CN103374020A - 一类含萘环的噻唑[4,5-b]并喹喔啉类衍生物及其制法 - Google Patents
一类含萘环的噻唑[4,5-b]并喹喔啉类衍生物及其制法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类含萘环的噻唑[4,5-b]并喹喔啉类衍生物及其制备方法，本发明所述的衍生物特殊的噻唑并喹喔啉骨架结构同时兼具噻唑和喹喔啉两种杂环的优点，构象更稳定，拥有更多可与受体分子形成较强相互作用的位点；而在此基础上引入的辅助基团萘环与吡唑啉均是医药中间体中常见的具有抗菌和抗肿瘤活性的结构，增大了活性基团的比例，分别提供了亲脂端和亲水端，为分子在体内的传输和透膜提供了更大可能。
Description
技术领域
本发明涉及一类含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物及其制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
喹喔啉结构具有广泛的生物活性，除其杀菌、调节植物生长、抗肿瘤活性外，还被认为是重要的AIDS病毒I型逆转录酶抑制剂、NMDA受体拈抗剂和荧光探针。而噻唑类衍生物在医药工业中可作为多种新型中间体，最近研究表明，将噻唑环引入配合物分子中可能会产生协同作用，增强配合物的脂溶性和细胞穿透力，更好的发挥其生物活性。苯并噻唑类更是被证明具有很好的抑菌活性。
噻唑并喹喔啉类衍生物同时兼具噻唑和喹喔啉两种杂环的优点，结构更稳定，拥有更多可与受体分子形成较强相互作用的位点，和EGFR(内皮生长因子)具有更大的结合可能，从而达到抑制微管生成，抑制肿瘤的药理活性。
萘环结构具有一定的杀生能力并被广泛应于合成医药中间体，近期研究表明其结构与藏红花酸、番茄红素、维生素A等具有一定相似性。
本系列衍生物中作为辅助官能团的吡唑啉结构拥有广泛的药理特性：解热镇痛，抗风湿。在被报道具有较好抗炎活性的同时，也被认为具有抗癌活性。
基于以上研究我们合成了一系列含萘环结构的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物，此类化合物可能成为潜在的抗菌与抗肿瘤药物。由于其独特的结构，在新型高效、低毒药物的开发中有着不可替代的作用，有着良好的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一类含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物，其特征是它有如下通式：
结构式中R1为如下基团之一：
R2为如下基团之一：
一种制备上述噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物的方法，它包括如下步骤：
步骤1.将取代基苯乙酮，萘甲醛溶于乙醇中，磁搅拌使混合均匀，缓慢滴入NaOH溶液，磁搅拌，常温反应2h(TLC检测反应进行程度)，产物以固体析出。反应结束后抽滤，并以大量的蒸馏水和冷乙醇洗涤固体，干燥，重结晶；
步骤2.将步骤1中所得产物与硫代氨基脲，以有机溶剂加热溶解，加热搅拌反应10h(TLC检测)。反应结束后，冷却，产物以固体形态析出，抽滤并以冷乙醇洗涤，重结晶得到第二步产物；
步骤3.将邻苯二胺，草酸(二水合乙二酸)以适量浓盐酸溶解，加热搅拌反应5h(TLC检测)。反应过程中，部分产物以固体形态析出，反应结束后，冷却，析出更多产物，抽滤并以冷乙醇洗涤，晾干，得到目标化合物；
步骤4.制备2，3-二氯喹喔啉原料：将步骤3中所得化合物以DMF和POCl3溶解，加热搅拌反应5h(TLC检测)。反应结束后，将反应液倒入冰水中，产物在底部逐渐全部以固体形态析出，过滤并以冷乙醇洗涤，重结晶得到目标化合物2，3-二氯喹喔啉；
步骤5.将步骤2中的产物与步骤4中的产物，以有机溶剂加热溶解，回流反应10h(TLC检测)。反应结束后，冷却，产物以固体形态析出。抽滤并以冷乙醇洗涤，重结晶得到目标化合物。
步骤1中所述的取代苯乙酮与萘甲醛的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的磁搅拌时间为10min，所述的萘甲醛可以分别为1-萘甲醛或2-萘甲醛，所述pH值为8-10，最优pH值为9.1，所述的反应温度为常温，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶；
步骤2中所述的第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的有机溶剂为异丙醇或乙醇，所述的反应温度为75-85℃，最优反应温度为80℃，所述的冷却温度为5℃以下，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶；
步骤3中所述的邻苯二胺与草酸的投料摩尔比为1∶(1-1.2)，最优投料摩尔比为1∶1.1，所述浓盐酸浓度为37％，所述的邻苯二胺与浓盐酸的投料摩尔比为1∶(4-4.5)，最优投料摩尔比为1∶4.2，所述的反应温度为15-30℃，最优反应温度为30℃，所述的冷却温度为5℃以下；
步骤4中所述的步骤3中产物与DMF与POCl3的投料摩尔比为1∶(3-6)∶(3-6)，最优投料摩尔比为1∶3∶4.5，所述的反应温度为30-60℃，最优反应温度为50℃，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶；
步骤5中所述的步骤2中的产物与步骤4中的产物的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的有机溶剂为异丙醇或乙醇，所述的反应温度为75-85℃，最优反应温度为80℃，所述的冷却温度为5℃以下，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶。
本发明的优点是：本发明所述的衍生物特殊的噻唑并喹喔啉骨架结构同时兼具噻唑和喹喔啉两种杂环的优点，构象更稳定，拥有更多可与受体分子形成较强相互作用的位点；而在此基础上引入的辅助基团萘环与吡唑啉均是医药中间体中常见的具有抗菌和抗肿瘤活性的结构，增大了活性基团的比例，分别提供了亲脂端和亲水端，为分子在体内的传输和透膜提供了更大可能。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：2-(5-(萘-1-基)-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化 合物1a)的制备
取5.0mmol苯乙酮和5.25mmol 1-萘甲醛加入到50ml的圆底烧中，加入20ml无水乙醇，磁搅拌10min使混合均匀，缓慢滴入40％NaOH溶液10ml(pH值为9.1)，磁搅拌，常温反应2h(TLC检测反应进行程度)，产物以固体析出，抽滤，并以大量的蒸馏水洗涤固体物，用冷乙醇洗涤3次(每次3ml)，干燥，产物用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶；在50ml烧瓶中加入2.0mmol上述产物，2.0mmol硫代氨基脲，以20ml无水乙醇加热至80℃溶解，80℃回流反应10h(TLC检测)。反应结束后，冷却至5℃以下，产物以固体形态析出，抽滤并以冷乙醇洗涤3次(每次3ml)，用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶，得到含萘环的硫脲类衍生物；取1.0mmol上述产物，1.0mmol 2，3-二氯喹喔啉，加入15ml异丙醇，加热至80℃溶解，80℃回流反应10h(TLC检测)。反应结束后，冷却至5℃以下，产物以固体形态析出。抽滤并以冷乙醇洗涤3次(每次约3ml)，用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶得到纯净的化合物1a(白色粉末)。White powder，Yield 76％；mp：191-192℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.45-3.46(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，6.10-6.12(m，1H)，6.93-6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24-7.35(m，6H)，7.43-7.47(m，4H)，7.63-7.65(d，J＝5.1Hz，2H)，7.73-7.74(m，1H)，7.85-7.95(m，2H).MS(ESI)：458.14(C28H20N5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H19N5S：C，73.50；H，4.19；N，15.31；S，7.01.Found：C，73.26；H，4.18；N，15.33.
实施例二：2-(3-(4-氟苯基)-5-(萘-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物2a)的制备
制备方法同实施例一。以对氟苯乙酮代替实例一中的苯乙酮，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比保持1∶1，反应温度降为75℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比保持1∶1，反应温度保持80℃，得到白色粉末状目标化合物。White powder，Yield 73％，mp：216-217℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.47-3.48(m，1H)，3.71-3.74(m，1H)，6.18-6.19(m，1H)，6.97-7.00(d，J＝6.9Hz，1H)，7.18-7.19(d，J＝5.1Hz，2H)，7.26-7.38(m，3H)，7.46-7.48(m，2H)，7.64-7.68(m，4H)，7.73-7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87-7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01-8.03(m，1H).MS(ESI)：476.13(C28H19FN5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H18FN5S：C，70.72；H，3.82；F，4.00；N，14.73；S，6.74.Found：C，70.49；H，3.81；N，14.72.
实施例三：2-(3-(4-氯苯基)-5-(萘-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物3a)的制备
制备方法同实施例一。以对氯苯乙酮代替实例一中的苯乙酮，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比保持1∶1，反应温度改为85℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比保持1∶1，反应温度保持80℃，得到淡黄色粉末状目标化合物。Yellow powder，Yield 75％；mp：225-226℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.44-3.46(m，1H)，3.69-3.73(m，1H)，6.15-6.17(m，1H)，6.94-6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.37(m，5H)，7.45-7.48(m，2H)，7.63-7.66(d，J＝5.1Hz，2H)，7.70-7.72(m，1H)，7.76-7.78(d，J＝6.0Hz，2H)，7.87-7.98(m，2H).MS(ESI)：492.10(C28H19ClN5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H18ClN5S：C，68.35；H，3.69；Cl，7.21；N，14.23；S，6.52.Found：C，68.15；H，3.68；N，14.21.
实施例四：2-(3-(4-溴苯基)-5-(萘-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物4a)的制备
制备方法同实施例一。以对溴苯乙酮代替实例一中的苯乙酮，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.1，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比保持1∶1，反应温度保持80℃，得到淡黄色粉末状目标化合物。Yellow powder，Yield 77％，mp：241-243℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.45-3.47(m，1H)，3.69-3.72(m，1H)，6.20-6.21(m，1H)，6.96-6.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.32-7.37(m，4H)，7.48-7.53(m，4H)，7.60-7.62(d，J＝4.8Hz，2H)，7.71-7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83-7.85(d，J＝6.9Hz，1H)，7.99-8.04(m，1H).MS(ESI)：536.05(C28H19BrN5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H18BrN5S：C，62.69；H，3.38；Br，14.90；N，13.06；S，5.98.Found：C，62.46；H，3.38；N，14.91.
实施例五：2-(3-(4-甲氧基苯基)-5-(萘-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物5a)的制备
制备方法同实施例一。以对甲氧基苯乙酮代替实例一中的苯乙酮，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.05，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比保持1∶1，反应温度保持80℃，得到白色粉末状目标化合物。White powder，yield 77％，mp：183-185℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.42-3.44(m，1H)，3.70-3.73(m，1H)，3.81(s，3H)，6.09-6.12(m，1H)，6.90-6.95(m，3H)，7.20-7.21(m，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.42-7.45(m，2H)，7.59-7.61(d，J＝4.8Hz，2H)，7.71-7.73(m，3H)，7.85-7.87(d，J＝7.2Hz，1H)，7.98-8.01(d，J＝7.5Hz，1H).MS(ESI)：488.15(C29H22N5OS，[M+H]+).Anal.Calcd for C29H21N5OS：C，71.44；H，4.34；N，14.36；O，3.28；S，6.58.Found：C，71.31；H，4.33；N，14.37.
实施例六：2-(5-(萘-1-基)-3-(对甲苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物6a)的制备
制备方法同实施例一。以对甲基苯乙酮代替实例一中的苯乙酮，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.05，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比保持1∶1，反应温度降为75℃，得到白色粉末状目标化合物。White powder，yield 75％，mp：181-182℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.32-2.33(s，3H)，3.44-3.47(m，1H)，3.71-3.75(m，1H)，6.20-6.21(m，1H)，6.89-6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06-7.10(d，J＝10.2Hz，2H)，7.24-7.34(m，3H)，7.48-7.52(m，4H)，7.60-7.62(d，J＝5.1Hz，2H)，7.71-7.74(m，1H)，7.87-7.96(m，2H).MS(ESI)：472.15(C29H22N5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C29H21N5S：C，73.86；H，4.49；N，14.85；S，6.80.Found：C，73.62；H，4.47；N，14.87.
实施例七：2-(3-(3，4-二氯苯基)-5-(萘-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物7a)的制备
制备方法同实施例一。以3，4-二氯苯乙酮代替实例一中的苯乙酮，第一步产物与 硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.05，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比保持1∶1，反应温度改为85℃，得到淡黄色粉末状目标化合物。Yellow powder，yield 76％，mp：236-238℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.47-3.50(m，1H)，3.73-3.76(m，1H)，6.19-6.22(m，1H)，6.91-6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21-7.33(m，3H)，7.45-7.49(m，3H)，7.60-7.66(m，4H)，7.73-7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87-7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，8.01-8.04(m，1H).MS(ESI)：526.06(C28H18Cl2N5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H17Cl2N5S：C，63.88；H，3.25；Cl，13.47；N，13.30；S，6.09.Found：C，63.71；H，3.25；N，13.31.
实施例八：2-(3-(3，4-二溴苯基)-5-(萘-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物8a)的制备
制备方法同实施例一。以3，4-二溴苯乙酮代替实例一中的苯乙酮，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.05，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比改为1∶1.1，反应温度保持80℃，得到淡黄色粉末状目标化合物。Yellow powder，yield 77％，mp：258-259℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.43-3.46(m，1H)，3.69-3.71(m，1H)，6.18-6.20(m，1H)，6.89-6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24-7.37(m，4H)，7.45-7.48(m，3H)，7.58-7.60(d，J＝5.1Hz，2H)，7.67-7.68(s，1H)，7.75-7.83(m，2H)，7.97-8.00(d，J＝7.5Hz，1H).MS(ESI)：613.96(C28H18Br2N5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H17Br2N5S：C，54.65；H，2.78；Br，25.97；N，11.38；S，5.21.Found：C，54.53；H，2.78；N，11.38.
实施例九：2-(5-(萘-2-基)-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物1b)的制备
制备方法同实施例一。以2-萘甲醛代替实例一中的1-萘甲醛，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.05，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比改为1∶1.05，反应温度保持80℃，得到白色粉末状目标化合物。White powder，yield 78％，mp：221-223℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.40-3.43(m，1H)，3.61-3.63(m，1H)，6.09-6.11(m，1H)，7.01-7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.38(m，6H)，7.46-7.48(m，4H)，7.60-7.62(d，J＝4.8Hz，2H)，7.75-7.83(m，3H).MS(ESI)：458.14(C28H20N5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H19N5S：C，73.50；H，4.19；N，15.31；S，7.01.Found：C，73.28；H，4.18；N，15.33.
实施例十：2-(3-(4-氟苯基)-5-(萘-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物2b)的制备
制备方法同实施例一。以对氟苯乙酮代替实例一中的苯乙酮并以2-萘甲醛代替实施例一中的1-萘甲醛，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.05，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比改为1∶1.05，反应温度保持80℃，得到白色粉末状目标化合物。White powder，yield 78％，mp：232-234℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.42-3.45(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，6.21-6.24(m，1H)，6.99-7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.16(d，J＝7.2Hz，2H)，7.28-7.38(m，3H)，7.47-7.49(m，2H)，7.60-7.63(m，4H)，7.74-7.77(m，2H)，7.81-7.83(d，J＝7.2Hz，1H).MS(ESI)：476.13(C28H19FN5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H18FN5S：C，70.72；H，3.82；E 4.00；N，14.73；S，6.74.Found：C，70.53；H，3.81；N，14.73.
实施例十一：2-(3-(4-氯苯基)-5-(萘-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物3b)的制备
制备方法同实施例一。以对氯苯乙酮代替实例一中的苯乙酮并以2-萘甲醛代替实施例一中的1-萘甲醛，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比保持1∶1，反应温度改为85℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比保持1∶1，反应温度改为85℃，得到淡黄色粉末状目标化合物。Yellow powder，Yield 76％；mp：241-243℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.41-3.44(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，6.17-6.19(m，1H)，7.01-7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24-7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.39(m，4H)，7.45-7.48(m，2H)，7.59-7.61(d，J＝4.8Hz，2H)，7.73-7.79(m，4H)，7.83-7.86(d，J＝7.5Hz，1H).MS(ESI)：492.10(C28H19ClN5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H18ClN5S：C，68.35；H，3.69；Cl，7.21；N，14.23；S，6.52.Found：C，68.21；H，3.69；N，14.24.
实施例十二：2-(3-(4-溴苯基)-5-(萘-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物4b)的制备
制备方法同实施例一。以对溴苯乙酮代替实例一中的苯乙酮并以2-萘甲醛代替实施例一中的1-萘甲醛，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.1，反应温度降为75℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比改为1∶1.1，反应温度降为75℃，得到淡黄色粉末状目标化合物。Yellow powder，Yield 73％，mp：256-257℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.41-3.43(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，6.12-6.15(m，1H)，6.99-7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23-7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.41(m，4H)，7.46-7.48(m，2H)，7.53-7.55(d，J＝7.2Hz，2H)，7.60-7.62(d，J＝5.1Hz，2H)，7.75-7.83(m，3H).MS(ESI)：536.05(C28H19BrN5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H18BrN5S：C，62.69；H，3.38；Br，14.90；N，13.06；S，5.98.Found：C，62.48；H，3.38；N，13.07.
实施例十三：2-(3-(4-甲氧基苯基)-5-(萘-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物5b)的制备
制备方法同实施例一。以对甲氧基苯乙酮代替实例一中的苯乙酮并以2-萘甲醛代替实例一中的1-萘甲醛，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.1，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比改为1∶1.1，反应温度保持80℃，得到白色粉末状目标化合物。White powder，yield 77％，mp：209-210℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.44-3.47(m，1H)，3.71-3.74(m，1H)，3.82(s，3H)，6.18-6.21(m，1H)，6.94-6.97(d，J＝10.2Hz，2H)，7.01-7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.37(m，3H)，7.47-7.49(m，2H)，7.62-7.64(d，J＝5.4Hz，2H)，7.71-7.75(m，3H)，7.78-7.84(m，2H).MS(ESI)：488.15(C29H22N5OS，[M+H]+).Anal.Calcd for C29H21N5OS：C，71.44；H，4.34；N，14.36；O，3.28；S，6.58.Found：C，71.23；H，4.33；N，14.37.
实施例十四：2-(5-(萘-2-基)-3-(对甲苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物6b)的制备
制备方法同实施例一。以对甲基苯乙酮代替实例一中的苯乙酮并以2-萘甲醛代替实施例一中的1-萘甲醛，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.1，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比改为1∶1.1，反应温度降为75℃，得到白色粉末状目标化合物。White powder，yield 75％，mp：206-208℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.33-2.34(s，3H)，3.43-3.45(m，1H)，3.69-3.72(m，1H)，6.13-6.16(m，1H)，6.99-7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10-7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24-7.26(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.48-7.52(m，4H)，7.61-7.63(d，J＝5.1Hz，2H)，7.73-7.77(m，2H)，7.81-7.84(d，J＝7.8Hz，1H).MS(ESI)：472.15(C29H22N5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C29H21N5S：C，73.86；H，4.49；N，14.85；S，6.80.Found：C，73.63；H，4.48；N，14.87.
实施例十五：2-(3-(3，4-二氯苯基)-5-(萘-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物7b)的制备
制备方法同实施例一。以3，4-二氯苯乙酮代替实例一中的苯乙酮并以2-萘甲醛代替实施例一中的1-萘甲醛，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.05，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比改为1∶1.1，反应温度保持80℃，得到淡黄色粉末状目标化合物。Yellow powder，yield 77％，mp：253-255℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.42-3.46(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，6.17-6.19(m，1H)，7.02-7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23-7.25(s，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.49-7.53(m，3H)，7.63-7.65(d，J＝5.4Hz，2H)，7.68-7.70(m，2H)，7.75-7.82(m，3H).MS(ESI)：526.06(C28H18Cl2N5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H17Cl2N5S：C，63.88；H，3.25；Cl，13.47；N，13.30；S，6.09.Found：C，63.65；H，3.24；N，13.30.
实施例十六：2-(3-(3，4-二溴苯基)-5-(萘-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑[4，5-b]并喹喔啉(化合物8b)的制备
制备方法同实施例一。以3，4-二溴苯乙酮代替实例一中的苯乙酮并以2-萘甲醛代替实施例一中的1-萘甲醛，第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比改为1∶1.1，反应温度保持80℃，最后一步含萘环的硫脲类衍生物与2，3-二氯喹喔啉的投料摩尔比保持1∶1，反应温度保持80℃，得到淡黄色粉末状目标化合物。Yellow powder，yield 75％，mp：268-269℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.41-3.44(m，1H)，3.67-3.70(m，1H)，6.13-6.15(m，1H)，7.00-7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.46-7.49(m，3H)，7.61-7.63(d，J＝5.1Hz，2H)，7.67-7.68(s，1H)，7.74-7.78(m，2H)，7.82-7.85(d，J＝8.1Hz，1H).MS(ESI)：613.96(C28H18Br2N5S，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H17Br2N5S：C，54.65；H，2.78；Br，25.97；N，11.38；S，5.21.Found：C，54.51；H，2.78；N，11.39.
本发明的优点是：本发明所述的衍生物特殊的噻唑并喹喔啉骨架结构同时兼具噻唑和喹喔啉两种杂环的优点，构象更稳定，拥有更多可与受体分子形成较强相互作用的位点；而在此基础上引入的辅助基团萘环与吡唑啉均是医药中间体中常见的具有抗菌和抗肿瘤活性的结构，增大了活性基团的比例，分别提供了亲脂端和亲水端，为分子在体内的传输和透膜提供了更大可能。
Claims (9)
1.一类含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物，其特征是它有如下通式：
结构式中R1为如下基团之一：
R2为如下基团之一：
2.根据权利要求1所述的含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物，其特征是所述衍生物由以下步骤制备：
步骤1、将取代基苯乙酮，萘甲醛溶于乙醇中，磁搅拌使混合均匀，缓慢滴入NaOH溶液，磁搅拌，常温反应2h，产物以固体析出。反应结束后抽滤，并以大量的蒸馏水和冷乙醇洗涤固体，干燥，重结晶；
步骤2、将步骤1中所得产物与硫代氨基脲，以有机溶剂加热溶解，加热搅拌反应10h，反应结束后，冷却，产物以固体形态析出，抽滤并以冷乙醇洗涤，重结晶得到第二步产物；
步骤3、将邻苯二胺，草酸以浓盐酸溶解，加热搅拌反应5h，反应过程中，部分产物以固体形态析出，反应结束后，冷却，析出更多产物，抽滤并以冷乙醇洗涤，晾干，得到目标化合物；
步骤4、制备2，3-二氯喹喔啉原料：将步骤3中所得化合物以DMF和POCl3溶解，加热搅拌反应5h，反应结束后，将反应液倒入冰水中，产物在底部逐渐全部以固体形态析出，过滤并以冷乙醇洗涤，重结晶得到目标化合物2，3-二氯喹喔啉；
步骤5、将步骤2中的产物与步骤4中的产物，以有机溶剂加热溶解，回流反应10h，反应结束后，冷却，产物以固体形态析出。抽滤并以冷乙醇洗涤，重结晶得到目标化合物。
3.根据权利要求1或2所述的含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物，其特征是步骤1中所述的取代苯乙酮与萘甲醛的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的磁搅拌时间为10min，所述的萘甲醛可以分别为1-萘甲醛或2-萘甲醛，所述pH值为8-10，最优pH值为9.1，所述的反应温度为常温，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶。
4.根据权利要求1或2所述的含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物，其特征是步骤2中所述的第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的有机溶剂为异丙醇或乙醇，所述的反应温度为75-85℃，最优反应温度为80℃，所述的冷却温度为5℃以下，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶。
5.根据权利要求1或2所述的含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物，其特征是步骤3中所述的邻苯二胺与草酸的投料摩尔比为1∶(1-1.2)，最优投料摩尔比为1∶1.1，所述浓盐酸浓度为37％，所述的邻苯二胺与浓盐酸的投料摩尔比为1∶(4-4.5)，最优投料摩尔比为1∶4.2，所述的反应温度为15-30℃，最优反应温度为30℃，所述的冷却温度为5℃以下。
6.根据权利要求1或2所述的含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物，其特征是步骤4中所述的步骤3中产物与DMF与POCl3的投料摩尔比为1∶(3-6)∶(3-6)，最优投料摩尔比为1∶3∶4.5，所述的反应温度为30-60℃，最优反应温度为50℃，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶。
7.根据权利要求1或2所述的含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物，其特征是步骤5中所述的步骤2中的产物与步骤4中的产物的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的有机溶剂为异丙醇或乙醇，所述的反应温度为 75-85℃，最优反应温度为80℃，所述的冷却温度为5℃以下，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶。
8.一类含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物的制备方法，其特征是所述方法包括以下步骤：
步骤1、将取代基苯乙酮，萘甲醛溶于乙醇中，磁搅拌使混合均匀，缓慢滴入NaOH溶液，磁搅拌，常温反应2h，产物以固体析出。反应结束后抽滤，并以大量的蒸馏水和冷乙醇洗涤固体，干燥，重结晶；
步骤2、将步骤1中所得产物与硫代氨基脲，以有机溶剂加热溶解，加热搅拌反应10h，反应结束后，冷却，产物以固体形态析出，抽滤并以冷乙醇洗涤，重结晶得到第二步产物；
步骤3、将邻苯二胺，草酸以浓盐酸溶解，加热搅拌反应5h，反应过程中，部分产物以固体形态析出，反应结束后，冷却，析出更多产物，抽滤并以冷乙醇洗涤，晾干，得到目标化合物；
步骤4、制备2，3-二氯喹喔啉原料：将步骤3中所得化合物以DMF和POCl3溶解，加热搅拌反应5h，反应结束后，将反应液倒入冰水中，产物在底部逐渐全部以固体形态析出，过滤并以冷乙醇洗涤，重结晶得到目标化合物2，3-二氯喹喔啉；
步骤5、将步骤2中的产物与步骤4中的产物，以有机溶剂加热溶解，回流反应10h，反应结束后，冷却，产物以固体形态析出。抽滤并以冷乙醇洗涤，重结晶得到目标化合物。
9.根据权利要求8所述的含萘环的噻唑[4，5-b]并喹喔啉类衍生物的制备方法，其特征是步骤1中所述的取代苯乙酮与萘甲醛的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的磁搅拌时间为10min，所述的萘甲醛可以分别为1-萘甲醛或2-萘甲醛，所述pH值为8-10，最优pH值为9.1，所述的反应温度为常温，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶；
步骤2中所述的第一步产物与硫代氨基脲的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的有机溶剂为异丙醇或乙醇，所述的反应温度为75-85℃，最优反应温度为80℃，所述的冷却温度为5℃以下，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶；
步骤3中所述的邻苯二胺与草酸的投料摩尔比为1∶(1-1.2)，最优投料摩尔比为1∶1.1，所述浓盐酸浓度为37％，所述的邻苯二胺与浓盐酸的投料摩尔比为1∶(4-4.5)，最优投料摩尔比为1∶4.2，所述的反应温度为15-30℃，最优反应温度为30℃，所述的冷却温度为5℃以下；
步骤4中所述的步骤3中产物与DMF与POCl3的投料摩尔比为1∶(3-6)∶(3-6)，最优投料摩尔比为1∶3∶4.5，所述的反应温度为30-60℃，最优反应温度为50℃，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶；
步骤5中所述的步骤2中的产物与步骤4中的产物的投料摩尔比为1∶(1-1.1)，最优投料摩尔比为1∶1.05，所述的有机溶剂为异丙醇或乙醇，所述的反应温度为75-85℃，最优反应温度为80℃，所述的冷却温度为5℃以下，所述的重结晶条件为采用体积比为10∶1的乙醇与丙酮混合液重结晶。
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| CN101735150A (zh) * | 2009-12-16 | 2010-06-16 | 南京大学 | 一类含有吡唑环的硫脲类衍生物及其制法和用途 |
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