CN103393786A - 治疗哮喘病的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗哮喘病用药物技术领域，是一种治疗哮喘病的药物及其制备方法；该治疗哮喘病的药物按下述方法得到，将天山花楸浸膏粉和 辅料按重量比为 1:1 至3:1混匀后得到混合物料，在混合物料中加入体积百分比为85%至95%的乙醇作为润湿剂。本发明依托具有明确治疗哮喘药理作用的新疆民间特有天然植物药—天山花楸的丰富资源，发挥我国特别是民间传统医药的优势，运用现代先进制药技术，通过在天山花楸浸膏粉和辅料中加入润湿剂，湿法制粒、干燥整粒后得到，该药物疗效确切、质量稳定可控、安全低毒、使用方便、可适用于工业化生产，从而降低了生产成本。

Description

治疗哮喘病的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及治疗哮喘病用药物技术领域，是一种治疗哮喘病的药物及其制备方法。

背景技术

哮喘是呼吸道常见病，是指由多种变性细胞，如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T细胞、气道上皮细胞等和细胞组分参与的慢性气道炎症。哮喘患者的临床表现为发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，少数患者还可能以胸痛为主要表现，该病在世界范围的发病率很高，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。该病易反复发作，可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰竭等并发症，严重危害人们的身体健康，减弱劳动能力，降低生活质量，且难以得到根治。由于抗生素对哮喘病没有治疗作用，反复使用抗生素容易造成耐药，目前临床上常用以抑制炎症为主的激素、茶碱类药物来控制哮喘症状，虽有一定的疗效，但是长期服用会产生骨质疏松、高血压、糖尿病等副作用。

发明内容

本发明提供了一种治疗哮喘病的药物及其制备方法，克服了上述现有技术之不足，其能有效解决目前临床上常用以抑制炎症为主的激素、茶碱类药物来控制哮喘症状，虽有一定的疗效，但是长期服用会产生副作用的问题。

本发明的技术方案之一是通过以下措施来实现的：一种治疗哮喘病的药物按下述方法得到，将天山花楸浸膏粉和辅料按重量比为1:1至3:1混匀后得到混合物料，在混合物料中加入体积百分比为85%至95%的乙醇作为润湿剂，润湿剂的加入量为每克混合物料中加入1毫升至3毫升的润湿剂使混合物料和润湿剂粘合在一起得到软材，软材经20目筛挤压制粒，制粒后在50℃至60℃下真空干燥至质量百分含水率小于2%，然后过20目至80目筛整粒后得到治疗哮喘病的药物。

本发明的技术方案之二是通过以下措施来实现的：一种治疗哮喘病的药物的制备方法按下述方法进行，将天山花楸浸膏粉和辅料按重量比为1:1至3:1混匀后得到混合物料，在混合物料中加入体积百分比为85%至95%的乙醇作为润湿剂，润湿剂的加入量为每克混合物料中加入1毫升至3毫升的润湿剂使混合物料和润湿剂粘合在一起得到软材，软材经20目筛挤压制粒，制粒后在50℃至60℃下真空干燥至质量百分含水率小于2%，然后过20目至80目筛整粒后得到治疗哮喘病的药物。

下面是对上述发明技术方案的进一步优化或/和改进：

上述天山花楸浸膏粉按下述步骤得到：第一步，将天山花楸枝叶和天山花楸果实按重量比为1:1至3:1混合后得到混合药材，在混合药材中加入体积百分比为40%至50%的乙醇进行提取3次，每次提取的时间为2小时至4小时，每次提取的温度为40℃至100℃，每次提取时混合药材中乙醇的加入量为每千克混合药材中加入10升至20升体积百分比为40%至50%的乙醇；第二步，每次提取完成后过滤得到提取液，将每次得到的提取液合并在一起后得到掺混液，将掺混液浓缩至掺混液体积的8%至15%得到浓缩液；第三步，将浓缩液加入到树脂中进行分离纯化，浓缩液的上样量按每克树脂中加入5毫升至15毫升浓缩液进行上样，浓缩液的上样流速为每小时1倍至2倍树脂体积，上样后静置吸附0.5小时至2小时，静置后排出树脂中的浓缩液；然后用树脂体积的10 倍至20倍的蒸馏水进行水洗, 水洗后排出水洗液，再用6倍至10倍树脂体积的体积百分比为40%至60%的乙醇洗脱，乙醇洗脱中乙醇的流速为每小时1倍至2倍树脂体积，洗脱后收集洗脱液，将收集的洗脱液浓缩至在温度为60℃至70℃下的相对密度为1.18至1.20的稠膏；第四步，稠膏经减压干燥后得到质量百分含水量小于3%的干浸膏，将干浸膏粉碎后得到天山花楸浸膏粉。

上述树脂为HPD-100型大孔吸附树脂。

上述辅料为淀粉或糊精或可压性淀粉或微晶纤维素或乳糖。

上述天山花楸浸膏粉的粒度为60目；或/和，天山花楸枝叶为7月至9月的天山花楸枝叶；或/和，天山花楸果实为7月至9月的天山花楸果实。

本发明依托具有明确治疗哮喘药理作用的新疆民间特有天然植物药—天山花楸的丰富资源，发挥我国特别是民间传统医药的优势，运用现代先进制药技术，通过在天山花楸浸膏粉和辅料中加入润湿剂，湿法制粒、干燥整粒后得到，该药物疗效确切、质量稳定可控、安全低毒、使用方便、可适用于工业化生产，从而降低了生产成本。

附图说明

附图1为本发明治疗哮喘病的药物的平均临界相对湿度(CRH)图。

具体实施方式

本发明不受下述实施例的限制，可根据本发明的技术方案与实际情况来确定具体的实施方式。

实施例1，该治疗哮喘病的药物按下述方法得到，将天山花楸浸膏粉和辅料按重量比为1:1至3:1混匀后得到混合物料，在混合物料中加入体积百分比为85%至95%的乙醇作为润湿剂，润湿剂的加入量为每克混合物料中加入1毫升至3毫升的润湿剂使混合物料和润湿剂粘合在一起得到软材，软材经20目筛挤压制粒，制粒后在50℃至60℃下真空干燥至质量百分含水率小于2%，然后过20目至80目筛整粒后得到治疗哮喘病的药物。

实施例2，该治疗哮喘病的药物按下述方法得到，将天山花楸浸膏粉和辅料按重量比为1:1或3:1混匀后得到混合物料，在混合物料中加入体积百分比为85%或95%的乙醇作为润湿剂，润湿剂的加入量为每克混合物料中加入1毫升或3毫升的润湿剂使混合物料和润湿剂粘合在一起得到软材，软材经20目筛挤压制粒，制粒后在50℃或60℃下真空干燥至质量百分含水率小于2%，然后过20目或80目筛整粒后得到治疗哮喘病的药物。

实施例3，作为上述实施例的优化，实施例3的天山花楸浸膏粉按下述步骤得到：第一步，将天山花楸枝叶和天山花楸果实按重量比为1:1至3:1混合后得到混合药材，在混合药材中加入体积百分比为40%至50%的乙醇进行提取3次，每次提取的时间为2小时至4小时，每次提取的温度为40℃至100℃，每次提取时混合药材中乙醇的加入量为每千克混合药材中加入10升至20升体积百分比为40%至50%的乙醇；第二步，每次提取完成后过滤得到提取液，将每次得到的提取液合并在一起后得到掺混液，将掺混液浓缩至掺混液体积的8%至15%得到浓缩液；第三步，将浓缩液加入到树脂中进行分离纯化，浓缩液的上样量按每克树脂中加入5毫升至15毫升浓缩液进行上样，浓缩液的上样流速为每小时1倍至2倍树脂体积，上样后静置吸附0.5小时至2小时，静置后排出树脂中的浓缩液；然后用树脂体积的10 倍至20倍的蒸馏水进行水洗, 水洗后排出水洗液，再用6倍至10倍树脂体积的体积百分比为40%至60%的乙醇洗脱，乙醇洗脱中乙醇的流速为每小时1倍至2倍树脂体积，洗脱后收集洗脱液，将收集的洗脱液浓缩至在温度为60℃至70℃下的相对密度为1.18至1.20的稠膏；第四步，稠膏经减压干燥后得到质量百分含水量小于3%的干浸膏，将干浸膏粉碎后得到天山花楸浸膏粉。天山花楸(Sorbus tianschanica Ruper.)作为药用植物广泛应用于民间，维吾尔和哈萨克族常以其嫩枝、叶和果实入药，据《新疆中草药手册》中记载：天山花楸的果实：味甘苦，性平，无毒，它的嫩枝和皮：味苦，性寒，无毒；具有清肺止咳，补脾生津，补血补气的功效。天山花楸含有多种具有生物活性的物质，主要为黄酮类化合物金丝桃苷(Hyperin)和氰苷类成分苦杏仁苷(Amygdalin)，具有凉血止血、活血祛瘀、清热解毒以及明显止咳、平喘等药理作用。天山花楸资源丰富，主要分布在从哈密至伊犁的天山山脉，可以人工大面积栽培，只采集药用部位叶和果实有利于资源保护，有一定的社会效益和经济效益，以及天山花楸在药效方面的研究，表明天山花楸具有镇咳、祛痰、平喘，抑制心肌收缩和保护心肌缺血，对哮喘动物模型有显著的强心和减慢心率等药理作用，且毒性很低，极具药用价值。因此，我们可发挥我国特别是民间传统医药的优势，结合现代医学先进的理论和科学技术手段，开发研制出质量稳定可控、安全低毒、使用方便的临床剂型用于治疗哮喘。

实施例4，作为上述实施例的优化，实施例4的树脂为HPD-100型大孔吸附树脂。

实施例5，作为上述实施例的优化，实施例5的辅料为淀粉或糊精或可压性淀粉或微晶纤维素或乳糖。

实施例6，作为上述实施例的优化，实施例6的天山花楸浸膏粉的粒度为60目；或/和，天山花楸枝叶为7月至9月的天山花楸枝叶；或/和，天山花楸果实为7月至9月的天山花楸果实。

上述实施例中润湿剂和辅料的优选及优选方法按下述进行：

1. 润湿剂筛选：

按重量份数取天山花楸浸膏粉2份至20份，加入重量份数为1份至10份的辅料后均匀混合成混合物料，以体积百分比为85%至95%不同浓度的乙醇作为润湿剂的颗粒成型率，润湿剂的加入量为每克混合物料中加入1毫升至3毫升的润湿剂，50℃至60℃下真空干燥至质量百分含水率小于2%，20目至80目筛整粒，通过润湿剂筛选可以得出，以体积百分比为90%的乙醇作为润湿剂，制软材较好，捏之成团触之即散，颗粒收率较高，颜色均匀。

辅料的优选：

按组号1至8中不同重量份数的天山花楸浸膏粉和辅料称取辅料和天山花楸浸膏粉(均过60目筛)混匀，以体积百分比为90%的乙醇作为润湿剂制得软材，软材经20目筛挤压制粒，制粒后在50℃至60℃下真空干燥至质量百分含水率小于2%，然后过20目至80目筛整粒后得到治疗哮喘病的药物。辅料和天山花楸浸膏粉的重量配比如表1所示。

将表1中各组所得颗粒进行考察，1.成型率的测定：分别取各组所得样品10.0 g，依次通过20目筛与80目筛，以合格颗粒重(合格颗粒为能通过20目筛但不能通过80目筛的颗粒)除以样品重为成型率。 2.休止角的测定：采用固定漏斗法，计算出休止角( tga =H /R)。 3.堆密度测定：堆密度采用量筒法，精密称定2 g颗粒，填充于10 ml量筒中，重复5次，读出颗粒体积，计算堆密度。 4.溶解性测定：在干燥至恒重的20 ml离心管(最小刻度0.1ml)中加入精密称定的表1中各组颗粒0.5 g，精密加入沸水10 ml，搅拌振荡5 min，5000 r/min离心15 min，弃去上清液，80 ℃将残渣烘干至恒重，精密称定，计算溶化率(溶化率9%)=溶化颗粒重/总颗粒重×100%)。 5.吸湿百分率的测定：称取各组颗粒约1g，精密称重，放入已恒重的称量瓶中，在底部均匀摊成厚2 mm,打开瓶盖105°C烘约5 h至恒重，取出，干燥器冷却，准确称重。精密称重后置于相对湿度(RH)75%条件下(氯化钠饱和溶液密闭24小时可获得)，定时取样，称重，测定吸水量，以下式计算吸湿百分率：吸湿百分率=(吸湿后颗粒重-吸湿前颗粒重)/吸湿前颗粒重×100%。 6.临界相对湿度的测定：称取各组颗粒约1g，精密称重，放入已恒重的称量瓶中，减压干燥至恒重，精密称重后置于不同相对湿度(RH)条件下(不同浓度氯化钙溶液密闭24小时可获得)，放置7天，精密称重，测定吸水量，计算吸湿百分率。以平均吸湿百分率对相对湿度作图，如图1所示，由图1可以看出治疗哮喘病的药物的临界相对湿度(CRH)为62%，说明本发明治疗哮喘病的药物的临界相对湿度(CRH)适中，适合工业化生产的要求。

各组工艺优选指标综合评分法：对休止角，溶解性，成型率，吸湿速率常数，临界相对湿度为指标作综合评分。总分＝(最小休止角值×15)/休止角值 + 溶解率值/(最大堆密度值×15) + 成型性值/(最大成型率值×18) + 临界相对湿度值/(最大临界相对湿度值×20) + (最小吸湿率值×32)/吸湿率值。各组的平均得分情况见表2。

从表2可以看出，组6得分最高，从经济角度考虑，以及为最大限度的提高载药量等多方面考虑，最终确定辅料最好为乳糖，天山花楸浸膏粉和乳糖按重量比为2:1的比例混匀，体积百分比为90%乙醇为润湿剂。以天山花楸浸膏粉为主药来筛选辅料关键在于提高其抗吸湿性与流动性，本发明在选用辅料时发现乳糖对提高天山花楸果实浸膏粉的抗吸湿性能力最强。该制备工艺简单易行、稳定可靠，适合工业化大生产。

药效验证：

随机取10只没有患哮喘的大鼠为对照组，取50只患哮喘的大鼠随机分成5组，每组10只，分别为模型组、高剂量组、中剂量组、低剂量组和桂龙咳喘宁组；桂龙咳喘宁为现有缓解哮喘病的常用药物，对照组、模型组、高剂量组、中剂量组、低剂量组和桂龙咳喘宁组从第三天开始对每组中的大鼠开始引喘；对照组中每天给大鼠胃中罐生理盐水，每次按1千克体重喂10毫升生理盐水，每日一次，喂药7天；模型组中不给大鼠喂任何药物；高剂量组中将本发明治疗哮喘病的药物用水溶解后灌入大鼠胃中，每次按1千克体重喂4克本发明治疗哮喘病的药物，每日一次，喂药7天；中剂量组中将本发明治疗哮喘病的药物用水溶解后灌入大鼠胃中，每次按1千克体重喂2克本发明治疗哮喘病的药物，每日一次，喂药7天；低剂量组中将本发明治疗哮喘病的药物用水溶解后灌入大鼠胃中，每次按1千克体重喂1克本发明治疗哮喘病的药物，每日一次，喂药7天；桂龙咳喘宁组中将现有药物桂龙咳喘宁用水溶解后灌入大鼠胃中，每次按1千克体重喂0.75克桂龙咳喘宁，每日一次，喂药7天。7天内各组大鼠的平均哮喘潜伏期(秒)如表3所示。

从表3可以看出，对照组、模型组、高剂量组、中剂量组、低剂量组和桂龙咳喘宁组的平均哮喘潜伏期分别为79.6±13.41秒、66.10±31.42秒、190.30±18.542秒、154.91±10.581秒、123.71±9.581秒、160.53±12.451秒，本发明治疗哮喘病的药物的高剂量组、中剂量组和低剂量组与对照组和模型对照组相比，能显著延长大鼠的引喘潜伏期，(P<0.05)，而本发明治疗哮喘病的药物的中剂量组与桂龙咳喘宁组相比相差不大，本发明治疗哮喘病的药物的高剂量组与桂龙咳喘宁组相比有显著提高，说明本发明治疗哮喘病的药物对大鼠哮喘有一定的平喘作用，疗效确切。

以上技术特征构成了本发明的实施例，其具有较强的适应性和实施效果，可根据实际需要增减非必要的技术特征，来满足不同情况的需求。

Claims (10)

1.一种治疗哮喘病的药物，其特征在于按下述方法得到，将天山花楸浸膏粉和辅料按重量比为1:1至3:1混匀后得到混合物料，在混合物料中加入体积百分比为85%至95%的乙醇作为润湿剂，润湿剂的加入量为每克混合物料中加入1毫升至3毫升的润湿剂使混合物料和润湿剂粘合在一起得到软材，软材经20目筛挤压制粒，制粒后在50℃至60℃下真空干燥至质量百分含水率小于2%，然后过20目至80目筛整粒后得到治疗哮喘病的药物。

2.根据权利要求1所述的治疗哮喘病的药物，其特征在于天山花楸浸膏粉按下述步骤得到：第一步，将天山花楸枝叶和天山花楸果实按重量比为1:1至3:1混合后得到混合药材，在混合药材中加入体积百分比为40%至50%的乙醇进行提取3次，每次提取的时间为2小时至4小时，每次提取的温度为40℃至100℃，每次提取时混合药材中乙醇的加入量为每千克混合药材中加入10升至20升体积百分比为40%至50%的乙醇；第二步，每次提取完成后过滤得到提取液，将每次得到的提取液合并在一起后得到掺混液，将掺混液浓缩至掺混液体积的8%至15%得到浓缩液；第三步，将浓缩液加入到树脂中进行分离纯化，浓缩液的上样量按每克树脂中加入5毫升至15毫升浓缩液进行上样，浓缩液的上样流速为每小时1倍至2倍树脂体积，上样后静置吸附0.5小时至2小时，静置后排出树脂中的浓缩液；然后用树脂体积的10 倍至20倍的蒸馏水进行水洗, 水洗后排出水洗液，再用6倍至10倍树脂体积的体积百分比为40%至60%的乙醇洗脱，乙醇洗脱中乙醇的流速为每小时1倍至2倍树脂体积，洗脱后收集洗脱液，将收集的洗脱液浓缩至在温度为60℃至70℃下的相对密度为1.18至1.20的稠膏；第四步，稠膏经减压干燥后得到质量百分含水量小于3%的干浸膏，将干浸膏粉碎后得到天山花楸浸膏粉。

3.根据权利要求2所述的治疗哮喘病的药物，其特征在于树脂为HPD-100型大孔吸附树脂。

4.根据权利要求1或2或3所述的治疗哮喘病的药物，其特征在于辅料为淀粉或糊精或可压性淀粉或微晶纤维素或乳糖。

5.根据权利要求2或3或4所述的治疗哮喘病的药物，其特征在于天山花楸浸膏粉的粒度为60目；或/和，天山花楸枝叶为7月至9月的天山花楸枝叶；或/和，天山花楸果实为7月至9月的天山花楸果实。

6.一种治疗哮喘病的药物的制备方法，其特征在于按下述方法进行，将天山花楸浸膏粉和辅料按重量比为1:1至3:1混匀后得到混合物料，在混合物料中加入体积百分比为85%至95%的乙醇作为润湿剂，润湿剂的加入量为每克混合物料中加入1毫升至3毫升的润湿剂使混合物料和润湿剂粘合在一起得到软材，软材经20目筛挤压制粒，制粒后在50℃至60℃下真空干燥至质量百分含水率小于2%，然后过20目至80目筛整粒后得到治疗哮喘病的药物。

7.根据权利要求6所述的治疗哮喘病的药物的制备方法，其特征在于天山花楸浸膏粉按下述步骤得到：第一步，将天山花楸枝叶和天山花楸果实按重量比为1:1至3:1混合后得到混合药材，在混合药材中加入体积百分比为40%至50%的乙醇进行提取3次，每次提取的时间为2小时至4小时，每次提取的温度为40℃至100℃，每次提取时混合药材中乙醇的加入量为每千克混合药材中加入10升至20升体积百分比为40%至50%的乙醇；第二步，每次提取完成后过滤得到提取液，将每次得到的提取液合并在一起后得到掺混液，将掺混液浓缩至掺混液体积的8%至15%得到浓缩液；第三步，将浓缩液加入到树脂中进行分离纯化，浓缩液的上样量按每克树脂中加入5毫升至15毫升浓缩液进行上样，浓缩液的上样流速为每小时1倍至2倍树脂体积，上样后静置吸附0.5小时至2小时，静置后排出树脂中的浓缩液；然后用树脂体积的10 倍至20倍的蒸馏水进行水洗, 水洗后排出水洗液，再用6倍至10倍树脂体积的体积百分比为40%至60%的乙醇洗脱，乙醇洗脱中乙醇的流速为每小时1倍至2倍树脂体积，洗脱后收集洗脱液，将收集的洗脱液浓缩至在温度为60℃至70℃下的相对密度为1.18至1.20的稠膏；第四步，稠膏经减压干燥后得到质量百分含水量小于3%的干浸膏，将干浸膏粉碎后得到天山花楸浸膏粉。

8.根据权利要求7所述的治疗哮喘病的药物的制备方法，其特征在于树脂为HPD-100型大孔吸附树脂。

9.根据权利要求6或7或8所述的治疗哮喘病的药物的制备方法，其特征在于辅料为淀粉或糊精或可压性淀粉或微晶纤维素或乳糖。

10.根据权利要求7或8或9所述的治疗哮喘病的药物的制备方法，其特征在于天山花楸浸膏粉的粒度为60目；或/和，天山花楸枝叶为7月至9月的天山花楸枝叶；或/和，天山花楸果实为7月至9月的天山花楸果实。

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