CN103373999A - 嘌呤类化合物、中间体、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄嘌呤类化合物I，R1为2-氰基苯基或氢；R2为2-氰基苄基；R3为
氨基或
其中，n＝2～4，m＝2～3，D为H或NH2，E为CH2或NH。一种黄嘌呤类化合物I的制备方法：将化合物II与R3H进行亲核取代反应；或者①将化合物II与R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶进行亲核取代反应，②脱叔丁氧酰基保护基。本发明还公开了黄嘌呤类化合物I的任一中间体，R1和R2如上所述。黄嘌呤类化合物I在制备DPP-4酶活性抑制剂，或通过抑制DPP-4酶来治疗和/或预防与其相关的疾病的药物中的应用。本发明的黄嘌呤类化合物为DPP-4抑制剂研发提供了一个新方向，对开发潜在DPP-4抑制剂具有重要意义。
式III 式II
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种黄嘌呤类化合物、其中间体、制备方法及其应用。
背景技术
糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1.8亿糖尿病患者，其中90％为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加、β-细胞功能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。
DPP-4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。
自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，2006年10月在美国上市)，诺华公司研究开发的维达列汀(vildagliptin，2007年9月获欧盟委员会批准)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin，2009年8月美国FDA批准上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate，2010年4月在日本上市)及勃林格殷格翰(Boehringer Ingeheim)公司的利拉利汀(Linagliptin)(BI-1356，2011年5月美国上市)。
目前，含有氨基环烷烃或哌嗪片段的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖、哌啶或哌嗪片段的化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种黄嘌呤类化合物、其中间体、制备方法及应用。本发明的黄嘌呤类化合物为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。
本发明提供了一种如式I所示的黄嘌呤类化合物，
式I
其中，
R1为2-氰基苯基或氢；
R2为2-氰基苄基；
R3为
氨基或其中，n＝2～4，m＝2～3，D为H或NH2，E为CH2或NH。
所述的R3优选氨基、2-氨乙基氨基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基、R-3-氨基哌啶-1-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。
当R1为2-氰基苯基且R2为2-氰基苄基时，R3优选为
氨基或
其中，n＝2～4，m＝2～3，D为H或NH2，E为CH2或NH；更优选R-3-氨基哌啶-1-基、2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基或氨基。
当R1为氢且R2为2-氰基苄基时，R3优选为
氨基或其中，n＝2～4，m＝2～3，D为H，E为NH ；更优选为2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基或氨基。
本发明还提供了一种如式I所示的黄嘌呤类化合物的制备方法，
当所述的R3为氨基或
其中，n＝2～4，m＝2～3，E为NH且D为H时，其包括下列步骤：20℃～30℃下，极性非质子溶剂中，将式II化合物与R3H进行亲核取代反应；
式II 式I
其中，R1和R2均如上所述；
当所述的R3为
m＝2，D为NH2且E为CH2时，其包括下列步骤：①20℃～30℃下，极性非质子溶剂中，在叔胺的作用下，将式II化合物与R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶进行亲核取代反应，并将进行亲核取代反应后的产物进行后处理；②将步骤①得到的经后处理的产物进行脱叔丁氧酰基保护基反应，得到式I化合物，即可；
式II 式I
其中，R1和R2均如上所述。
当所述的R3为氨基或
其中，n＝2～4，m＝2～3，E为NH且D为H时，所述的式I化合物的制备方法，优选包括下列步骤：20℃～30℃下，将R3H溶于极性非质子溶剂中，与式II化合物混合，进行亲核取代反应，即可。
其中，所述的R3H与式II化合物的摩尔比优选2∶1～10∶1，更优选5∶1～10∶1。当R3为氨基时，所述的R3H优选以氨的乙醇溶液形式参与反应。所述的氨的乙醇溶液中氨与式II化合物的摩尔比优选2∶1～50∶1，更优选2∶1～20∶1。所述的极性非质子溶剂优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，优选5～10ml/g式II化合物。
所述的R3优选2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基或氨基。
所述的氨的乙醇溶液的浓度可选自本领域中常用的氨的乙醇溶液的浓度，优选10mol/L～15mol/L。所述的亲核取代反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式II化合物消失时作为反应的终点。所述的亲核反应之后还可进行后处理过程，进一步纯化得到的式I化合物，其优选包括下列后处理步骤：将反应体系与二氯甲烷混合，水洗有机层后用无水硫酸钠干燥，浓缩，即可。当所述的R3为氨基时，所述的后处理过程还可包括重结晶。所述的重结晶所用的溶剂优选为乙醇。所述的重结晶所用的乙醇的用量优选18～25ml/g式II化合物。
当所述的R3为
m＝2，D为NH2且E为CH2时，所述的式I化合物的制备方法，优选包括下列步骤：①20℃～30℃下，将R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶与叔胺溶于极性非质子溶剂中，加入式II化合物中进行亲核取代反应，并将进行亲核取代反应后的产物进行后处理；②20℃～30℃下，将步骤①得到的经后处理的产物溶于极性非质子溶剂中，与脱叔丁氧酰基保护基试剂混合，进行脱叔丁氧酰基保护基反应，得到式I化合物，即可。
所述的R1优选2-氰基苯基。
其中，步骤①中，所述的叔胺优选三乙胺。所述的叔胺与式II化合物的摩尔比优选1.1∶1～1.5∶1。所述的极性非质子溶剂优选二氯甲烷。所述的极性非质子溶剂的用量以不影响反应的正常进行即可，优选5～10ml/g式II化合物。所述的R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶与式II化合物的摩尔比优选1.0∶1～1.5∶1。所述的亲核取代反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监测，一般以式II化合物消失时作为反应的终点。所述的后处理可为本领域常规的后处理过程，目的为去除产物中的杂质以纯化产物，优选包括下列步骤：将反应体系与二氯甲烷和水混合，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经过柱层析，即可。所述的柱层析可为本领域常规的柱层析，其步骤和条件可参考本领域常规的步骤和条件。
其中，步骤②中，所述的极性非质子溶剂优选二氯甲烷。所述的极性非质子溶剂的用量以不影响反应的正常进行即可，优选5～10ml/g式II化合物。所述的脱叔丁氧酰基保护基试剂可选自本领域技术人员均知晓的适用于本发明的脱叔丁氧酰基保护基试剂，优选三氟乙酸。所述的脱叔丁氧酰基保护基试剂与式II化合物的摩尔比优选5∶1～25∶1。所述的脱叔丁氧酰基保护基反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监测，一般以步骤①得到的经后处理的产物消失时作为反应的终点。所述的脱叔丁氧酰基保护基反应之后还可进行后处理，以进一步得到纯的式I化合物。所述的后处理优选包括下列步骤：将反应体系与饱和碳酸钠水溶液混合，至水层呈碱性，依次用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，浓缩，即可。
所述的式II化合物可由下述方法制得：
步骤(1)以水为溶剂，在碱金属的氢氧化物作用下，将式VI化合物与羟基乙酸进行缩合反应即可，反应温度为20℃-100℃；
步骤(2)以DMSO为溶剂，在有机胺的作用下，将步骤(1)得到的式V化合物与R2X进行7位亲核取代反应，得到式IV化合物，即可，反应温度为20℃-30℃；
步骤(3)以DMF为溶剂，在碱金属的碳酸盐的作用下，将步骤(2)得到的式IV化合物与R1CH2X进行1位亲核取代反应，得到式III化合物，即可，反应温度为20℃-60℃；
步骤(4)以二氯甲烷为溶剂，在有机胺的作用下，将步骤(3)得到的式III化合物与甲磺酰化试剂进行甲磺酰化反应，得到式II化合物，即可，反应温度为0℃-30℃；
式VI 式V 式IV 式III
式II
其中，所述的R1和R2均如上所述；X为Cl、Br或I。
步骤(1)中，优选包括下列步骤：20℃～100℃下，将式VI化合物溶于水，与羟基乙酸混合，反应0.5～2小时后，与碱金属的氢氧化物混合，进行缩合反应即可。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠。所述的碱金属的氢氧化物优选以水溶液的形式参与反应。所述的碱金属的氢氧化物水溶液的浓度优选3.0～4.5mol/L，更优选3.5～4.0mol/L。所述的碱金属的氢氧化物与式VI化合物的摩尔比优选1.1∶1～3∶1，更优选1.5∶1～2∶1。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，优选2～6ml/g式VI化合物，更优选3～4ml/g式VI化合物。所述的羟基乙酸与式VI化合物的摩尔比优选2∶1～4∶1，更优选2∶1～3∶1。所述的反应温度优选50℃～100℃，更优选80℃～100℃。所述的缩合反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式VI化合物消失时作为反应的终点。所述的缩合反应后还可包括后处理过程，以进一步纯化得到的式V化合物，其优选包括下列步骤：将反应体系降温至室温(20℃～30℃)，抽滤，滤饼用水重结晶，即可。
步骤(2)中，优选包括下列步骤：20℃～30℃下，将步骤(1)得到的式V化合物溶于DMSO，与有机胺混合，加入R2X进行7位亲核取代反应，得到式IV化合物，即可。所述的有机胺可选自本领域技术人员均知晓的可适用于本发明的有机胺，优选二异丙基乙胺。所述的有机胺与式V化合物的摩尔比优选1∶1～2∶1。所述的式V化合物与R2X的摩尔比优选1∶1～2∶1。所述的DMSO的用量为不影响反应的正常进行即可，优选6～10ml/g式V化合物。所述的7位亲核取代反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式V化合物消失时作为反应的终点。所述的7位亲核取代反应之后还可进行后处理过程，以进一步纯化式IV化合物，其优选包括如下步骤：将反应体系与水混合，抽滤，即可。所述的水与DMSO的体积比优选10∶1～20∶1。
步骤(3)中，优选包括下列步骤：20℃～60℃下，将步骤(2)得到的式IV化合物溶于DMF中，与碱金属的碳酸盐及R1CH2X混合，进行1位亲核取代反应，即可。所述的碱金属的碳酸盐可选自本领域技术人员均知晓的适用于本发明的碱金属的碳酸盐，优选碳酸钾。所述的碱金属的碳酸盐与R1CH2X的摩尔比优选1.1∶1～3∶1，更优选1.1∶1～2∶1。所述的DMF的用量为不影响反应的正常进行即可，优选7～15ml/g式IV化合物。所述的R1CH2X与式IV化合物的摩尔比优选2∶1～1∶1，更优选1.5∶1～1∶1。所述的反应温度优选25℃～60℃，更优选50℃～60℃。所述的1位亲核取代反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式IV化合物消失时作为反应的终点。所述的1位亲核取代反应之后还可进行后处理过程，以进一步纯化式III化合物，其优选包括如下步骤：将反应体系与水混合，抽滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析，即可。其中，所述的柱层析的条件和操作步骤根据本领域的常规柱层析的条件和操作步骤进行选择。
步骤(4)中，优选包括下列步骤：将步骤(3)得到的式III化合物溶于二氯甲烷中，与有机胺混合，在0℃下滴加甲磺酰化试剂，进行甲磺酰化反应即可，反应温度为0℃～30℃。所述的有机胺可选自本领域技术人员均知晓的适用于本发明的有机胺，优选叔胺。所述的叔胺优选三乙胺。所述的有机胺与式III化合物的摩尔比优选1.1∶1～4∶1，更优选1.1∶1～2∶1。所述的甲磺酰化试剂可选自本领域技术人员均知晓的适用于本发明的甲磺酰化试剂，优选甲磺酰氯。所述的甲磺酰化试剂与式III化合物的摩尔比优选1.1∶1～2∶1，更优选1.1∶1～1.5∶1。所述的二氯甲烷的用量为不影响反应的正常进行即可，优选2～20ml/g式III化合物，更优选2～10ml/g式III化合物。所述的甲磺酰化反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式III化合物消失时作为反应的终点。所述的甲磺酰化反应之后还可进行后处理过程，以进一步纯化式II化合物，其优选包括如下步骤：将反应体系与饱和碳酸钠混合，水相用二氯甲烷提取，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析，即可。其中，所述的柱层析的条件和操作步骤根据本领域的常规柱层析的条件和操作步骤进行选择。
本发明还提供了用于制备如式I所示的黄嘌呤类化合物的任一中间体，
式III 式II
其中，R1和R2均如上所述。
本发明还提供了如式I所示的黄嘌呤类化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物中的应用。
本发明还提供了如式I所示的黄嘌呤类化合物在制备DPP-4酶活性抑制剂，或通过抑制DPP-4酶来治疗和/或预防与其相关的疾病的药物中的应用。其中，所述的疾病如糖尿病和/或高血糖。
本发明一较佳的制备式I化合物的路线如下所示：
式VI 式V 式IV 式III
式II 式I
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的部分化合物见表2和表3。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的黄嘌呤类化合物为新型降糖药物DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发DPP-4抑制剂具有重要意义。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
在以下实施例中，未定义的缩写具有其普遍接受的含义，除非另外声明，所有室温均指温度20℃～30℃。
方法实施例1
8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(式V)的合成
将5，6-二氨基-1-甲基尿嘧啶(10g，64.1mmol)(5，6-二氨基-1-甲基尿嘧啶的合成方法见文献J.Med.Chem.2009，52，6433-6446)加入水30mL中，加入羟基乙酸(4.87g，128.2mmol)，100℃反应3.5小时后，加入氢氧化钠(4.3g，107.5mmol)，100℃反应5小时，降至室温析出固体，抽滤，滤饼用水重结晶，得到6.2g，收率78.8％。m.p：大于250℃。1HNMR(δppm，DMSO)：4.33(s，2H)，3.30(s，3H)。
方法实施例2
7-(2-氰基苄基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(式IV)的合成
将8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(10.0g，51.0mmol)与DMSO70mL混合，加入二异丙基乙胺(6.6g，51.0mmol)，室温下加入邻氰基氯苄(6.8g，51.0mmol)，室温搅拌1.5小时，TLC显示原料消失，往反应液中加入水1000mL，析出固体，抽滤，得到产品9.1g，收率53.5％。m.p：大于250℃，1HNMR(δppm，DMSO)：7.85-7.87(m，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，6.92(d，1H)，5.76(s，2H)，4.58(d，2H)，3.38(s，3H)。
方法实施例3
1，7-二(2-氰基苄基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(式III)的合成
将7-(2-氰基苄基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(5.0g，16.1mmol)与DMF50mL混合，加入无水碳酸钾(3.6g，25.8mmol)和2-氰基氯苄(2.7g，17.7mmol)，50℃反应3小时，TLC显示原料消失，加入水500mL，抽滤，将滤饼用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到5.2g，收率75.8％。m.p：220-222℃，1HNMR(δppm，DMSO)：7.86(d，1H)，7.78(d，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.40-7.49(m，2H)，7.19(d，1H)，6.95(d，1H)，5.82(s，2H)，5.17(s，2H)，4.62(d，2H)，3.48(s，3H)。
方法实施例4
7-(2-氰基苄基)-8-羟甲基-1，3-二甲基黄嘌呤(式III)的合成
将7-(2-氰基苄基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(5.0g，16.1mmol)与DMF50mL混合，加入无水碳酸钾(3.6g，25.8mmol)和碘甲烷(2.5g，17.7mmol)，25℃反应3小时，TLC显示原料消失，加入水500mL，抽滤，将滤饼用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到4.4g，收率84.1％。m.p：202-204℃，1HNMR(δppm，DMSO)：7.71(d，1H)，7.53(t，1H)，7.41(t，1H)，6.91(d，1H)，5.92(s，2H)，4.66(d，2H)，3.58(s，3H)，3.30(s，3H)。
方法实施例5
1，7-二(2-氰基苄基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(式II)的合成
将1，7-二(2-氰基苄基)-8-羟甲基-3-甲基黄嘌呤(3.0g，7.1mmol)与二氯甲烷30mL混合，加入三乙胺(1.0g，9.9mmol)，降温至-5℃，保持0℃下滴加甲磺酰氯(0.9g，7.8mmol)，0-5℃反应2h，TLC显示原料消失，加入饱和碳酸钠分层，二氯甲烷提取2次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到1.8g，收率50.3％。m.p：200-202℃，1HNMR(δppm，CDCl3)：7.71(d，1H)，7.62(d，1H)，7.56(t，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.25-7.34(m，2H)，7.09(d，1H)，5.92(s，2H)，5.38(s，2H)，5.24(s，2H)，3.60(s，3H)，2.99(s，3H)。
方法实施例6
7-(2-氰基苄基)-8-甲磺酰氧基甲基-1，3-二甲基黄嘌呤(式II)的合成
将7-二(2-氰基苄基)-8-羟甲基-1，3-甲基黄嘌呤(3.0g，9.2mmol)与二氯甲烷30mL混合，加入三乙胺(1.3g，12.9mmol)，降温至-5℃，保持0℃下滴加甲磺酰氯(1.2g，10.1mmol)，0-5℃反应2h，TLC显示原料消失，加入饱和碳酸钠分层，二氯甲烷提取2次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到1.1g，收率29.6％。m.p：100-102℃，1HNMR(δppm，CDCl3)：7.73(d，1H)，7.55(t，1H)，7.44(t，1H)，7.02(d，1H)，5.92(s，2H)，5.25(s，2H)，3.61(s，3H)，3.38(s，3H)，2.99(s，3H)。
方法实施例7
1，7-二(2-氰基苄基)-8-(R-3-氨基哌啶-1-基)甲基-3-甲基黄嘌呤(I-1)的合成
将R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶(136mg，0.68mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷中，室温下加入1，7-二(2-氰基苄基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(310mg，0.62mmol)，室温反应2h，TLC显示原料完全消失，加入水和二氯甲烷，分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到白色固体。将白色固体溶于二氯甲烷5mL，加入三氟乙酸1.3mL(17.5mmol)，室温反应1.5h，加入饱和碳酸钠水溶液中和三氟乙酸至水层呈碱性，二氯甲烷提取2次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到175mg，收率56.1％。
方法实施例8
1，7-二(2-氰基苄基)-8-(2-氨基乙胺基)甲基-3-甲基黄嘌呤(I-2)的合成
将乙二胺(144mg，2.40mmol)溶于二氯甲烷3mL中，1，7-二(2-氰基苄基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(120mg，0.24mmol)，反应1h，TLC显示原料消失，加入二氯甲烷20mL，水洗有机层4次，无水硫酸钠干燥，浓缩，2mL乙醇重结晶，得到白色90mg，收率81.0％。化合物I-2～I-6和I-8～I-12合成方法同上。
方法实施例9
1，7-二(2-氰基苄基)-8-氨基甲基-3-甲基黄嘌呤(I-7)的合成
将二氯甲烷2mL和13mol/L氨的乙醇溶液0.5mL混合，加入1，7-二(2-氰基苄基)-8-甲磺酰氧基甲基-3-甲基黄嘌呤(120mg，0.24mmol)，30℃搅拌7h，TLC显示原料消失，加入二氯甲烷20mL，水洗4次，无水硫酸钠干燥，浓缩，2mL乙醇重结晶，抽滤，得到80mg，收率79.2％。化合物I-13合成方法同上。
效果实施例
部分哌嗪或3-氨基哌啶类化合物进行了体外DPP-4酶抑制试验
DPP-4酶活测定方法是以甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(Gly-Pro-p-nitroanilide)为底物的发色法。在碱性条件下DPP-4催化底物Gly-Pro-p-nitroanilide水解，生成甘氨酰脯氨酸和黄色的对硝基苯胺，对硝基苯胺在波长405nm处有特征性吸收峰，通过分光光度计或酶标仪在405nm处测得的吸收值大小即发色基团PNA生成量多少反映酶活性高低，反应式如下。
一分钟水解1μmol的Gly-Pro-p-nitroanilide所需的DPP-4酶量定义为1U，在DPP-4酶活测定体系中(底物0.4mM，DPP-4适量，缓冲液50mMTris-HCl，pH8.3)加入不同浓度的各种抑制剂，37℃反应一小时后由分光光度计或酶标仪测定405nm处吸光值，再根据Beer-Bouguer定律以405nm处测得的吸光值换算成p-nitroaniline的生成量。对于某种抑制剂来说，将抑制1U酶活所需抑制剂的量定义为一个单位抑制活性，以此来评价各种抑制剂的活性。
抑制剂的筛选是以一定量的酶组成酶活测定体系，加入不同量的各种抑制剂及空白对照，由表1数据表明，本发明中的部分化合物具有一定的DPP-4抑制活性，对今后开发全新结构的DPP-4抑制剂和结构改造起到了指导作用。
表1：部分化合物在10μg/mL浓度下对DPP-4酶的抑制率
| No. | 抑制率 | No. | 抑制率 | No. | 抑制率 | No. | 抑制率 |
| I-1 | 58.1 | I-5 | 63.4 | I-9 | 87.5 | I-13 | 43.2 |
| I-2 | 95.5 | I-6 | 50.5 | I-10 | 86.4 | ||
| I-3 | 84.3 | I-7 | 45.5 | I-11 | 60.5 | ||
| I-4 | 80.4 | I-8 | 96.7 | I-12 | 53.2 |
Claims (12)
1.一种如式I所示的黄嘌呤类化合物，
式I
其中，R1为2-氰基苯基或氢；R2为2-氰基苄基；
R3为
氨基或其中，n＝2～4，m＝2～3，D为H或NH2，E为CH2或NH。
2.如权利要求1所述的黄嘌呤类化合物，其特征在于，
当R1为2-氰基苯基且R2为2-氰基苄基时，R3为
氨基或
其中，n＝2～4，m＝2～3，D为H或NH2，E为CH2或NH；
当R1为氢且R2为2-氰基苄基时，R3为
氨基或其中，n＝2～4，m＝2～3，D为H，E为NH。
3.如权利要求1或2所述的黄嘌呤类化合物，其特征在于，所述的R3为氨基、2-氨乙基氨基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基、R-3-氨基哌啶-1-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。
4.如权利要求3所述的黄嘌呤类化合物，其特征在于，
当R1为氢且R2为2-氰基苄基时，R3为2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基或氨基。
5.一种如式I所示的黄嘌呤类化合物的制备方法，其特征在于，为下述任一方法：
当所述的R3为
氨基或
其中，n＝2～4，m＝2～3，E为NH且D为H时，其包括下列步骤：20℃～30℃下，极性非质子溶剂中，将式II化合物与R3H进行亲核取代反应；
式II 式I
其中，R1和R2均如权利要求1所述；
当所述的R3为
m＝2，D为NH2且E为CH2时，其包括下列步骤：①20℃～30℃下，极性非质子溶剂中，在叔胺的作用下，将式II化合物与R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶进行亲核取代反应，并将进行亲核取代反应后的产物进行后处理；②将步骤①得到的经后处理的产物进行脱叔丁氧酰基保护基反应，得到式I化合物，即可；
式II 式I
其中，R1和R2均如权利要求1所述。
6.如权利要求5所述的黄嘌呤类化合物的制备方法，其特征在于，
当所述的R3为
氨基或
其中，n＝2～4，m＝2～3，E为NH且D为H时，所述的式I化合物的制备方法，包括下列步骤：20℃～30℃下，将R3H溶于极性非质子溶剂中，与式II化合物混合，进行亲核取代反应，即可；所述的R3H与式II化合物的摩尔比为2∶1～10∶1；当R3为氨基时，所述的R3H以氨的乙醇溶液形式参与反应；所述的氨的乙醇溶液中氨与式II化合物的摩尔比为2∶1～50∶1；所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷；
当所述的R3为
m＝2，D为NH2且E为CH2时，所述的式I化合物的制备方法，包括下列步骤：①20℃～30℃下，将R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶与叔胺溶于极性非质子溶剂中，加入式II化合物中进行亲核取代反应，并将进行亲核取代反应后的产物进行后处理；②20℃～30℃下，将步骤①得到的经后处理的产物溶于极性非质子溶剂中，与脱叔丁氧酰基保护基试剂混合，进行脱叔丁氧酰基保护基反应，得到式I化合物，即可；
步骤①中，所述的叔胺为三乙胺；所述的叔胺与式II化合物的摩尔比为1.1∶1～1.5∶1；所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷；所述的R-3-叔丁氧酰基氨基哌啶与式II化合物的摩尔比为1.0∶1～1.5∶1；
步骤②中，所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷；所述的脱叔丁氧酰基保护基试剂为三氟乙酸；所述的脱叔丁氧酰基保护基试剂与式II化合物的摩尔比为5∶1～25∶1。
7.如权利要求6所述的黄嘌呤类化合物的制备方法，其特征在于，
当所述的R3为
氨基或
其中，n＝2～4，m＝2～3，E为NH且D为H时，所述的R3为2-氨乙基氨基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基或氨基。
当所述的R3为
m＝2，D为NH2且E为CH2时，所述的R1为2-氰基苯基。
8.如权利要求5～7任一项所述的黄嘌呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述的式II化合物由下述方法制得：
步骤(1)以水为溶剂，在碱金属的氢氧化物作用下，将式VI化合物与羟基乙酸进行缩合反应即可，反应温度为20℃-100℃；
步骤(2)以DMSO为溶剂，在有机胺的作用下，将步骤(1)得到的式V化合物与R2X进行7位亲核取代反应，得到式IV化合物，即可，反应温度为20℃-30℃；
步骤(3)以DMF为溶剂，在碱金属的碳酸盐的作用下，将步骤(2)得到的式IV化合物与R1CH2X进行1位亲核取代反应，得到式III化合物，即可，反应温度为20℃-60℃；
步骤(4)以二氯甲烷为溶剂，在有机胺的作用下，将步骤(3)得到的式III化合物与甲磺酰化试剂进行甲磺酰化反应，得到式II化合物，即可，反应温度为0℃-30℃；
式VI 式V 式IV 式III
式II
其中，所述的R1和R2如权利要求5～7任一项所述；X为Cl、Br或I。
9.如权利要求8所述的黄嘌呤类化合物的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，包括下列步骤：20℃～100℃下，将式VI化合物溶于水，与羟基乙酸混合，反应0.5～2小时后，与碱金属的氢氧化物混合，进行缩合反应即可；所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠；所述的碱金属的氢氧化物以水溶液的形式参与反应；所述的碱金属的氢氧化物水溶液的浓度为3.0～4.5mol/L；所述的碱金属的氢氧化物与式VI化合物的摩尔比为1.1∶1～3∶1；所述的羟基乙酸与式VI化合物的摩尔比为2∶1～4∶1；所述的反应温度为50℃～100℃；
步骤(2)中，包括下列步骤：20℃～30℃下，将步骤(1)得到的式V化合物溶于DMSO，与有机胺混合，加入R2X进行7位亲核取代反应，得到式IV化合物，即可；所述的有机胺为二异丙基乙胺；所述的有机胺与式V化合物的摩尔比为1∶1～2∶1；所述的式V化合物与R2X的摩尔比为1∶1～2∶1；
步骤(3)中，包括下列步骤：20℃～60℃下，将步骤(2)得到的式IV化合物溶于DMF中，与碱金属的碳酸盐及R1CH2X混合，进行1位亲核取代反应，即可；所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钾；所述的碱金属的碳酸盐与R1CH2X的摩尔比为1.1∶1～3∶1；所述的式IV化合物与R1CH2X的摩尔比为2∶1～1∶1；所述的反应温度为25℃～60℃；
步骤(4)中，包括下列步骤：将步骤(3)得到的式III化合物溶于二氯甲烷中，与有机胺混合，在0℃下滴加甲磺酰化试剂，进行甲磺酰化反应即可，反应温度为0℃～30℃；所述的有机胺为叔胺；所述的叔胺为三乙胺；所述的有机胺与式III化合物的摩尔比为1.1∶1～4∶1；所述的甲磺酰化试剂为甲磺酰氯；所述的甲磺酰化试剂与式III化合物的摩尔比为1.1∶1～2∶1。
10.如权利要求9所述的黄嘌呤类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应温度为80℃～100℃；步骤(3)中，所述的反应温度为50℃～60℃。
11.如式III或式II所示的任一中间体化合物，
式III 式II
其中，R1和R2均如权利要求1所述。
12.如权利要求1～4任一项所述的黄嘌呤类化合物在制备DPP-4酶活性抑制剂，或通过抑制DPP-4酶来治疗和/或预防与其相关的疾病的药物中的应用。
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