CN103349647A - 枸橼酸他莫昔芬缓释颗粒 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种枸橼酸他莫昔芬缓释颗粒,先将枸橼酸他莫昔芬制备成包合物，然后再制备成缓释颗粒。

Description

枸橼酸他莫昔芬缓释颗粒

技术领域

本申请涉及一种缓释颗粒剂，具体地，是枸橼酸他莫昔芬包合物缓释颗粒。

背景技术

他莫昔芬( tamoxifen, TAM) 是一种非甾体类复合物, 1977 年被美国食品药物管理委员会批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的治疗。经过近三十年的应用历史, 现也用于预防乳腺癌的发生。TAM 属于第一代选择性雌激素受体调节剂( selective estrogen receptor modulators, SERMs) , 具有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用, 这种作用取决于不同的种系、组织和基因表达类型, 在不同的靶器官或靶细胞有不同的作用。如在乳腺组织TAM产生拮抗雌激素的作用, 而在子宫和骨组织则产生雌激素激动作用。TAM通过和雌激素竞争靶细胞胞质中的雌激素受体( estrogen receptor, ER) , 形成复合物, 进入胞核, 使胞质内能与雌激素结合的ER 减少, 此复合物在胞核储留的时间较长, 胞质ER 无从补充, 导致胞质受体减少、耗竭, 最终表现为持久的雌激素拮抗作用。

雌激素抑制剂枸橼酸他莫昔芬用于治疗各类乳腺癌, 尤其适用于雌激素受体和孕酮受体阳性以及前列腺特异性抗原水平较低的绝经后乳腺癌妇女患者。该药不仅可以推迟乳腺癌复发或延长病人的存活期, 而且可显著减少侧乳腺癌发生的危险性, 副作用甚少。

枸橼酸他莫昔芬目前主要有片剂、胶囊、注射剂等剂型供临床使用，这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高。CN1389199A公开了一种枸橼酸他莫昔芬缓释片，CN1654037A公开了一种枸橼酸他莫昔芬分散片。然而这种制剂成本高、生物利用度低，不能很好地应用于临床。

发明内容

现有的枸橼酸他莫昔芬制剂一般每天需服药三次，而且疗程长，患者难以长期坚持。同时，由于血浓度波动大，且血峰浓度过高，常出现一些与峰浓度有关的副作用。

本发明为了解决现有枸橼酸他莫昔芬制剂服用不便、生物利用度低的缺点，发明了枸橼酸他莫昔芬包合物缓释颗粒，减少服药次数，减慢吸收速率，延长生物半衰期，使血药浓度控制在有效血药浓度范围内，从而减少副作用，提高患者的顺应性。

包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性 。

申请人发现，现将枸橼酸他莫昔芬制备成包合物，再结合特定的辅料制备成缓释颗粒剂，具有稳定性高、缓释效果好和生物利用度高的优点。

本申请提供一种枸橼酸他莫昔芬的缓释颗粒剂，其中包括：

枸橼酸他莫昔芬包合物                              18份

赋形剂                                                        13份

崩解剂                                                        15份

矫味剂                                                        2份

聚甲基丙烯酸酯                                         12份

羧甲基纤维素钠                                         7份

在本申请中，选用特定辅料制备枸橼酸他莫昔芬包合物缓释颗粒剂。其中所述赋形剂为乳糖和甘露醇的组合物，二者重量比例为7.2:3，崩解剂为交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物，二者重量比例为2: 5，矫味剂选自糖精钠。实验证明，并非任意药学常规辅料都适合制备枸橼酸他莫昔芬包合物颗粒，选用此特定辅料制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物颗粒在溶解速度、稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物颗粒。

枸橼酸他莫昔芬包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为枸橼酸他莫昔芬，包合材料为α-环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为1:2。实验证明，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物在崩解速度、稳定性、溶出度等方面效果远远次于α-环糊精制备得到的包合物。

不同包合材料对枸橼酸他莫昔芬包合物的影响

试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。

枸橼酸他莫昔芬包合物的制备方法包括：

（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

（2）以固体形式，将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应；或

（3）枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应进行高能研磨。

本发明所述计量均为重量。

本发明枸橼酸他莫昔芬缓释颗粒剂的处方为（按重量计）：

枸橼酸他莫昔芬包合物                              18份

乳糖和甘露醇的组合物（二者重量比例为7.2:3）   13份

交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比例为2:5）     15份

糖精钠                                                        2份

聚甲基丙烯酸酯                                         12份

羧甲基纤维素钠                                         7份

实施例1 处方

枸橼酸他莫昔芬包合物：枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2

枸橼酸他莫昔芬包合物                              18份

乳糖和甘露醇的组合物（二者重量比例为7.2:3）   13份

交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比例为2:5）     15份

糖精钠                                                        2份

聚甲基丙烯酸酯                                         12份

羧甲基纤维素钠                                         7份

制备方法：

1.按照下述方法制备枸橼酸他莫昔芬包合物：

（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

（2）以固体形式，将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应；或

（3）枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应进行高能研磨。

2. 将枸橼酸他莫昔芬包合物粉碎过100目筛，将其余辅料粉碎过80目筛；准确称取处方量的原辅料，混合均匀，加适量水将混合物调成膏状在制粒机上制粒，18目筛整粒，60℃干燥，即得缓释颗粒。

实施例2

将实施例1所述枸橼酸他莫昔芬和α-环糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均匀膏体，经真空干燥后得白色粉末，该粉末的水中溶解性能较未包合的枸橼酸他莫昔芬提高了12倍。

对比实施例1

枸橼酸他莫昔芬包合物：枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2

枸橼酸他莫昔芬包合物                              18份

乳糖和甘露醇的组合物（二者重量比例为1:1） 13份

交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比例为2:5）     15份

糖精钠                                                        2份

聚甲基丙烯酸酯                                         12份

羧甲基纤维素钠                                         7份

制备方法同上。

对比实施例2

枸橼酸他莫昔芬包合物：枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2

枸橼酸他莫昔芬包合物                              18份

乳糖和甘露醇的组合物（二者重量比例为7.2:3）   13份

交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比例为1:1）     15份

糖精钠                                                        2份

聚甲基丙烯酸酯                                         12份

羧甲基纤维素钠                                         7份

制备方法同上。

对比实施例3

枸橼酸他莫昔芬包合物：枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2

枸橼酸他莫昔芬包合物                              18份

淀粉                                                            13份

交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比例为2:5）     15份

糖精钠                                                        2份

聚甲基丙烯酸酯                                         12份

羧甲基纤维素钠                                         7份

制备方法同上。

对比实施例4

枸橼酸他莫昔芬包合物：枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2

枸橼酸他莫昔芬包合物                              18份

乳糖和甘露醇的组合物（二者重量比例为7.2:3）   13份

交联聚维酮                                                 15份

糖精钠                                                        2份

聚甲基丙烯酸酯                                         12份

羧甲基纤维素钠                                         7份

制备方法同上。

对比实施例5

枸橼酸他莫昔芬包合物：枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2

枸橼酸他莫昔芬包合物                              18份

乳糖和甘露醇的组合物（二者重量比例为7.2:3）   13份

交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比例为2:5）     15份

糖精钠                                                        2份

乙基纤维素                                                 12份

羧甲基纤维素钠                                         7份

制备方法同上。

对比实施例6

枸橼酸他莫昔芬包合物：枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2

枸橼酸他莫昔芬包合物                              18份

乳糖和甘露醇的组合物（二者重量比例为7.2:3）   13份

交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比例为2:5）     15份

糖精钠                                                        2份

聚甲基丙烯酸酯                                         12份

聚乙烯                                                        7份

制备方法同上。

对比实施例7

枸橼酸他莫昔芬包合物：枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2

枸橼酸他莫昔芬包合物                              25份

乳糖和甘露醇的组合物（二者重量比例为7.2:3）   20份

交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比例为2:5）     18份

糖精钠                                                        2份

聚甲基丙烯酸酯                                         11份

羧甲基纤维素钠                                         8份

制备方法同上。

不同缓释材料对枸橼酸他莫昔芬包合物颗粒剂的影响

处方：

枸橼酸他莫昔芬包合物：枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2

枸橼酸他莫昔芬包合物                              18份

乳糖和甘露醇的组合物（二者重量比例为7.2:3）   13份

交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比例为2:5）     15份

糖精钠                                                        2份

缓释材料A                                                 11份

缓释材料B                                                 6份

表1

试验方法：照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC第二法），以0.01mol/L盐酸溶液900ml作为溶出介质，转速为50转/分，依法操作，照紫外-可见分光光度法测定颗粒在1h、6h和12h的溶出量。

由表1结果可以看出，只有聚甲基丙烯酸酯和羧甲基纤维素钠的组合作为缓释材料才能取得理想的缓释效果；其他缓释材料，无论是两种缓释材料的组合物还是单一一种缓释材料，缓释效果均不理想，组2、5、6、7的体外释放速度过于缓慢，组3、4、8的体外释放速度过快。

枸橼酸他莫昔芬缓释颗粒剂分散均匀性和体外溶出度测定

溶出度试验结果显示：照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC第二法），以0.01mol/L盐酸溶液900ml作为溶出介质，转速为50转/分，依法操作，照紫外-可见分光光度法测定颗粒在1h、6h和12h的溶出量，结果为实施例1缓释颗粒剂的溶出缓慢、均匀。结果见下表2.

表2 溶出百分率

由表1和表2的实验数据可以看出，采用了特定辅料制备得到的枸橼酸他莫昔芬缓释颗粒剂（实施例1）的体外溶出度最优。

枸橼酸他莫昔芬缓释颗粒剂稳定性试验

对实施例1以及对比实施例1-7的缓释颗粒剂的外观、含量进行了影响因素考察。

（1）高温试验：取实施例1及对比实施例1-7样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.

（2）高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH90%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.

（3）强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.

表3. 各实施例缓释颗粒剂高温高湿及强光下稳定性

对比实施例1中选用的赋形剂类型没有改变，但是乳糖和甘露醇的组合物中二者的重量比例进行了变更，对比实施例2中选用的崩解剂类型没有改变，但是交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物中二者的重量比例进行了改变，对比实施例3中赋形剂变更为淀粉，对比实施例4崩解剂变更为单一的交联聚维酮，对比实施例5中缓释材料聚甲基丙烯酸酯变更为乙基纤维素，对比实施例6中缓释材料羧甲基纤维素钠变更为聚乙烯，对比实施例7辅料类型和重量比例没有改变，但各成分用量发生了变化。由表2、3的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的枸橼酸他莫昔芬缓释颗粒剂（对比实施例1-6）的缓释效果和稳定性相对于实施例1均显著降低，在辅料成分和重量比例均未变化的情况下，各成分用量发生改变，制备得到的枸橼酸他莫昔芬缓释颗粒剂（对比实施例7）的缓释效果和稳定性相对于实施例1显著降低。以上实验数据说明，本发明所述的采用特定辅料和用量制备得到的枸橼酸他莫昔芬缓释颗粒剂具有预料不到的技术效果。

Claims (2)

1.一种药物组合物，其中活性成分为枸橼酸他莫昔芬。

2.一种缓释颗粒，其中活性成分为枸橼酸他莫昔芬，枸橼酸他莫昔芬为包合物，包合材料为α-环糊精，枸橼酸他莫昔芬与包合材料的重量比例为1:2，所述缓释颗粒处方为，以重量计：

枸橼酸他莫昔芬包合物                                                             18份

乳糖和甘露醇的组合物（二者重量比例为7.2:3）                            13份

交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的组合物（二者重量比例为2:5）    15份

糖精钠                                                                                    2份

聚甲基丙烯酸酯                                                                        12份

羧甲基纤维素钠                                                                         7份。