔基吡啶(0.042g，1.1eq.)以及氢氧化钠(0.026g，2.5eq.)溶解于DMF(5.0mL)中。将该反应混合物在75℃-80℃搅拌。使用30％乙酸乙酯-己烷作为流动相在硅胶上通过TLC分析追踪该反应的进展，其显示在15h之后起始材料耗尽。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压(25℃，20mmHg)下进行蒸馏以获得粗物料。通过柱层析(使用60／120硅胶以及乙酸乙酯(己烷中)作为流动相)对该粗化合物进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式(从分部收集开始)以乙酸乙酯开始洗脱。将该化合物从17％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物0.009g；LCMS(％)：保留时间2.869min(83.97％)；(Z)-2-(2-(3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙烯基)吡啶：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.41(s，1H)，8.60-8.61(d，1H，J=4Hz)，7.81-7.86(双三重峰，1H)，7.78(s，1H)，7.71(s，1H)，7.48-7.50(d，1H，J=8Hz)，7.34-7.37(t，1H)，7.29-7.32(m，2H)，6.59-6.62(d，1H，J=10.4Hz)，4.78-4.81(m，1H)，1.33-1.35(d，6H)，C19H17F3N4O[M+H]+的LCMS是374，在RT2.869min处的发现是375(LCMS：83.97％)。
实例17.(Z)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1-苯乙烯基-1H-1，2，4-三 唑(I-38)的合成。
Figure BPA0000176910330001461
在一个10mL微波密封管中，将3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑(0.5g，1.0eq.)以及苯乙炔(0.22ml，1.0eq.)溶解于DMSO(5mL)中。添加KOH(0.29g，2.5eq.)，并且将该反应混合物在120℃下在微波中辐射45min。使用30％EtOAc(在己烷中)作为流动相通过TLC确认该反应的完成。将反应混合物用冰水浆体进行淬灭。用乙酸乙酯萃取化合物。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并通过旋转蒸发(40℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.373g的棕色油。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用乙酸乙酯：己烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式(乙酸乙酯(在己烷中)从5％开始至10％，分部收集)以乙酸乙酯开始洗脱。化合物以14％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(30mg)；(Z)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1-苯乙烯基-1H-1，2，4-三唑；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(S1H)，7.79(S1H)，7.72(S，1H)，7.25-7.37(m6H)，7.19-7.22(d，1H，J=12Hz)，6.68-6.71(d，1H，J=12Hz)，3.93(s，3H)；化学式C18H14F3N3O的[M+H]+的LCMS是345.3，在RT4.400min处的发现是345.8(LCMS：98.47％)。
实例18.(Z)-3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1-苯乙烯基-1H-1，2，4- 三唑(I-39)的合成。
Figure BPA0000176910330001471
在一个10mL微波密封管中，将3-(3-异丙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑(0.5g，1.0eq.)以及苯乙炔(0.25mL，1.2eq.)溶解于DMSO(5mL)中。添加KOH(0.29g，2.5eq.)，并且将该反应混合物在120℃下在CEM微波中辐射45min。使用30％EtOAc-己烷作为流动相通过TLC确认该反应的完成。将反应混合物用冰水浆体进行淬灭。用乙酸乙酯萃取化合物。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发(40℃，20mmHg)进行浓缩，以获得0.373g的棕色油。将该粗制反应混合物使用硅胶60／120使用乙酸乙酯：己烷作为流动相通过柱层析法进行纯化。将该柱装填己烷，并且以梯度方式(乙酸乙酯(在己烷中)从5％开始至10％，分部收集)以乙酸乙酯开始洗脱。化合物以14％乙酸乙酯(在己烷中)开始洗脱。将包含此种TLC特征曲线的部分收集在一起，以获得纯化合物(30mg)；LCMS(％)：顺式保留时间是4.7970min(100.0％)；反式保留时间是3.975min(98.06％)。
顺式异构体：(Z)-3-(3-异丙氧基氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1-苯乙烯基-1H-1，2，4-三唑：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.97(d，1H，J=4Hz)，7.81(s，1H)，7.16-7.47(m，6H)，6.99-7.01(d，1H，J=12Hz)，4.68-4.74(m，1H)，1.34-1.40(d，6H)化学式C20H18F3N3O的[M+H]+的LCMS是373.4，在RT4.797min处的发现是373.8(纯度：100％)。
反式异构体：(E)-3-(3-异丙氧基氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1-苯乙烯基-1H-1，2，4-三唑：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.10-8.13(d，1H，J=8Hz)，7.89(s，1H)，7.83(s，1H)，7.62-7.64(d，2H，J=8Hz)，7.33-7.44(m，4H)，4.84-4.87(m，1H)，1.33-1.34(d，6H)。化学式C20H18F3N3O的[M+H]+的LCMS是373.4，在RT3.795min处的发现是373.8(LCMS：98.06％)。
核输出的抑制
Crm1诱导的本发明的化合物的核输出的抑制得以确定并且示出在表1中。在RevGFP测定中确定化合物针对Crm1蛋白的亲和性的评估。本发明的化合物在Rev-GFP测定中是活性的，其中IC50低于＜10μM，最优选的化合物具有低于IC501μM的活性。
实验方案：Rev是一种来自人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)的蛋白，并且在其C-末端结构域包含一种核输出信号(NES)，并且在其N-末端结构域包含一种核定位信号(NLS)。Rev蛋白的核输出依赖于经典的NES／Crm1途径(Neville等人，1997)。可以在经Crm1的特异性抑制剂(例如LMB)处理的细胞中观察到Rev的核积累(Kau等人，2003)。在这一测定中，在该实验前一天，将U2OS-RevGFP细胞接种于透明底、黑色、384孔板上。在分开的384孔板中，从40μM起始，连续地将化合物进行1：2稀释到DMEM中，然后转移到细胞上。在用3.7％的甲醛固定，并且用Hoechst33258进行细胞核染色之前，将细胞与化合物孵育约1hr。测量细胞核中的GFP量，并且确定化合物的IC50(Kau等人，2003)。
MTT细胞增殖测定
MTT细胞增殖测定用于研究这些化合物的细胞毒素特性。根据对罗氏分子生物化学(Roche Molecular Biochemical)(进行了少许修饰)所述的方法来进行该测定。该测定是基于在一种电子耦合试剂的存在下，四唑鎓盐MTT的切割。必须将产生的水不溶性甲臜盐在额外的步骤中溶解。将在96孔组织培养板上生长的细胞与该MTT溶液孵育约4小时。这一孵育时间之后，水不溶性甲臜染料形成。溶解之后，使用扫描多孔分光光度计(酶标仪(ELISA reader))对该甲臜(formazan)染料进行定量。吸收率揭示直接与细胞数目相关。以96孔板每孔1.5x104细胞将这些细胞接种于200μL新鲜培养基中，并且允许其贴壁(attach)过夜。在细胞培养基中对这些化合物的母液进行稀释，以获得每一药物的八种浓度，范围从1nM至20μM。处理72h之后，吸取培养基并且将这些细胞用无菌1x PBS清洗一次。每一板都包含这些样品、阴性对照以及空白。使用低于1％v／v的DMSO作为阴性对照。在多数情况下，该测定以三份进行，并且这些结果作为对于该阴性对照±SE的平均抑制百分数而存在。使用下式计算抑制百分数：抑制(％)=(1-(ODo／OD))x100。
在不存在或存在药物／控制处理下，测定肿瘤细胞活力，并且通过将存活细胞的分数与每一药物的药物浓度相关联而对药物组合剂量反应研究进行了图解分析。
细胞数据示于下表1中，其中A=＜1μM；B=1-10μM；C=＞10μM；NT=未检测。
表1.
Figure BPA0000176910330001491
Figure BPA0000176910330001501
Figure BPA0000176910330001511
Figure BPA0000176910330001521
Figure BPA0000176910330001531
Figure BPA0000176910330001541
HCT-116体内测定
研究设计。从Charles River实验室获得6至8周龄的雌性balb c裸鼠(nu／nu)，并且将其随机且预期地分成每组十只小鼠的六个组。用1x106个HCT-116的肿瘤细胞s.c.接种于小鼠肋部。当细胞达到100-200mm3，除具有最大和最小肿瘤的小鼠外，将小鼠随机分为每组5-10只小鼠的多个处理组。用运载体、护理标准药物(5-FU)或本发明的化合物在指出的剂量和方案下对小鼠进行处理。每天记录动物的体重和病症，并且每天对肿瘤进行测量。在第37天(最终剂量2小时后)，处死所有小鼠，收集血浆和肿瘤组织用于PK/PD分析。将肿瘤分为4个部分(3个于分离的小瓶中快速冰冻并且1个固定于福尔马林中用于制备石蜡块)。
HCT-116细胞培养。将HCT-116结直肠肿瘤细胞(ATCC#CCL-247)生长于具有10％胎牛血清以及1％青霉素／链霉素的DMEM组织培养基中。使细胞常规胰蛋白酶化并且以1：4进行传代。在植入那天，将细胞用PBS洗涤，胰蛋白酶化并且重悬于完全培养基中。将细胞在无血清培养基中洗涤3x。在使用23G针以0.1mL体积s.c.植入小鼠之前，将细胞重悬为密度达1x107细胞／ml。
肿瘤测量。对肿瘤进行每天监控。测量显得超过1500mm3的肿瘤，并且对具有大于1500mm3肿瘤和／或变得坏死的肿瘤和／或受阻性运动的动物进行安乐死。通过在2维上沿着最大尺寸(长度，L)以及垂直于这个尺寸(宽度，W)对每个肿瘤进行测量，每周两次对肿瘤进行测量。使用标准公式：(L x W2)／2计算肿瘤重量。针对每一组，在每一个时间点计算平均肿瘤重量以及平均值的标准误差。
使用适当的统计技术确定处理组之间的统计差异。使用单因素ANOVA或等级ANOVA来估算体重增加与肿瘤体积的曲线下面积。将这些结果呈现于图1和2中。
MM1S体内测定
将105只雌性无胸腺裸鼠(8-9周龄，Harlan，USA)分为每组10只动物的七(7)组。将动物随机分组，使得该组的平均肿瘤体积在100-200mm3之间。一旦对平均肿瘤体积进行随机化，使组平均体重尽可能靠近地相匹配。该研究的生活相部分将从开始直至组平均肿瘤体积达到2,000mm3(无论哪一个首先达到)持续28天。随着样品收集并且当它们各自达到约2,000mm3的肿瘤体积时将小鼠安乐死。
MM1s细胞培养。将MM1s细胞培养于RPMI-1640培养基(cat#15-040CV；联发科技公司(mediatech))中，该培养基具有10％热灭活的FBS cat#10082-147；英杰公司(Invitrogen，1％碳酸氢钠7.5％cat20-035CI；联发科技公司，1％青霉素-链霉素10,000I.U／mL cat30-002CI；联发科技公司，1％丙酮酸钠100mM cat95037-578；VWR，1％Hepes缓冲液1M cat25-060CI联发科技公司，1％L-麸酰胺酸，cat25-005-CI；联发科技公司。如下文所述，对指数生长期的细胞进行接种。
肿瘤细胞的接种。使雌性无胸腺裸鼠适应至少3天。适应之后，在使用25G针以及1mL注射器用每小鼠0.1mL RPMI(无基质胶)中的2.5x106MM1.s细胞进行右肋部SC接种之前，对动物进行加耳标并且称重。在注射之前立即对细胞进行洗涤并且重悬于无血清培养基(无基质胶)中。
肿瘤体积测量。贯穿研究，每周三次监控肿瘤体积(典型地在周一、周三以及周五)，并且使用以下公式进行计算：肿瘤体积＝1/2(a2b)；其中a=宽度(最小尺寸)并且b=长度。一旦建立的肿瘤的平均体积达到约100mm3-200mm3(全部组)，将小鼠随机化且置于不同处理组中，全部组具有100mm3-200mm3的类似起始肿瘤体积。虽然小鼠以平均肿瘤体积优先于平均体重被分配到处理组中，但是这两个参数在处理组之间尽可能紧密地匹配。在随机化的同一天，根据表1给药第一剂量的药物。
终点肿瘤生长抑制(TGI)。以组对动物进行监控并且在每天的同一时间每周三次对其肿瘤体积进行测量。在图3和4中标明的时间点终止实验。当达到实验的终点时，将所有动物安乐死用于进行组织和样品收集。结果示于图3和4中。
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Claims (21)

1.一种具有化学式I的化合物：
或其一种药学上可接受的盐，其中：
每个
Figure FPA0000176910320000012
独立地是双键或单键，其条件是不存在两个相邻的双键；
n是1或2；
如化合价允许的，X1、X2、X3与X4各自独立地选自N、N(Ra)、以及C(R2)，其中X1、X2、X3与X4中的至少一个是N亦或NRa；
A和Ar独立地是苯基，具有1-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的一个5-6元的单环杂芳环，一个8-10元的二环芳香环，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的一个8-10元的二环杂芳环，其中A和Ar可任选且独立地由一个或多个R1取代基取代；
每个R1独立地选自下组：卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CN、-N3、或-L1-R；
R是任选取代的C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，卤烷基，苯基，3-7元的饱和或部分不饱和的环烷基环，8-10元的二环饱和、部分不饱和的或芳基碳环的环，具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7-元的饱和或部分不饱和的杂环烷基环；具有1-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元的单环的杂芳环；或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的8-10元的二环的杂芳环；
L1是共价键或任选取代的二价C1-6烃链，其中L1的一个或多个亚甲基单位任选地是并且独立地由-Cy-、-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-OC(O)-、或-C(O)O-替代；
-Cy-是一个任选取代的二价环，该环选自一个3至7元的、饱和的或者部分不饱和的亚环烷基环，一个具有1至4个独立地选自氮、氧或者硫的杂原子的4至7元的、饱和的或者部分不饱和的杂环亚烷基环，亚苯基，一个具有1至3个独立地选自氮、氧或者硫的杂原子的5至6元的单环的杂亚芳基，一个8至10元的二环的亚芳基，或者一个具有1至4个独立地选自氮、氧或者硫的杂原子的8至10元的二环的杂亚芳基；
对于每一次出现，每个Ra独立地是-H、-R或-C(O)R；并且
对于每一次出现，R2、R’与R”各自独立地是-H、卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CN、-N3、或-L1-R；
其条件是该化合物并非在Van Neck等人，《生物有机与药物化学》(Bioorgan.Med.Chem.16(2008)9487-9497)中披露的那一种。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n是1。
3.如权利要求2所述的化合物，其中X1、X2、X3与X4中至少三个是N亦或NR2。
4.如权利要求3所述的化合物，其中该化合物具有化学式II：
Figure FPA0000176910320000031
或其一种药学上可接受的盐。
5.权利要求4所述的化合物，其中A选自任选取代的苯环或任选取代的吡啶环。
6.如权利要求5所述的化合物，其中该化合物具有化学式III或III-a：
Figure FPA0000176910320000032
或其一种药学上可接受的盐，其中：
R3、R3’、R4、R4’与R5各自独立地是-H、卤素(F、Cl、Br、I)、-NO2、-CN、-N3、或-L1-R。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R4是-CF3并且R4’是-OMe。
8.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式IV：
Figure FPA0000176910320000041
或其一种药学上可接受的盐，其中：
m是1或2；
如化合价容许的，X5、X6、X7与X8各自独立地选自O、S、N、N(Ra)、以及C(R2)，其中X5、X6、X7与X8中的至少一个是N亦或NRa。
9.如权利要求8所述的化合物，其中n是1。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X1、X2、X3与X4中至少三个是N亦或NRa。
11.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物具有化学式V：
Figure FPA0000176910320000042
或其一种药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的化合物，其中m是1。
13.如权利要求12所述的化合物，其中X5、X6、X7与X8中的至少一个是N。
14.如权利要求13所述的化合物，其中该化合物选自化学式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV与XV：
Figure FPA0000176910320000051
15.如权利要求11所述的化合物，其中m是2。
16.如权利要求15所述的化合物，其中该化合物具有化学式XVI：
或其一种药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的化合物，其中X5、X6、X7与X8中的至少一个是N。
18.如权利要求17所述的化合物，其中该化合物具有化学式XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI或XXVII：
Figure FPA0000176910320000062
Figure FPA0000176910320000071
19.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
Figure FPA0000176910320000072
Figure FPA0000176910320000081
或其一种药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，包括一种如权利要求1所述的化合物以及一种药学上可接受的赋形剂。
21.一种用于调节CRM1的方法，包括将CRM1与一种如权利要求1所述的治疗有效量的化合物接触。
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