CN103373976A - 亮菌甲素的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种亮菌甲素的精制方法，解决了现有亮菌甲素制备方法存在成本高、收率低的问题。该方法包括：1）取3.5-二羟基苯甲醇和α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯混合于无水乙醇中，滴加甲醇钠，直至溶液中的晶体完全析出；2）将结晶物溶解于纯化水中，调节溶液ph=2.0-3.0后会有晶体析出，结晶物为亮菌甲素粗品；3）将亮菌甲素粗品溶于无水乙醇中并添加活性炭，将溶液回流处理，放置溶液，析出的晶体即为亮菌甲素成品。本发明方法利用科学合理的原料配比和反应参数，使得亮菌甲素的收率可达到理论量的80-85%，并且亮菌甲素质量完全符合质量标准的要求，彻底解决了现有的亮菌甲素精制方法存在的成本高、收率低等问题。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体为一种亮菌甲素的精制方法。
背景技术
亮菌甲素（3-乙酰基-5-羟甲基-7-羟基-香豆素）系从假密环菌中分离得到的新的活性成份之一，具有促进胆汁分泌和对胆道末端括约肌的松弛、解痉作用，起效快，作用强，临床试验证明，还具有消炎、止痛、退热等作用，剂量小，安全度大，对急性胆道感染患者是一个较好的新药。
亮菌甲素现有的制法通常是采用酸碱法制备，但是此种酸碱法工业化生产亮菌甲素存在以下问题：（1）在生产过程中会消耗大量的氨水和盐酸，而盐酸和氨水价格比较昂贵，同时因盐酸易制毒品，所以也比较难买；（2）在生产过程中溶剂消耗大、耗能较高、反应过程复杂、反应时间长，并且收率较低。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术中存在的问题，而提供一种亮菌甲素的精制方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种亮菌甲素的精制方法，包括如下步骤：
1）将3.5-二羟基苯甲醇和α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯混合后溶于无水乙醇中，不断搅拌使其充分混合后得到溶液A，其中，3.5-二羟基苯甲醇、α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和无水乙醇的体积比为1:2:50；
2）向步骤1）中得到溶液A中滴加甲醇钠，使得溶液A中有固体物a析出（甲醇钠作为催化剂的条件下发生的酯交换反应，所得产物即为析出的结晶物），继续滴加甲醇钠直至溶液A中不再有固体物a析出，然后将溶液A置于冰浴中放置20-30min（冰浴的温度为0℃），最后滤出所得的固体物a；
3）将步骤2）中得到的固体物a用无水乙醚清洗至少三次，接着将固体物a溶于纯化水中并不断搅拌使其充分溶解，得到溶液B，其中，每1L纯化水中溶解100g固体物a，然后将溶液B中的不溶杂质过滤除去，最后得到滤液；
4）将步骤3）中得到的滤液用1:1的盐酸（1:1的盐酸是指将市售浓盐酸与水按照1:1的体积比混合，搅拌均匀即可）酸化至ph=2.0-3.0，之后滤液中会有固体物b析出（该步操作是碱溶酸沉法，是利用混合物中各组分酸碱性差异而进行分离），待滤液中的固体物b全部析出后，过滤滤液得到固体物b，将固体物b用纯化水洗至无酸性后，即得到了亮菌甲素粗品；
5）将步骤4）中得到的亮菌甲素粗品溶解于乙醇中得到溶液C，向溶液C中添加活性炭，乙醇、亮菌甲素粗品、活性炭的重量比例为50:1:1，将添加有活性炭的溶液C在60℃下回流30min（活性炭起脱色作用），然后再将溶液C中的活性炭过滤除去，并将剩余溶液C蒸发掉一半（体积蒸发掉一半），接着将溶液C放置结晶，待溶液C结晶完全后，滤出结晶得到的固体物c，即为亮菌甲素成品。
3.5-二羟基苯甲醇，又名3,5-二羟基苄醇、5-(羟甲基)-1,3-苯二酚，是一种重要的医药、化工中间体，同时也是一种重要的有机合成原料，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗休克、防治冠心病等生物活性，主要从东北产乌苏里藜芦与毛穗藜芦中分离得到，也可作为日化等精细化工领域的添加剂。α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯是一种相当于1个酮基、酯基与醛基均相互在β位，因此使它们成为构筑杂环化合物特别有效的1,3-二羰基化合物，以基为原料可以合成吡唑、嘧啶、香豆素等多种杂环化合物，具有重要的应用价值。甲醇钠有着比较广泛的用途，主要用于生产磺胺类药物、VB6和VA ，甲醇钠也是一种有机合成的催化剂，用于农药生产和油脂加工工业。
进一步地，步骤3）中所述的纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法或反渗透法而制得的供药用水，不含任何添加剂。
所述结晶、回流、过滤、蒸发、冰浴等操作均是本领域内的常规技术手段，是本领域技术人员所熟知的。
本发明方法没有采用常规的酸碱精制，而是在精制过程中以乙醇代替了盐酸和氨水，不仅简化了操作、大大缩短了反应时间，而且乙醇还可以回收再利用，节约了大量的溶剂，有利于节约生产成本。发明通过利用乙醇使亮菌甲素充分的溶解结晶，进一步提高了亮菌甲素的收率（收率是指在化学反应或相关的化学工业生产中，投入单位数量原料获得的实际生产的产品产量与理论计算的产品质量的比值）。
本发明方法设计合理，利用科学合理的反应原料配比和反应参数，使得亮菌甲素的收率可达到理论量的80-85%，并且亮菌甲素质量完全符合质量标准的要求，彻底解决了现有的亮菌甲素精制方法存在的成本高、收率低等问题。
具体实施方式
实施例1
一种亮菌甲素的精制方法，包括如下步骤：
1）将3.5-二羟基苯甲醇和α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯混合后溶于无水乙醇中，不断搅拌使其充分混合后得到溶液A，其中，3.5-二羟基苯甲醇、α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和无水乙醇的体积比为1:2:50；
2）向步骤1）中得到溶液A中滴加甲醇钠，使得溶液A中有固体物a析出，继续滴加甲醇钠直至溶液A中不再有固体物a析出，然后将溶液A置于冰浴中放置20min，最后滤出所得的固体物a；
3）将步骤2）中得到的固体物a用无水乙醚清洗至少三次，接着将固体物a溶于纯化水中并不断搅拌使其充分溶解，得到溶液B，其中，每1L纯化水中溶解100g固体物a，然后将溶液B中的不溶杂质过滤除去，最后得到滤液；
4）将步骤3）中得到的滤液用1:1的盐酸酸化至ph=2.8，之后滤液中会有固体物b析出，待滤液中的固体物b全部析出后，过滤滤液得到固体物b，将固体物b用纯化水洗至无酸性后，即得到了亮菌甲素粗品；
5）将步骤4）中得到的亮菌甲素粗品溶解于乙醇中得到溶液C，向溶液C中添加活性炭，乙醇、亮菌甲素粗品、活性炭的重量比例为50:1:1，将添加有活性炭的溶液C在60℃下回流30min，然后再将溶液C中的活性炭过滤除去，并将剩余溶液C蒸发掉一半，接着将溶液C放置结晶，待溶液C结晶完全后，滤出结晶得到的固体物c，即为亮菌甲素成品。
经检测，亮菌甲素的收率约为82%。
实施例2
一种亮菌甲素的精制方法，包括如下步骤：
1）将3.5-二羟基苯甲醇和α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯混合后溶于无水乙醇中，不断搅拌使其充分混合后得到溶液A，其中，3.5-二羟基苯甲醇、α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和无水乙醇的体积比为1:2:50；
2）向步骤1）中得到溶液A中滴加甲醇钠，使得溶液A中有固体物a析出，继续滴加甲醇钠直至溶液A中不再有固体物a析出，然后将溶液A置于冰浴中放置27min，最后滤出所得的固体物a；
3）将步骤2）中得到的固体物a用无水乙醚清洗至少三次，接着将固体物a溶于纯化水中并不断搅拌使其充分溶解，得到溶液B，其中，每1L纯化水中溶解100g固体物a，然后将溶液B中的不溶杂质过滤除去，最后得到滤液；
4）将步骤3）中得到的滤液用1:1的盐酸酸化至ph=2.0，之后滤液中会有固体物b析出，待滤液中的固体物b全部析出后，过滤滤液得到固体物b，将固体物b用纯化水洗至无酸性后，即得到了亮菌甲素粗品；
5）将步骤4）中得到的亮菌甲素粗品溶解于乙醇中得到溶液C，向溶液C中添加活性炭，乙醇、亮菌甲素粗品、活性炭的重量比例为50:1:1，将添加有活性炭的溶液C在60℃下回流30min，然后再将溶液C中的活性炭过滤除去，并将剩余溶液C蒸发掉一半，接着将溶液C放置结晶，待溶液C结晶完全后，滤出结晶得到的固体物c，即为亮菌甲素成品。
经检测，亮菌甲素的收率约为80%。
实施例3
一种亮菌甲素的精制方法，包括如下步骤：
1）将3.5-二羟基苯甲醇和α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯混合后溶于无水乙醇中，不断搅拌使其充分混合后得到溶液A，其中，3.5-二羟基苯甲醇、α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和无水乙醇的体积比为1:2:50；
2）向步骤1）中得到溶液A中滴加甲醇钠，使得溶液A中有固体物a析出，继续滴加甲醇钠直至溶液A中不再有固体物a析出，然后将溶液A置于冰浴中放置23min，最后滤出所得的固体物a；
3）将步骤2）中得到的固体物a用无水乙醚清洗至少三次，接着将固体物a溶于纯化水中并不断搅拌使其充分溶解，得到溶液B，其中，每1L纯化水中溶解100g固体物a，然后将溶液B中的不溶杂质过滤除去，最后得到滤液；
4）将步骤3）中得到的滤液用1:1的盐酸酸化至ph=2.4，之后滤液中会有固体物b析出，待滤液中的固体物b全部析出后，过滤滤液得到固体物b，将固体物b用纯化水洗至无酸性后，即得到了亮菌甲素粗品；
5）将步骤4）中得到的亮菌甲素粗品溶解于乙醇中得到溶液C，向溶液C中添加活性炭，乙醇、亮菌甲素粗品、活性炭的重量比例为50:1:1，将添加有活性炭的溶液C在60℃下回流30min，然后再将溶液C中的活性炭过滤除去，并将剩余溶液C蒸发掉一半，接着将溶液C放置结晶，待溶液C结晶完全后，滤出结晶得到的固体物c，即为亮菌甲素成品。
经检测，亮菌甲素的收率约为83%。
实施例4
一种亮菌甲素的精制方法，包括如下步骤：
1）将3.5-二羟基苯甲醇和α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯混合后溶于无水乙醇中，不断搅拌使其充分混合后得到溶液A，其中，3.5-二羟基苯甲醇、α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和无水乙醇的体积比为1:2:50；
2）向步骤1）中得到溶液A中滴加甲醇钠，使得溶液A中有固体物a析出，继续滴加甲醇钠直至溶液A中不再有固体物a析出，然后将溶液A置于冰浴中放置30min，最后滤出所得的固体物a；
3）将步骤2）中得到的固体物a用无水乙醚清洗至少三次，接着将固体物a溶于纯化水中并不断搅拌使其充分溶解，得到溶液B，其中，每1L纯化水中溶解100g固体物a，然后将溶液B中的不溶杂质过滤除去，最后得到滤液；
4）将步骤3）中得到的滤液用1:1的盐酸酸化至ph=3.0，之后滤液中会有固体物b析出，待滤液中的固体物b全部析出后，过滤滤液得到固体物b，将固体物b用纯化水洗至无酸性后，即得到了亮菌甲素粗品；
5）将步骤4）中得到的亮菌甲素粗品溶解于乙醇中得到溶液C，向溶液C中添加活性炭，乙醇、亮菌甲素粗品、活性炭的重量比例为50:1:1，将添加有活性炭的溶液C在60℃下回流30min，然后再将溶液C中的活性炭过滤除去，并将剩余溶液C蒸发掉一半，接着将溶液C放置结晶，待溶液C结晶完全后，滤出结晶得到的固体物c，即为亮菌甲素成品。
经检测，亮菌甲素的收率约为85%。
Claims (2)
1.一种亮菌甲素的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将3.5-二羟基苯甲醇和α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯混合后溶于无水乙醇中，不断搅拌使其充分混合后得到溶液A，其中，3.5-二羟基苯甲醇、α-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯和无水乙醇的体积比为1:2:50；
2）向步骤1）中得到溶液A中滴加甲醇钠，使得溶液A中有固体物a析出，继续滴加甲醇钠直至溶液A中不再有固体物a析出，然后将溶液A置于冰浴中放置20-30min，最后滤出所得的固体物a；
3）将步骤2）中得到的固体物a用无水乙醚清洗至少三次，接着将固体物a溶于纯化水中并不断搅拌使其充分溶解，得到溶液B，其中，每1L纯化水中溶解100g固体物a，然后将溶液B中的不溶杂质过滤除去，最后得到滤液；
4）将步骤3）中得到的滤液用1:1的盐酸酸化至ph=2.0-3.0，之后滤液中会有固体物b析出，待滤液中的固体物b全部析出后，过滤滤液得到固体物b，将固体物b用纯化水洗至无酸性后，即得到了亮菌甲素粗品；
5）将步骤4）中得到的亮菌甲素粗品溶解于无水乙醇中得到溶液C，向溶液C中添加活性炭，无水乙醇、亮菌甲素粗品、活性炭的重量比例为50:1:1，将添加有活性炭的溶液C在60℃下回流30min，然后再将溶液C中的活性炭过滤除去，并将剩余溶液C蒸发掉一半，接着将溶液C放置结晶，待溶液C结晶完全后，滤出结晶得到的固体物c，即为亮菌甲素成品。
2.根据权利要求1所述的亮菌甲素的精制方法，其特征在于：步骤3）中所述的纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法或反渗透法而制得的供药用水，不含任何添加剂。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (1)
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| CN101712811A (zh) * | 2008-10-06 | 2010-05-26 | 天津市化学试剂研究所 | 激光染料香豆素-4的纯化方法 |
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