CN103349845A - 杂环化合物的分子精馏纯化工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化工领域，公开了一种杂环化合物的分子精馏纯化工艺，步骤包括：将需纯化的杂环化合物粗产品溶解于有机溶剂中，再加入分子筛搅拌；过滤后取滤液；将滤液用带有两级刮膜式分子精馏器的分子精馏系统进行精馏纯化，进行两级分子精馏，得到纯化后的杂环化合物。采用本发明的分子精馏工艺纯化这些热敏性、沸点高的杂环化合物，分离的效果好，收率高，不易变质，产物纯度可以提高到98.9%以上。

Description

杂环化合物的分子精馏纯化工艺

技术领域

本发明涉及化工领域，具体为一种精馏工艺，尤其是利用分子蒸馏工艺精馏纯化杂环化合物的方法。

背景技术

杂环化合物是指在环上含有一个或多个杂原子的有机物，杂环化合物种类众多，在现在已发现或合成的有机化合物中，至少一半以上是杂环化合物。同时杂环化合物因其独特的理化性质，良好的生物活性，在新材料、生物医药、日化、染料等领域都具有广泛的应用。但同时正因为杂环化合物的多样性及特殊的理化性质，很多杂环化合物往往难以分离。

分子蒸馏(Molecular Distillation)又称短程蒸馏（Short-Dath Distillation），是一种在高真空度条件下进行非平衡分离操作的连续蒸馏过程，它是以液相中逸出的气相分子依靠气体扩散为主体的分离过程。

作为一种对高沸点和热敏性物质进行有效分离的手段，分子蒸馏自20世纪30年代出现以来，得到了世界各国的重视。至20世纪60年代，为适应浓缩鱼肝油中维生素A的需要，分子蒸馏技术得到了工业化应用，在日、英、美、德以及前苏联相继设计、制造了多套分子蒸馏装置，用于浓缩VA等的生产，但当时困于种种条件，应用面窄、发展速度慢。在过去的几十年中，世界各国都在不断扩大和完善该项技术在工业化中的应用，特别是20世纪80年代以来，随着人们对天然物质的青睐，回归自然潮流的兴起，分子蒸馏技术得到了迅速的发展。

分子蒸馏的设备目前应用较广的为离心薄膜式及转子刮膜式。这两种方式的分离装置，也是一直在不断地改进和完善，特别是针对不同产品，其装置结构与配套设备要有不同的特点。因此，就分子蒸馏装置本身来说，其开发研究的内容就十分丰富了。在应用领域方面，国外已在近百种产品中进行了工业化生产，广泛应用于石油、化工、轻工、食品、医药、、农药及日用化工等。

我国对分子蒸馏技术的研究起步较晚，20世纪80年代末期，国内曾引进了几套分子蒸馏生产线，用于硬脂酸单甘脂的生产。国内的研究人员也曾进行过一些研究，但应用在杂环化合物分离较少。

在实际操作中，很多杂环化合物对热敏感且沸点较高，用常规方法分离，要么效果差，要么使产品变质，而使用分子精馏方法将解决此类化合物的分离问题。同时对杂环化合物采用分子精馏纯化的方法，还可以脱除产品中的重金属离子及催化剂，这在医药研发中非常重要。

发明内容

本发明旨在提供一种杂环化合物的精馏纯化工艺，以纯化热敏性、高沸点的杂环化合物。

技术方案为，为将所需纯化杂环产品加入到四氢呋喃（或乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、甲苯）等有机溶剂中，用分子筛处理，过滤后，将滤液加入分子精馏系统，经过两级分子精馏，通过调整精馏真空度、温度、冷凝温度等工艺条件来分离纯化杂环化合物。

这种杂环化合物的精馏纯化工艺的具体工艺流程包括以下步骤：

（1）将需纯化的杂环化合物粗产品溶解于有机溶剂中，再加入分子筛搅拌；过滤后取滤液；

优选的，分子筛为4A分子筛；

优选的，杂环化合物粗产品与有机溶剂、分子筛的用量比为100g：0.2～2.5L：2～20g，更优选为100g：0.3～1.8L：4～15g；

有机溶剂优选为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇或甲苯；

（2）将滤液在真空状态下加入带有两级刮膜式分子精馏器的分子精馏系统中，首先进入第一级刮膜式分子精馏器中进行一级精馏，控制真空度1Pa～80Pa，控制精馏温度0℃～20℃，控制冷凝温度-10℃～0℃，直至滤液完全分离为蒸馏物I和剩余物I；

（3）将步骤（2）的剩余物I在真空状态下加入第二级刮膜式分子精馏器中进行二级精馏，控制真空度1Pa～80Pa，控制精馏温度50℃～90℃，控制冷凝温度0℃～10℃，分出蒸馏物II和剩余物II，所得到的蒸馏物II为纯化后的杂环化合物即产品，剩余物II即蒸馏残渣。

例如式A1-A3所示的三个杂环化合物，要么含有双键，要么还有易开环结构，常温常压下的沸点在150～300℃，如果用常规蒸馏方法，产品容易变质。采用本发明的分子精馏工艺纯化这些热敏性、沸点高的杂环化合物，分离的效果好，收率高，产品不变质，纯度可以提高到98.9%以上。

具体实施方式

本发明主要采用的美国Pope公司的刮膜式分子精馏系统，带有两级分子精馏器。该系统将进料液体在真空状态下进入蒸馏器中，利用刮板的转动在内壁上被迅速展开成薄膜，向下运动与蒸发表面充分接触，加热壁和高真空驱使较易挥发的成分聚集到距离很近的内置冷凝器表面，同时不易挥发的成分继续顺着蒸馏柱内壁向下运动，并被收集，而分离出来的蒸馏物通过单独的卸料口流出。根据应用，所需的产品会是蒸馏物，或是剩余物。可压缩的低分子量的成分收集在上流部分的为真空系统配备的冷阱中。为了达到高溶剂负荷，还可配备一个外置冷凝器，直接安装在蒸馏器的下流部分。

实施例1

（1）将500g纯度为96.6%的化合物A1（3-乙基-3-羟甲基氧杂环丁烷甲基丙烯酸酯，CAS37674-57-0），溶入4～6L无水四氢呋喃中，向其中加入30～50g4A分子筛，并进行搅拌1小时，过滤。

（2）将过滤后液体在真空状态下，加入1级刮膜式蒸馏器中，控制真空度为50Pa～80Pa，控制精馏温度0℃～10℃，控制冷凝温度-10℃～0℃,直至液体分为蒸馏物和剩余物。

（3）将1级剩余物在真空状态下加入到2级刮膜式分子精馏器中，控制真空度1Pa～50Pa，控制精馏温度50℃～70℃，控制冷凝温度0℃～10℃，分出蒸馏物和剩余物。此时蒸馏物即化合物A1纯品共485克，HPLC检测纯度98.95%，回收率98.4%。

实施例2

（1）将500g纯度为97.5%的化合物A2（3-甲基-3-羟甲基氧杂环丁烷，CAS3143-02-0），溶入6L～8L无水四氢呋喃中，向其中加入20～40g4A分子筛，并进行搅拌1小时，过滤。

（2）将过滤后液体在真空状态下，进入1级刮膜式蒸馏器中。控制真空度为50Pa～80Pa,控制精馏温度15℃～20℃，控制冷凝温度-10℃～0℃，直至液体分为蒸馏物和剩余物。

（3）将1级剩余物在真空状态下加入到2级刮膜式分子精馏器中，控制真空度1Pa～50Pa，控制精馏温度65℃～80℃，控制冷凝温度0℃～10℃，分出蒸馏物和剩余物。此时蒸馏物即化合物A1纯品共489克，HPLC检测纯度99.51%，回收率97.8%。

实施例3

（1）将500g纯度为96.8%的化合物A3（苯基缩水甘油醚，CAS122-60-1），溶入2～5L无水四氢呋喃中，向其中加入45～70g4A分子筛，并进行搅拌1小时，过滤；

（2）将过滤后液体在真空状态下加入第一级刮膜式蒸馏器中，控制真空度为50Pa～80Pa，控制精馏温度5℃～15℃，控制冷凝温度-10℃～0℃，直至液体分为蒸馏物和剩余物。

（3）将1级剩余物在真空状态下加入到2级刮膜式分子精馏器中，控制真空度1Pa～50Pa，控制精馏温度70℃～90℃，控制冷凝温度0℃～10℃，分出蒸馏物和剩余物。此时蒸馏物即化合物A1纯品共483克，HPLC检测纯度99.43%，回收率96.6%。

上述实施例中，根据所提纯化合物的溶解性，可选用无水甲醇、乙醇、甲苯或乙二醇二甲醚代替无水四氢呋喃，纯化的效果不变。

Claims (5)

1.杂环化合物的分子精馏纯化工艺，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将需纯化的杂环化合物粗产品溶解于有机溶剂中，再加入分子筛搅拌；过滤后取滤液；

（2）将滤液在真空状态下加入带有两级刮膜式分子精馏器的分子精馏系统中，首先进入第一级刮膜式分子精馏器中进行一级精馏，控制真空度1Pa～80Pa，控制精馏温度0℃～20℃，控制冷凝温度-10℃～0℃，直至滤液完全分离为蒸馏物I和剩余物I；

（3）将步骤（2）的剩余物I在真空状态下加入第二级刮膜式分子精馏器中进行二级精馏，控制真空度1Pa～80Pa，控制精馏温度50℃～90℃，控制冷凝温度0℃～10℃，分出蒸馏物II和剩余物II，所得到的蒸馏物II为纯化后的杂环化合物即产品，剩余物II即蒸馏残渣。

2.权利要求1所述杂环化合物的分子精馏纯化工艺，其特征在于，步骤（1）所述的分子筛为4A分子筛。

3.权利要求1所述杂环化合物的分子精馏纯化工艺，其特征在于，步骤（1）所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇或甲苯。

4.权利要求1所述杂环化合物的分子精馏纯化工艺，其特征在于，步骤（1）杂环化合物粗产品与有机溶剂、分子筛的用量比为100g：0.2～2.5L：2～20g。

5.权利要求1所述杂环化合物的分子精馏纯化工艺，其特征在于，步骤（1）杂环化合物粗产品与有机溶剂、分子筛的用量比为100g：0.3～1.8L：4～15g。