CN103348238A - 具有提高的灵敏度的纳米线场效应晶体管生物传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于测量的多线纳米线场效应晶体管(nwFET)装置。该装置包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET，其中传感纳米线的第一端与纳米线FET连接以形成节点。此外，纳米线FET的第一端与源极连接，纳米线FET的第二端与漏极连接，且传感纳米线的第二端与基极连接。该传感纳米线衍生有多个对感兴趣的靶特异的固定化的捕获探针。该装置用于检测生物分子或检测样品中的离子环境的变化。在进一步的实施方式中，传感纳米线衍生有氨基、羧基或羟基。当离子环境变化，或分子与传感纳米线结合，传感纳米线电流(IB)波动。波动被放大并读出为纳米线FET漏极电流(ID)。因此，本发明提供生物分子的无标记检测并可寻求作为床边检测的诊断装置。

Description

具有提高的灵敏度的纳米线场效应晶体管生物传感器
交叉引用相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2010年12月3日递交的美国临时申请系列号61/419,434和2011年6月7日递交的美国临时申请系列号61/494,373的权利，为所有的目的经由援引将二者以它们的全部内容合并入本文。
发明背景
带电荷的生物分子、化学品和离子的实时的和无标记的传感在很多应用中是有用的，例如毒素检测、疾病诊断和药物筛选。对于高特异性的生物分子检测，已开发了分类为基于荧光的检测或无标记的检测的多种光学传感方法。虽然基于荧光的检测在一些情况下允许达到单个分子的灵敏度，但是不精确的每分子的荧光团数目限制了这些测定的定量性质。包括折射率变化、光学吸收、和拉曼光谱检测的无标记的光学方法是相对简单但是被可度量性和灵敏度所牵制。
据研究高灵敏度的基于MEMS的机械生物传感器使用光学或电子检测设计之一以追踪生物功能化的受体层和靶分子之间特异性结合时的悬臂位移。但是，为了提高灵敏度，必须减小悬臂尺寸到纳米尺度，而这由于在点聚焦过程中的衍射损害了光学检测的前途。虽然集成的压阻的悬臂生物传感器取消了光学检测部件，但是这些装置对准静态表面层的固有检测引起压力并限制这些装置用于追踪基于亲和性的纳秒或微秒级的相互作用的随机性。当靶分子存在于许多弱结合的物质中时，该限制特别确切。
准-1-D半导体纳米线特别适用于高灵敏度的无标记的检测应用。它们微米尺度至纳米尺度的体积和大的表面对体积比分别有利于批量检测(bulkdetection)(例如，辐射和表面传感)，例如，用于检测生物化学分子。此前半导体纳米线已有配置为衬底栅控(substrate-gated)FET通道。在绝缘体层上暴露的Si纳米线展现出对于免疫球蛋白<100fM和对于DNA的～10fM的检测限(LOD)。这些传感纳米线也被集成入具有微流体模块的检测系统。
发明概述
对于集成的传感系统的用途，硅纳米线场效应晶体管(Si nwFET)由于它们的可度量性和良好的灵敏度是特别有吸引力的。常规nwFET的共同缺陷是低水平的输出信号，这影响了该装置的最终性能。本发明解决了该问题和其它的需求。
一方面，本发明涉及多线纳米线场效应晶体管(nwFET)装置。在一个实施方式中，该装置包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET，其中传感纳米线的第一端与纳米线FET连接以形成节点。传感纳米线和纳米线FET各包含至少一种半导体材料。此外，纳米线FET的第一端与源极(source electrode)连接，纳米线FET的第二端与漏极(drain electrode)连接，且传感纳米线的第二端与基极(base electrode)连接。在进一步的实施方式中，传感纳米线的第一端以约10°和170°之间的角度与纳米线FET连接。
在一个实施方式中，该传感纳米线衍生有多个固定化的对感兴趣的靶有特异性的捕获探针。在进一步的实施方式中，该传感纳米线衍生有自由氨基。加到该装置上的溶液的pH变化改变氨基上的电荷，并因此改变传感纳米线的电学性质，例如导电性。来自传感纳米线的信号由纳米线FET放大产生较好的灵敏度。
在另一实施方式中，nwFET装置包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET,并且传感纳米线的第一端以约90°的角度与纳米线FET连接以形成节点，从而产生T型构造。在一个实施方式中，传感纳米线的第一端和第二端与纳米线FET的第一端和第二端在相同的平面。在另一实施方式中，传感纳米线的第二端与纳米线FET的第一端和第二端在不同的平面。
在一个实施方式中，提供了多线纳米线场效应晶体管(nwFET)装置。该装置包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET，其中传感纳米线的第一端与纳米线FET连接以形成节点，纳米线FET的第一端与源极连接，纳米线FET的第二端与漏极连接，传感纳米线的第二端与基极连接。所述传感纳米线和纳米线FET各包含至少一种半导体材料。在进一步的实施方式中，传感纳米线的第一端以约10°和约170°之间的角度与纳米线FET连接。在进一步的实施方式中，在硅衬底上例如在氧化硅上制作纳米线。在甚至进一步的实施方式中，传感纳米线和纳米线FET具有约一个或更多个相同的尺寸(例如，大约相同的高度、宽度、宽高比和/或长度)。
另一方面，本文中提供的纳米线FET传感器被用作生物传感器。例如，在一个实施方式中，传感纳米线直接地或通过使用接头分子衍生有多个固定化的捕获探针。在一个实施方式中，固定化的捕获探针是同质的，即，各个探针对相同的靶有特异性。在另一实施方式中，固定化的捕获探针是异质的，即，至少第一种捕获探针对第一种靶有特异性和至少第二种捕获探针对第二种靶有特异性。
在一个实施方式中，固定化的捕获探针是特异性结合对的一部分。将可含有或不含有该固定化的捕获探针的特异性结合配偶体(即，靶分子)的测试样品加到该装置上。在一个实施方式中，该样品是电解液、血样品或细胞裂解物。在另一实施方式中，该样品是生理学样品，并在加到该装置上之前经过一些处理(例如，PCR)。如果样品包含靶分子，其将结合到装置上，并引发各种有关电的量的变化，例如电流、电容和电阻。在一个实施方式中，读出nwFET的漏极电流的变化以确定是否发生结合事件。
一方面，本发明提供新型nwFET传感器结构，其具有T-型通道(T-nwFET)以引入内嵌的、晶体管样的信号放大机制。通过设计纳米线的电阻和电压偏置，传感纳米线电流(IB)在传感事件上的任何波动密切地放大和读出为纳米线FET漏极电流(ID)。在一个实施方式中，将多个装置串联在一起以获得多级信号放大。换言之，来自第一装置的信号被第二装置的nwFET放大以产生放大的第二信号。如果串联有第三装置，来自第二装置的第二信号被第三装置的nwFET放大以产生放大的第三信号。因此，在一个实施方式中，本发明提供串联连接的多个nwFET装置。在进一步的实施方式中，所述多个装置包括两个、三个、四个或五个装置。
在一个实施方式中，本文中提供的装置通过自上向下的纳米加工制造。肖特基结方案充分地降低了制造的热预算和免去了任何复杂的掺杂结(dopant junction)加工。
另一方面，提供检测样品中pH变化的方法。在一个实施方式中，该方法包括测量与nwFET装置关联的基线漏极电流(ID)，所述nwFET装置包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET，其中传感纳米线的第一端以约10°和170°之间的角度与纳米线FET连接以形成节点。纳米线FET的第一端与源极连接，纳米线FET的第二端与漏极连接，且传感纳米线的第二端与基极连接。所述传感纳米线具有自由氨基。该方法进一步包括将测试样品加到传感纳米线上，并在加入样品后测量ID的变化，其中ID的变化与测试样品的pH变化相关联。
仍另一方面，提供检测样品中分子存在或不存在的方法。在一个实施方式中，该方法包括测量与nwFET装置关联的基线漏极电流(ID)，所述nwFET装置包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET，其中传感纳米线和纳米线FET各包含至少一种半导体材料，传感纳米线的第一端与纳米线FET连接以形成节点。纳米线FET的第一端与源极连接，纳米线FET的第二端与漏极连接，且传感纳米线的第二端与基极连接。传感纳米线衍生有多个固定化的对于感兴趣的靶(分析物)有特异性的捕获探针。该方法进一步包括将测试样品加到传感纳米线上和测量加入样品后ID的变化，其中ID的变化与结合所述装置的感兴趣的靶(分析物)相关联。在进一步的实施方式中，传感纳米线的第一端以约10°和约170°之间的角度与纳米线FET连接以形成节点。
附图简述
图1(左)为本发明的T-nwFET的图。图1(右)为多平面nwFET构造的图。
图2是本发明使用的多种nwFET装置构造的图。
图3是对应于T-nwFET装置的线路图和沿着具有VB=4V的nwFET通道在VDS=V衬底-S=2V析取的能带图。
图4显示纳米线FET的暴露的、官能化的通道(左)。pH变化可通过控制通道的电导来确定(右)。
图5是在源极和漏极之间的能带图(沿着nwFET通道)，以及在传感栅偏置下各自的电流方向(VD>0VSG>0)。
图6是显示用-NH2官能化的Si纳米线FET的pH传感的原理图。在图中向左移动对应于pH降低导致的质子化，其诱导正电荷。去质子化诱导负电荷(向右移动)。
图7是显示用Sentarus的装置模拟效果图。产生了3D的T-nwFET模拟结构。沿着具有VSG=4V(左上)和VSG=-4V(右上)的nwFET通道在VDS=V衬底-S=2V析取的能带图。下图显示该装置作为漏极电压和基极电压的函数的固有放大。
图8是显示对于本发明的多线装置(T-nwFET)和单线nwFET(I-nwFET)，所产生的电流作为分析物加入和去除的函数的图。
图9显示制造的T-nwFET的晶片和模图以及设计布局图。
图10显示100nm宽的T-nwFET的原子力显微镜(AFM)(下)和扫描电子显微镜(SEM)(上)的图像。
图11是显示本发明的Si T-nwFET的基本DC特征的图。
图12，左图显示作为背栅电压(即，背栅偏置)的函数的漏极电流变化的图。图12，右图显示了作为传感栅电压(即，传感栅偏置)的函数的漏极电流变化的图。
图13，左图显示作为传感栅电流的函数的漏极电流的所测量的变化。图13，右图显示在VD=1V，VS=0V,和VSG=3V析取的作为传感栅电流的函数的放大率的变化。
图14显示氮化物钝化的用于pH和PSA传感的nwFET的SEM图。左：单线Si nwFET传感器。右：本发明的Si T-nwFET传感器(多线)。
图15(左)是结合至APTES处理后的3μm宽的硅nwFET的FITC的共焦显微镜图像。图15(右)是显示由本发明的T-nwFET实时pH传感测量的图。传感栅电流和漏极电流作为时间的函数提供。
图16是显示用本发明T-nwFET的pH传感效果与常规制造的SinwFET相比的图。结果显示为漏极电流(输出信号)作为pH的函数。改变了传感栅和背栅偏置。
图17提供两张图，显示由(上)普通的肖特基单线nwFET ID和(下)肖特基T-nwFET I B在批量传感纳米线实时传感入射的显微镜光期间，作为取样时间的函数的ID(纳米线FET漏极电流)和IB(传感纳米线电流)。在各装置中的传感纳米线是10μm长和100nm宽。
图18是两张图，显示在样品处理的不同阶段中相对时间的理论传感器电流(上)和相对时间的纳米线温度。
图19是具有邻近的电阻加热器的集成的T-nwFET结构。
图20是显示测量所得的作为PSA浓度的的函数漏极电流变化的图。
发明详述
一方面，本发明提供具有内嵌的信号放大机制的纳米线FET装置，其用于化学和生物医学的传感应用，包括床边检测(point-of-care,POC)诊断应用(图1和2)。本文中提供的纳米线FET传感器包含一种或更多种半导体材料，允许对带电荷的生物分子光学-无标记的和实时的具有特异性和灵敏度的电子检测。高表面检测灵敏度得自于准一维纳米线固有的大表面对体积比。电荷至电流信号转换在前端纳米线FET发生，从而最小化寄生效应和噪音。该方案不额外需要成像设备，传感器自身是易于连接的，并与读出电子仪器集成。
通过如下文提供地设计纳米线的电阻和电压偏置，在传感事件时的传感纳米线电流(IB)的任何波动作为纳米线FET漏极电流(ID)被密切地放大和读出为纳米线FET漏极电流(ID)(图3)。因此，利用相同的大表面对体积比优势，本文中提供的基于纳米线的传感装置通过内嵌的放大机制提高检测灵敏度而具有最小的噪音。
在一些实施方式中，纳米线FET装置是T形的，传感纳米线垂直于纳米线FET(nwFET)(图1)。但是，这两条线的其它构造也可改良以用于本发明(图2)中。本文中提供的纳米线FET装置适用于多数无标记的传感和检测测定，如下文中进一步详细描述。例如，在一个实施方式中，本文中提供的装置用于检测在悬浮液或溶液中一种或更多种靶分子的存在或不存在，例如，一种或更多种蛋白质或核酸的存在或不存在。在另一实施方式中，本文中提供的装置用于检测溶液中的pH变化(图4和6)。在仍另一实施方式中，本文中提供的装置监测一种或多种生理离子的浓度，所述生理离子例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、镁离子(Mg2+)、氯离子(Cl-)、磷酸氢根(HPO4 2-)、和碳酸氢根(HCO3 -)。在该实施方式中，传感纳米线暴露于电解液，溶液中的离子变化导致传感纳米线电流(IB)的波动。该波动被放大和读出为纳米线FET漏极电流(ID)。
在一个实施方式中，相对于常规的单纳米线FET传感器，本发明的装置达到了在pH检测灵敏度、或生理离子灵敏度上至少约10X、或至少约20X或至少约50X的提高。
装置构造和操作
在一个实施方式中，本发明涉及纳米制造的传感器结构，其包含传感纳米线和纳米线场效应晶体管(nwFET)，并且各具有第一端和第二端。各纳米线包含半导体材料，且在一个实施方式中，各线的所述半导体材料相同。因此，在该实施方式中，该装置的多线部分是单片的(monilithic)。在一个实施方式中，所述纳米线由半导体衬底制成的。在一个实施方式中，该衬底是掺杂半导体衬底。
在一个实施方式中，传感纳米线用于检测环境中的变化，例如溶液中的pH变化。在另一实施方式中，传感纳米线衍生有固定化的捕获探针，所述的捕获探针设计为结合测试样品中的靶分子。结合事件引起传感纳米线电流(IB)的波动。波动被放大和作为纳米线FET漏极电流(ID)读出。在一个实施方式中，将多个装置串联在一起以获得多级信号放大。换言之，来自第一装置的信号被第二装置的nwFET放大以产生放大的第二信号。如果串联有第三装置，来自第二装置的第二信号被第三装置的nwFET放大以产生放大的第三信号。因此，在一个实施方式中，本发明提供串联连接的多个nwFET装置。在进一步的实施方式中，所述多个装置包括两个、三个、四个或五个装置。
从一般的生物传感器的功能性观点，应设计生物分子受体(例如，固定化的捕获探针、固定化的氨基)和信号转导物(传感纳米线)之间的界面以最小化会危及检测灵敏度的固有电干扰。如果通过长的电导线将该界面依次连接到遥控的放大器或阻抗变换器，该问题将被进一步证实。根据这些标准，在生物环境和电子装置之间具有绝缘体界面的FET生物传感器结构是最精致的界面，因为生物分子信号转导发生在传感器的前端。
为了检测低浓度的生物分子，并且具体地，为了能有单分子分辨率，需要放大纳米线FET生物传感器的输出信号。外部放大的一个问题是所加入的寄生效应，其因而降低了该装置的总性能。因而将放大阶段放在最靠近转导前端以加强检测灵敏度并减小的噪音影响是高度可取的。本文中提供的装置通过将纳米线FET与传感纳米线连接达到该目标。
纳米线FET在其第一端与源极连接并在其第二端与漏极连接。传感纳米线的第一端与纳米线FET交叉以形成节点，且传感纳米线的第二端基极(本文中也称作“SG”或“传感栅(传感栅)”电极)连接。与源极关联的电压称作VS，与漏极关联的电压称作VD而与基极关联的电压称作VB或VSG。
在一个实施方式中，装置的灵敏度是可调的。在一个实施方式中，通过修改纳米线装置的尺寸和/或结构调节灵敏度。例如，在一个实施方式中，改变一条或两条线的长宽比，或者改变一条或两条线的宽度或长度。本领域普通技术人员将认识到不能以制造后(post-fabrication)的方式调整纳米线的尺寸。
在一个实施方式中，为了提高其作为背栅nwFET通道的信号水平，传感纳米线被缩短或平行地重复。但是，这也增加了装置覆盖区(footprint)且可能只稍微增强信-噪比。在一个实施方式中，本发明涉及nwFET装置，其包含各具有第一端和第二端的至少两条、至少三条或至少四条传感纳米线，其中传感纳米线的第一端在位于纳米线FET的第一端和第二端之间的单个的节点与FET纳米线连接。各传感纳米线的第二端具有与其关联的基极，所述基极具有相应的电压VB。在一个实施方式中，各传感纳米线包含相同的固定化的捕获探针。在另一实施方式中，传感纳米线中的至少两条具有不同的固定化的捕获探针，以允许检测多种分析物。
在另一实施方式中，通过纳米线FET装置上的电压偏置获得灵敏度的可调性。
如上提供的，本文中提供的纳米线装置集成传感纳米线和纳米线场效应晶体管以形成多线结构。在一个实施方式中，传感纳米线的第一端在位于纳米线FET的第一端和第二端之间的节点连接到纳米线FET(nwFET)。在一个实施方式中，两条线的交叉点或节点离nwFET的第一端和第二端是大约相等的距离。但是，两条线的交叉点(节点)可以在纳米线FET的第一端和第二端之间的任何点。在一个实施方式中，nwFET从第一端到第二端的长度等于X，节点存在于约0.01X和约0.99X之间。在另一实施方式中，nwFET从第一端到第二端的长度等于X，节点存在于约0.1X和约0.9X之间。在仍另一实施方式中，nwFET从第一端到第二端的长度等于X，节点存在于约0.3X和约0.7X之间。在一个实施方式中，nwFET从第一端到第二端的长度等于X，节点存在于约0.05X、约0.1X、约0.2X、约0.3X、约0.4X、约0.5X、约0.6X、约0.7X、约0.8X、约0.9X或约0.95X。
在一个实施方式中，本发明的装置包含至少一条具有第一端和第二端的传感纳米线。该传感纳米线的第一端与纳米线FET连接以形成节点，该传感纳米线的第二端与基极连接(图1和2)。如上提供的，所述至少一条传感纳米线和纳米线FET各包含至少一种半导体材料。在一个实施方式中，所述至少一条传感纳米线是直的纳米线、弯曲的纳米线、迂回曲折的(serpentine)纳米线、或是“L”形状的。如下文描述，这些形状由光刻工艺(lithographic process)限定。在图1和2中提供本发明的nwFET装置的多种构造。在一个实施方式中，本发明的装置包含至少两条传感纳米线，这两条传感纳米线在相同的节点与nwFET连接。在另一实施方式中，本发明的装置包含至少两条传感纳米线，这两条传感纳米线在不同的节点与nwFET连接。
在一个实施方式中，所述至少一条传感纳米线或所述nwFET的长度定义为各自纳米线第一端和第二端之间的最短距离。在一个实施方式中，传感纳米线和/或nwFET的长度为约20nm至约30μm。在一个实施方式中，所述至少一条传感纳米线和/或所述nwFET的长度独立地是约20nm、约30nm、约40nm、50nm、约60nm、约70nm、约80nm、约90nm、约100nm、约110nm、约120nm、约150nm和约200nm、约500nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约10μm、约20μm、或约30μm。在一个实施方式中，传感纳米线和/或nwFET的长度是相同的。在另一实施方式中，传感纳米线和/或nwFET的长度是不同的。
在一个实施方式中，传感纳米线以约90°的角与纳米线FET交叉(即，传感纳米线垂直于纳米线FET)，形成“T-型”构型(图1)。虽然本文中提供的多线装置一般指“T-型”或“T-通道”FET，该装置不限于直角的构造。本文中使用的T-型或T-通道装置包含任何装置，其中传感纳米线以约10°和约170°之间的角度，例如在约30°和约150°之间的角度或在约50°和约100°之间的角度，与纳米线FET交叉。在一个实施方式中，使用下列三点测量该角度：(1)FET的第一端至(2)FET-传感纳米线的节点至(3)传感纳米线的第二端。
在一个实施方式中，传感纳米线以约10°、约20°、约30°、约35°、约40°、约45°、约50°、约55°、约60°、约65°、约70°、约75°、约80°、约85°或约90°与纳米线FET交叉。
在一个实施方式中，纳米线FET的第一端和第二端以及传感纳米线的第一端和第二端存在于在同一平面(图1，左)中。此类装置使用本领域普通技术人员已知的自上而下的纳米光刻技术制造。例如，在一个实施方式中，将负性光刻胶旋涂于半导体衬底(例如硅)上，并显影以限定出纳米线结构(即，在该实施方式中，纳米线包含硅作为半导体材料)。可把掺杂衬底提供为半导体衬底。因为光刻胶作为均匀的层涂覆于半导体衬底上，各纳米线具有大约相同的高度。纳米线的宽度将稍微变化，取决于掩模清晰度、该光刻胶曝露于电子束(或紫外光)是否均匀和曝露于光刻胶显影剂是否均匀。
本文中提供的nwFET装置不限于平面装置(图1右)。例如，可用多步方法制造nwFET装置，从而形成多平面装置(图1右)。因此，在一个实施方式中，纳米线FET的第一端和第二端在与传感纳米线的第二端在不同的平面。在一个实施方式中，这样的装置由两个光刻和蚀刻步骤制造。在一个实施方式中，所述第一步骤用底部纳米线FET的覆盖区限定出垂直的鳍(fin)。第二步骤将垂直的鳍摹制成垂直的柱状物以形成传感纳米线。
在另一实施方式中，本文中提供的该装置是在平面批量FET通道之上合成的垂直的半导体柱状物(传感纳米线通道)的形式。
在一个实施方式中，本发明的装置具有多个各具有第一端和第二端的传感纳米线，和单一的具有第一端和第二端的nwFET通道。各传感纳米线具有与其第二端关联的基极。各传感纳米线的第一端形成在nwFET通道的第一端和第二端之间的节点。此外，nwFET的第一端与源极连接且nwFET的第二端与漏极连接。因此，交叉或加号或星号形状的装置是在本发明的范围之内。
如上提供地，本发明的多线纳米线装置(T-nwFET)包含传感纳米线和纳米线FET，各自包含半导体材料。在一个实施方式中，所述半导体材料最初以半导体衬底存在，用于制造所述装置。在一个实施方式中，该半导体材料包含掺杂半导体材料。在一个实施方式中，各线由相同的半导体材料组成，从而形成单片的纳米线结构。在一个实施方式中，纳米线包含硅。但是，其它半导体材料可适用于本发明。例如，在一个实施方式中，各纳米线独立地包含组IV半导体材料，组III-V半导体材料，组II-VI半导体材料，组I-VII半导体材料，组IV-VI半导体材料，组IV-VI半导体材料，组V-VI半导体材料，组II-V半导体材料，氧化物半导体材料，金属氧化物半导体材料，有机半导体材料，复合半导体材料，掺杂半导体材料或分层的半导体材料。
传感纳米线和纳米线FET可具有相同的、大约相同的、类似的、或不同的尺寸，例如，相同的、大约相同的、或不同的高度、宽度、直径、长度和/或长宽比。
借助于图3中所示的等效电路，可以理解新型传感器的内部放大机制。在两条线之间的交叉点的节点电势标记为Vn，从该节点到各电极的各纳米线段表现为与纳米线电阻串联的理想肖特基二极管。传感纳米线和FET漏极电流与电极电势(例如，VB和VD)关联：
I B = I 0 [ exp ( q ( ( V B - V n ) - I B ( R B + &Delta; R B ) ) k B T ) - 1 ] - - - ( 1 )
I D = I 0 [ exp ( q ( ( V D - V n ) - I D R D k B T ) - 1 ] - - - ( 2 )
I 0 = AA * * T 2 exp ( - q&phi; B p k B T ) - - - ( 3 )
其中A、A**、kB、фBp、q、RB、ΔRB、RD、和T分别是二极管面积、有效理查森常数、波尔兹曼常数、肖特基势垒高度、电子电荷、传感纳米线电阻、由于传感的RB变化、漏极纳米线电阻、和绝对温度。通过从(1)和(2)中消除Vn，可将ID与IB联系，是必须由迭代求解的方程。因而可数字计算电流放大率(dID/dIB)。在一个实施方式中，使用相同的肖特基接触，因而放大率由纳米线电阻RB和RD与电势VD和VB确定。换言之，可由在结构设计期间纳米线几何学和/或传感操作期间的电压偏置来调节所需的放大。
在一个实施方式中，T-nwFET操作依赖于偏置电压组合。另外，可达到的内部的放大也由结构、几何学和装置的尺寸决定。
在传感操作过程中，漏极(VD)和基极(VB)接触相对源极接触正偏置。由于靶生物分子的特异性结合的传感纳米线电导的调制产生了非零的ΔRB值，并因而根据方程(1)改变IB。那依次改变了电势Vn并改变了在源极和漏极接触之间的能带图(图5)。所得的电压差(VD-Vn)变化引起ID的指数变化，获得检测信号的适度放大。
已进行三维半导体装置模拟(图7)以证实所提议的传感装置的预期的操作和放大机制。所析取的能带图(图7)高度类似于图5中所示的能带图。
在一些实施方式中，需要考虑和减少电解液(例如，测试样品)中抗衡离子对结合的靶分子电荷的电场屏蔽(screening)。这种作用一般已知为德拜-休克尔屏蔽，在具有高背景离子强度的溶液样品如生理溶液中是普遍的。虽然在此类环境中带电荷的生物分子的电子检测仍可能完成，但是在大多数情况下检测信号水平太低而不能与背景水平区分。
在一个实施方式中，实施去屏蔽(de-screening)电压偏置方法，其允许在比抗衡离子德拜屏蔽长度长得多的距离的电荷检测。因为在溶液中的高电场下，带电荷的生物分子和抗衡离子之间的相对速度很高使得抗衡离子不能足够快地松弛(或应答)以形成完整的屏蔽层，所以能够检测。检查该现象以解释测量的维恩效应。类似于Possion-Nernst-Plank模拟方法，相同的去屏蔽模拟能力在本文中提供的理论分析中已实现。如图7所示的，模拟的在离子溶液中的静电势图在合适的外部偏置VB下可延展到离带电荷的分子很远以减少静电屏蔽。
与一般单线nwFET传感器相比，本发明的装置(T-nwFET传感器)的灵敏度优势显现在两方面中的至少一个。一方面，相同的平均空白信号水平(I空白)可获得检测的生物标志物的较大信号(I检测)(图8)。可选地，通过施加不同的偏置电压可降低平均I空白而I检测值大约相同(图8)。由于I空白的噪音覆盖I空白自身，因此I空白的降低将降低检测水平和定量限度。因此在一个实施方式中，本文中提供的装置允许检测测试样品中以大于或等于约1fM的浓度存在的靶分子。这使得可以检测在有限的样品体积中的例如来自儿童或婴儿的样品中的靶分子。
制造装置
虽然可使用自上而下或自下而上的方法和一些折衷制造常规的SinwFETs(表1)，但是自下而上的方法的一个共同缺点是低水平的输出信号，这阻碍了它们的最终性能。
Figure BDA00003606787100121
在图1中提供Si T-nwFET的一个实施方式的图。设计并用自上而下的方法制造本文中提供的Si T-nwFET装置。该装置具有肖特基源极结和漏极结的无掺杂结构简化了制造过程并降低了热预算。如下文描述的，与单纳米线nwFET相比，装置的构造在生物传感中，例如在pH检测中，提供较高的灵敏度。
如上文提供的，该装置的传感纳米线和纳米线FET各包含半导体材料。在一个实施方式中，在定向的绝缘体上的硅(SOI)衬底上制造T-nwFET传感器装置，所述衬底通过注氧工艺隔离制成。在另一实施方式中，该衬底是键合SOI衬底。但是，其它半导体衬底可用于制造本文中提供的装置，用于提供包含半导体材料的纳米线。在另一实施方式中，非-半导体衬底(例如，基材晶片(handle wafer))用于制造该装置。在该实施方式中，半导体材料存在于衬底表面上使得线最终包含该材料。
在一个实施方式中，组IV、III-V、II-VI、I-VII、IV-VI、IV-VI、V-VI、II-V半导体材料，氧化物，有机半导体材料，分层的半导体材料，掺杂半导体材料，或其组合，可用作装置衬底、衬底的一部分(例如，分层的衬底或具有不同衬底的单条线)或可存在于衬底表面。衬底可以作为晶片商购，可从各晶片制造多个装置。在一个实施方式中，半导体晶片衬底用于制造多个本发明的nwFET装置，且所述装置中的至少两个被设计和制造以检测不同的靶分子(例如，病毒抗原、酶或抗体)。例如，在一个实施方式中，所述晶片包含多个装置，且多个装置中的至少一个包含具有对H1N1流感病毒特异的固定化捕获探针的传感纳米线，并且所述多个装置中的至少一个包含具有对H5N1流感病毒特异的固定化捕获探针的传感纳米线。
在一个实施方式中，nwFET装置衬底包括硅，氧化硅，互连金属例如钛、铂、铝、或金，或它们的组合。在进一步的实施方式中，如那些本领域普通技术人员已知的，衬底是多层衬底。期待所述衬底是结实的以允许该装置的多用途。
在一个实施方式中，初始半导体层的厚度在约5nm至约500nm的范围。例如，该半导体层的厚度为约5nm、约10nm、约50nm、约100nm、约120nm、约140nm、约150nm、约160nm、约180nm、约200nm、约220nm、约240nm、约260nm、约280nm、约300nm、约350nm、约400nm、约450nm或约500nm。在一个实施方式中，所述衬底包含氧化物埋层。在进一步的实施方式中，所述氧化物埋层的厚度为约10nm至约500nm。在另一实施方式中，所述氧化物埋层的厚度为约10nm、约20nm、约50nm、约60nm、约70nm、约80nm、约90nm、约100nm、约120nm、约140nm、约150nm、约160nm、约180nm、约200nm、约220nm、约240nm、约260nm、约280nm、约300nm、约350nm、约400nm、约450nm或约500nm。
在具体实施方式中，该半导体层具有约190nm的厚度。在进一步的实施方式中，该半导体是硅。在一个实施方式中，所述衬底包含硅层和氧化物埋层，所述氧化物埋层的厚度是约150nm。在一个实施方式中，硅是p-型。
在一个实施方式中，半导体材料的电阻系数为约5Ω-cm至约200Ω-cm(包括约5Ω-cm和约200Ω-cm)。在另一实施方式中，半导体材料的电阻系数为至少约5Ω-cm、至少约10Ω-cm、至少约20Ω-cm、至少约30Ω-cm、至少约40Ω-cm、至少约50Ω-cm、至少约60Ω-cm、至少约70Ω-cm、至少约80Ω-cm、至少约90Ω-cm、至少约100Ω-cm、至少约120Ω-cm、至少约140Ω-cm、至少约160Ω-cm、至少约180Ω-cm或至少约200Ω-cm。
在一个实施方式中，将所述半导体材料变薄到合适的厚度，例如，约50nm、或约75nm、或约100nm，并将光刻胶层涂覆在半导体层上面。在一个实施方式中，所述光刻胶包含氢硅倍半氧烷(HSQ)。然后将该光刻胶层通过光刻工艺限定成本发明多线结构，例如，T-型纳米线结构，或其中线以不是90°的角度接合的多线结构。如上文提供的，在一个实施方式中，多条传感纳米线在纳米线FET的第一端和第二端之间形成节点。
在一个实施方式中用电子束光刻限定本发明的纳米线。在另一实施方式中，用纳米压印(nanoimprint)光刻限定本发明的纳米线。在仍另一实施方式中，用光学光刻限定本发明的纳米线。
在一个实施方式中，纳米线的宽度在约10nm至约3000nm的范围。线的尺寸可因电子束光刻工艺而变化。各线可具有相同的，大约相同的，或不同的尺寸(宽度、直径、长度、长宽比)。在一个实施方式中，多线结构的线中至少一条的宽度是约10nm、约20nm、约30nm、约40nm、约50nm、约100nm、约150nm、约200nm、约250nm、约300nm、约500nm、约1μm、约2μm或约3μm。在进一步的实施方式中，多线结构(即，本发明的nwFET)的两条线具有相同的宽度、大约相同的宽度或不同的宽度。在仍另一实施方式中，多线结构(即，本发明的nwFET)的两条线具有相同的尺寸、大约相同的尺寸或不同的尺寸。
在一个实施方式中，传感纳米线和/或nwFET的长度在约20nm至约30μm的范围。在一个实施方式中，传感纳米线和nwFET的长度各自独立地是约50nm、约60nm、约70nm、约80nm、约90nm、约100nm、约110nm、约120nm、约150nm and约200nm、约500nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm或约10μm、约20μm、或约30μm。在一个实施方式中，传感纳米线和FET的长度相同。在另一实施方式中，传感纳米线和FET的长度不同。
在仍另一实施方式中，多线构造(即，本发明的nwFET)的两条线具有相同的长宽比、大约相同的长宽比或不同的长宽比(宽：高)。在一个实施方式中，各线的长宽比选自约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4、约2:1、约2:1.5、约2:3、约3:1、约3.5:1、约4:1。
一旦限定出多线结构，就形成源极、漏极和基极。电极与纳米线结构稍微重叠。用于本发明的电极是从金属、金属合金、金属氧化物、混合的金属氧化物(即，惰性金属或碳芯上的氧化物涂层)金属氮化物或导电聚合物制成的。在一个实施方式中，电极中的一个或更多个是由铝、碳酸铯、钙枝晶(calcium dendrite)、氟化锂、钼(VI)氧化物、镍酸镧、铁酸镧锶钴、亚锰酸镧锶、锰钴氧化物、镍氧化物、氧化镍(II)、钒(III)氧化物、钒(V)氧化物、石墨、碳、铂、锡、钯、镍、金、或银、或它们的组合制成。在一个实施方式中，通过光刻胶剥离(lift-off)形成电极。在进一步的实施方式中，通过在钛(Ti)双层上喷涂的铂(Pt)的光刻胶剥离形成电极。然后将没有HSQ和金属保护的半导体区域用活性离子蚀刻和随后的快速热退火(例如在450℃10分钟)去除。在一个实施方式中，退火工序是任选的。但是，据信快速热退火能帮助增强装置的性能。
本文中描述的装置包含一个或更多个肖特基接触/结(即，在金属电极和半导体之间)或一个或更多个杂质掺杂接触/结，或其组合。那些本领域普通技术人员已知这两种类型的结，因此本领域普通技术人员能够制造。例如，在一个实施方式中，通过扩散或离子注入将杂质掺杂剂加入半导体衬底中。可选地，掺杂衬底是可商购的。在一个实施方式中，使用掺杂衬底制造本发明的装置。在进一步的实施方式中，所述衬底是掺杂硅。在甚至进一步的实施方式中，所述掺杂剂是硼、磷或镓。
在一个实施方式中，除了传感纳米线表面，将整个传感器与周围环境屏蔽。因此，除了传感纳米线表面，将装置表面钝化以保护装置的这些部分在检测测量期间不与测试溶液相互作用。例如，在一个实施方式中，除了传感纳米线表面，将该装置用氮化硅层覆盖。氮化硅钝化表面并因此限制这些表面在检测测量期间不与测试溶液有任何相互作用。
在一个实施方式中，传感纳米线衍生有多个固定化的捕获探针。各传感纳米线上的固定化的捕获探针可以是同质的，即对单一靶(分子、离子)有特异性，或异质的，即对多种靶(分子、离子)有特异性。在一个实施方式中，所述多个捕获探针的各个包含至少自由氨基、羧基或羟基。在进一步的实施方式中，将电解液(例如，生理溶液)加到装置的传感纳米线上，pH变化导致氨基电荷的变化。电荷的变化导致传感纳米线电流(IB)的波动。波动被放大和读出为纳米线FET漏极电流(ID)。因此，漏极电流(ID)的变化与溶液pH变化关联。
在一个实施方式中，各固定化的捕获探针与感兴趣的靶分子形成特异性结合对。在一个实施方式中，传感纳米线通过一个或更多个接头分子衍生出固定化的捕获探针。例如，在一个实施方式中，3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)分子用作接头。在另一实施方式中，APTES分子用于检测pH的变化(图4、6和15)。
如上文提供的，在一个实施方式中，本发明提供包含两条互相垂直的纳米线(图1)的新型nwFET装置。在一个实施方式中，通过添加一条垂直于nwFET通道的传感纳米线(也称为“传感栅”或“SG”)，该装置形成T-通道结构(图1)。在另一实施方式中，该装置包含多条传感纳米线，各自具有与其相连的基极(图2)。
施加的传感栅电压(VSG，本文中也称为VB)改变整个通道的电势和在中间节点的电势，如偏置图解中(图5)所示。T-nwFET作为具有悬空(floating)的SG的正常nwFET传感器来操作(图5，上)。更偏正的VSG将传感栅电流(ISG)分成源电流(IS)和漏极电流(ID)，但其并没有有意义地调节ID(图5，中间)。任何SG中的电流或电压波动因此可有效地调节源极肖特基势垒高度和/或宽度，使得可达到最适度的放大。更偏负的VSG(图5，下)将类似地允许在肖特基势垒上的SG调节并实现增益，但基线电流趋于更高。
机械、生物学和化学传感测定
在一个实施方式中，本发明的装置用于传感环境压力。例如，在一个实施方式中，本发明的装置检测机械压力。在一个实施方式中，该装置包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET，其中该传感纳米线和纳米线FET各自包含半导体材料，传感纳米线的第一端与纳米线FET连接以形成节点。此外，纳米线FET的第一端与源极连接，纳米线FET的第二端与漏极连接，且传感纳米线的第二端与基极连接。在进一步的实施方式中，传感纳米线的第一端以约10°和170°之间的角度(例如在约30°和150°之间，或约50°和100°之间的角度)与纳米线FET连接以形成节点。
在一个实施方式中，如果该传感纳米线经受一些机械压力，例如，如果弯曲该传感纳米线，那么传感纳米线电流(IB)从基线水平改变。该传感纳米线电流(IB)被密切地放大并读出为纳米线FET漏极电流(ID)。因此，在一个实施方式中本发明的装置用于检测机械压力。
在本文中提供的方法中，上文描述的nwFET装置用于检测一种或更多种感兴趣的生物分子、检测pH变化或离子浓度变化。在各测定中，将测试样品加到该装置上使其与传感纳米线接触。
本文中使用的术语“测试样品”意指这样的样品，其疑似含有和/或被测试一种或更多种感兴趣的生物分子、离子、分析物或化学品，即一种或更多种靶分子或靶离子。在一个实施方式中，所述靶分子是至少一种细菌抗原或至少一种寄生虫抗原。在一个实施方式中，将流感病毒RNA作为使用本发明的nwFET装置检测的靶分子。在仍另一实施方式中，电解液中的阳离子是检测的靶离子。
在一个实施方式中，测试样品源自生物来源，例如生理溶液，包括但不限于全血、血清、血浆、组织液、唾液、接目镜液、脑脊髓液、汗、尿、乳、腹水、粘液、鼻液、痰、滑液、腹膜液、阴道液、月经、羊水、精液等等。
在另一实施方式中，测试样品是电解质悬浮液或溶液。在一个实施方式中，电解液通过将一些包含带电荷的官能团的称为聚电解质的生物聚合物(例如，DNA、多肽)或合成聚合物(例如聚苯乙烯磺酸酯)溶解形成。
除了生理溶液，其它液体样品也可使用，例如水、食品产品等等，例如，用于进行环境或食品生产测定。
在另一实施方式中，疑似含有分析物(靶分子或离子)的气态材料可用作测试样品。例如，可由本发明的装置和方法检测一种或更多种气体(有毒的或相反)的存在。在进一步的实施方式中，所述气体是有毒的和/或来自环境来源。在该实施方式中，所述一种或更多种气体是分析物(靶)。在一个实施方式中，传感纳米线电流(IB)是样品中气体量的函数。在一个实施方式中，当有毒气体存在时，其吸附到传感纳米线的表面，这因而改变了传感纳米线的电流。因此，在该实施方式中，传感纳米线表面起固定化探针的作用。如上文提供的，传感纳米线电流(IB)被密切地放大并读出为纳米线FET漏极电流(ID)。因此，ID的变化与测试样品中有毒气体的变化关联。用作本发明的靶的气体包括但不限于：氨、砷、砷化氢、三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼、溴、一氧化碳、氯、二硼烷、氯化氰、氟、甲醛、叠氮化氢、硫化氢、二氧化氮、四氧化锇、光气、臭氧、砷化氢或其组合。
对特定气体具有靶向选择性的半导体氧化物材料的列表提供在下表2中。在一个实施方式中，在环境样品中或在空气样品中(例如，在空气质量控制测定中)检测这些气体中的一种或更多种。
Figure BDA00003606787100181
在另一实施方式中，所述测试样品是环境样品，且所述靶是样品中存在的气体。例如在一个实施方式中，所述靶是一氧化碳气体。
在另一实施方式中，该装置的nwFET设计为检测测试样品中的放射物。在一个放射物传感实施方式中，该装置包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET，其中传感纳米线的第一端以约10°和170°之间的角度(例如在约30°和150°之间，或约50°和100°之间的角度)与纳米线FET连接以形成节点。此外，纳米线FET的第一端与源极连接，纳米线FET的第二端与漏极连接，且传感纳米线的第二端与基极连接。当将放射样品加到传感纳米线上时，传感纳米线的电导率改变。这导致了传感纳米线电流(IB)的变化。传感纳米线电流(IB)被密切地放大并读出为纳米线FET漏极电流(ID)。
可直接使用获得自生物或非生物来源的测试样品。在一个实施方式中，该测试样品进行预处理以改变样品的特性。例如这种预处理可包括从血液制备血浆、稀释粘性液体等等。预处理方法也可包括过滤、沉淀、稀释、蒸馏、混合、浓缩、干扰组分灭活、加入试剂、裂解、扩增(例如PCR)等。另外，改变固体测试样品以形成液体介质或释放分析物可能是有利的。
在一个实施方式中，通过微观流体通道将测试样品加到装置上，所述微观流体通道与该装置的传感纳米线流体连通。在另一实施方式中，将测试样品通过移液器手动引入或由机器人技术加入。在一个实施方式中，其中在测试样品中检测气体靶，将样品包含在通道内使得样品不会逃逸入环境中。
本文中所用的“核酸”指脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)二者。此外，术语“核酸”包括人工核酸类似物，例如肽核酸(PNA)，吗啉代-核酸，锁核酸(LNA)，以及乙二醇核酸(glycol nucleic acid)和苏糖核酸。
在一个实施方式中，PNA是DNA类似物，其中通常2-氨乙基-甘氨酸连接替换正常的磷酸二酯主链。甲基羰基接头将天然及非天然的核苷酸碱基连接到该主链的氨基氮上。PNA是非离子(不带电荷)、非手性分子且不易经受水解(酶解)裂解。
本文中使用的术语“抗体”意指免疫球蛋白分子或其免疫学活性部分，即抗原接合部分。免疫球蛋白分子的免疫学活性部分的实例包括F(ab)和F(ab’)2片段，其可通过用酶(例如胃蛋白酶)处理抗体产生。可用于本公开中的抗体的实例包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人抗体、人源化抗体、重组抗体、单链Fv(“scFv”)、亲和力成熟的抗体、单链抗体、单域抗体、F(ab)片段、F(ab’)片段、二硫键连接的Fv(“sdFv”)、和抗独特型(“抗Id”)抗体以及以上任何一种的功能活性表位结合片段。
本文中所用的短语“特异性结合配偶体”，是特异性结合对的成员。即两个不同的分子，其中一个分子通过化学或物理的方法特异性地结合第二个分子。在一个实施方式中，“特异性结合配偶体”作为“固定化的捕获探针”存在于装置上。除了普通免疫测定的抗原和抗体特异性结合对，其它特异性结合对可包括生物素和亲和素、碳水化合物和凝集素、核酸双链体、效应物和受体分子、辅酶和酶、酶抑制剂和酶等。另外，特异性结合对可包括原始特异性结合成员的类似物的成员，例如分析物-类似物或在一或更多个氨基酸位置突变的酶，或突变的/改变的(即非互补的)核苷酸序列。免疫反应性的特异性结合成员包括抗原、抗原片段、抗体和抗体片段，包括单克隆的和多克隆的以及复合物，包括由重组DNA分子形成的那些)。
一旦将特异性结合配偶体固定化在测试装置上，就称作“固定化的特异性结合配偶体”或“固定化的捕获探针”。在一个实施方式中，通过接头分子例如APTES固定化。
在核酸实施方式中，特异性结合对可以是“完美的(perfect)”或“非完美的(non-perfect)”。完美的特异性结合对包括互相互补的两个核苷酸序列。在一个非完美的特异性结合对实施方式中，两个核苷酸序列在至少一个位置、或至少两个位置、或至少三个位置、或至少四个位置、或至少五个位置是非互补的。例如，在两个序列之间可有错配，或在一个序列中有缺失。在一个实施方式中，核酸突变是由互变异构，脱嘌呤，脱氨作用，链错配，或诱变剂(例如紫外光)引起的。在一个实施方式中，本发明通过漏极电流(ID)的差别辨别完美的和非完美的结合对。
在一个实施方式中，本发明用作床边检测的诊断装置。该纳米电子生物传感器包含可再生的检测设计，可用于检测多种分析物(例如肽核酸(PNA)、核酸、抗原、抗体、酶、激素等)。在一个实施方式中，本文中提供的装置用于检测特定核酸分子(例如，病毒RNA或DNA)。在一个实施方式中，用本文中提供的装置和方法检测来自流感、肝炎、HIV和HSV的病毒RNA。核酸特异的捕获探针(互补的核酸)固定化在纳米线FET装置上，在传感纳米线表面，将测试样品加到装置上。
在一个实施方式中，将生物受体捕获探针(例如，PNA)固定化在传感纳米线表面上，测试样品如上加入。如果靶分子(例如病毒RNA)存在于测试样品中，将与固定化的捕获探针形成特异性结合对。结合的分子上的电荷散发的电场然后耦合以调节/改变传感纳米线的电导。所得的漏极电流(ID)信号改变被密切放大，由内嵌的纳米线晶体管带来最小的寄生效应以达到足够的灵敏度，并电子化读出。
用多个T-nwFET很容易实现多重检测，其中各单独的传感纳米线包含不同的对特定靶或疾病特异的固定化的捕获探针。在另一实施方式中，单一装置包含在单一的传感纳米线上的不同的捕获探针以提供多重检测。
为了控制非特异性结合和假阳性，在一个实施方式中，进行了两步特异性结合方法。例如，在一个实施方式中，将测试样品加到装置上，让其与传感纳米线相互作用。如果测试溶液包含靶分子，靶分子将与传感纳米线上存在的固定化的捕获探针结合，以形成特异性结合对复合物。之后，将测试溶液去除，并加入结合特异性结合对复合物的另外的结合试剂，以提供第二水平的特异性。这些方法需要另外的试剂和混合步骤，可由那些本领域普通技术人员实现。
在一个实施方式中，在将靶分子加到测试装置上之前，首先特异性扩增靶分子。例如，在一个实施方式中，在将测试样品加到装置上之前，对测试样品中的核酸进行聚合酶链反应。在另一实施方式中，在对靶分子(例如，核酸或蛋白质分析物)定量和/或定性之前，将在各结合的靶分子上的检测信号(例如电子电荷)放大。
如果测试样品包含一种或更多种靶分子，其将通过在传感纳米线上存在的一种或更多种固定化的捕获探针(即，固定化的特异性结合配偶体)与装置杂交。杂交时，装置的电导改变。改变的电导指示发生了结合事件。改变的程度也指示发生了多少结合事件。
在一个实施方式中，本发明的nwFET装置用于检测核酸靶分子，例如在诊断测定中检测病毒核酸。在该实施方式中，用与一种或更多种靶核酸互补的核酸分子或与一种或更多种靶核酸互补的PNA固定化的捕获探针共价地官能化传感纳米线表面。之后，加入可包含靶核酸例如病毒RNA靶分子(即，在图18中的t1)的测试样品。在一个实施方式中，在靶与其互补物结合并形成特异性结合对时，T-nwFET电流从I空白增大到I检测。
在一个实施方式中，测试样品中的靶分子与其特异性结合配偶体不是完全互补的，并因此形成非完美的结合对。在该实施方式中，在特异性结合配偶体的核酸序列间有至少一个差别。在一个实施方式中，非完美的对包含两个核酸分子，一个核酸序列与第二核酸序列相比具有一个缺失、错配。
在另一实施方式中，本文中提供的装置和方法能够检测蛋白质的氨基酸序列中的变异。在一个实施方式中，固定化的捕获探针结合蛋白质以及该蛋白质的变体。例如，在一个实施方式中，第一个蛋白质与第二个蛋白质相比具有氨基酸突变。在该实施方式中，取决于发生的结合事件(即，是突变体还是非突变体结合)，装置的电学性质不同。
在一个核酸实施方式中，存在少数与或者一种或更多种非靶核酸分子(噪音)，或者与一种或更多种靶核酸分子的非特异性结合或具有碱基对错配的杂交(图18(上)的实曲线)。在该实施方式中，固定化的捕获探针(特异性结合配偶体)设计为非互补的，使得它捕获一种或更多种包含非互补的和/或突变的序列的靶核酸分子。
在一个实施方式中，两种不同的捕获的核酸的序列(即这两个靶分子各具有不同的序列)，通过不同核酸双链体的熔解温度(melting temperature)辨别(即图18中的虚线，上)。在一个实施方式中，达到稳态温度后，传感纳米线的温度连续地和可控地斜线上升(图18，下)。这接着会增大电流I检测(或I空白，如果没有靶结合至其互补的/特异性结合对成员)。
在一个实施方式中，使用集成的靠近传感纳米线的电阻加热器(图19)实现熔解分析所需的高度局部加热。在另一实施方式中，将装置置于加热块上进行熔解分析。在一个实施方式中，由一种或更多种常规的集成电路的制造材料来构造电阻加热器。例如，钛、铂、镍、或硅、或其组合可用于生产该加热器。
在一个实施方式中，使用有限元模拟设计集成的电阻加热器结构和性能。在一个实施方式中，通过测量依赖温度的nwFET泄漏电流来相对加热器的输入电流校准该纳米线装置的温度。
具有一个或更多个碱基对错配的核酸双链体(例如，RNA-PNA、RNA-RNA、DNA-DNA、DNA-RNA和DNA-PNA双链体)展现出比它们的完全互补的对应物的熔解温度(Tm2)更低的熔解温度(Tm1)。类似地，具有不同的氨基酸序列的蛋白质当结合至不同的蛋白质上时，展现出不同的熔解温度。例如，在一个实施方式中，具有不同的氨基酸序列的抗体以不同的解离常数结合相同的抗原，并因此展现出不同的熔解温度。
在一个实施方式中，其中在熔解分析期间形成了非完美的结合对，各个T-nwFET的I检测在回到接近I空白水平之前减少至中等水平(图18中实曲线)，其在互补的双链体减少至中等水平之前(图18中的虚线)。在Tm的I减小表示特定靶序列在它的互补物上的结合和去除(即靶分子不再存在于特异性结合对中)。这允许装置的再生以及检测靶分子的核苷酸序列的变异。
虽然本文中提供的装置可再生以允许多次使用，但是在一些情况下该装置可能需要更换。例如，如果经过一段时间由于分子/颗粒的累积性污垢使I空白水平变得太靠近I检测，或者如果在重复使用之后(例如，10-100次使用之后)传感器、加热器、或固定化的捕获探针自然耗损，本发明的装置不可再使用。
在一个实施方式中，将抗衡离子屏蔽的电场，其强烈地依赖于背景离子强度和完美对非完美(例如，错配的核酸链)的结合对，施加至nwFET装置以使得靶核酸或靶蛋白从固定化的捕获探针上去杂交，即分离特异性结合对成员。在一个实施方式中，进行整个检测方案的再生。
在一个实施方式中，为确保完全熔解，传感纳米线温度持续升高至稍高于Tm2(即，完全补体的Tm)，然后稳定(图18，下)。在一个实施方式中，温度稳定后，进行使用洗涤剂的再生清洗步骤以去除所有熔解的核酸和残余的测试样品溶液(即，在图18中的t2)。然后将传感纳米线温度斜线降低。例如，如果使用加热块，将加热块关闭。类似地，如果使用集成的电阻加热器，关闭这些以斜线降低传感纳米线的温度。温度的降低和特异性结合对的去除使电流回到I空白水平。在该过程中，检测传感器电流重置到I空白(图18，上)。最后，将T-nwFET关闭(即，在图18中的t3)以最小化能量消耗并将装置准备好再使用于随后的下一检测循环。
如上文提供的，在一个实施方式中，本文中提供的多线纳米线FET装置使得形成完美的和非完美的结合对。为了区别这些类型的结合对，例如，为了区别互补的核酸与固定化的捕获探针(即，完美的结合对)的结合以及非互补的核酸序列与相同的固定化的捕获探针(即，非完美的结合对)的结合，在一个实施方式中，考虑一些热力学因素。在另一实施方式中，当区别具有不同序列的两种蛋白质和相同的固定化的捕获探针(例如，其中一种蛋白质与另一种相比具有氨基酸突变)的结合时，考虑这些相同的因素。
例如，下列因素在确定是否可进行熔解分析是有用的：
A.Tm1和Tm2之间足够的差异(图18)。
B.在热循环中固定化的(例如，共价的固定)探针的热稳定性。
C.在t2到t3的冷却期间没有继发的核酸熔解物的退火或延伸。
关于因素A，有完全互补的或包含碱基对错配的核酸双链体的热稳定性的数据。与完全互补的双链体相比，具有1对碱基对错配的双链体可具有低8-10℃的Tm。此外，之前显示虽然RNA-PNA双链体具有平均比DNA-PNA双链体高4℃的Tm，两种双链体类型展现出大约相同的量化的错配的Tm变化。因此，Tm的不同可区别对相同的特异性结合配偶体的完美互补物结合和非完美的互补物结合。当处理相同的固定化的捕获探针捕获的不同序列的蛋白质时，也适于进行这些考虑。
在一个实施方式中，当具有17个碱基对中多于15个碱基对完美配对时，结合是特异性的。这种配对足以辨别特定的病原体和宿主基因。在一个实施方式中，具有单碱基错配的寡核苷酸和传感纳米线的结合，与具有两对碱基错配的寡核苷酸或作为固定化的捕获探针完美互补物的寡核苷酸相比，nwFET漏极电流不同。
在一个实施方式中，核酸双链体的Tm值，使用最近邻热力学模型进行最初评估并随后在实验和装置校准中验证。
本发明也满足了因素B和C。特异性结合配偶体(即，固定化的捕获探针)在传感纳米线上的共价固定化应该是稳定的，例如，当所有感兴趣的特异性结合对的Tm值<100℃时，固定化的捕获探针的解离发生在高于200℃的温度。此外，不发生延伸，因为测试样品中不存在该过程必需的试剂，即使传感纳米线在冷却期间可能达到所需的延伸温度。
除了上述的理论考虑，也应考虑控制传感纳米线温度。由于纳米线周围环境用局部加热器(图17)或加热块通过焦耳加热来加热，纳米线温度可在相同的样品溶液环境中在实际的靶分子检测之前相对加热器的输入电流进行预校准。需注意与需要高温度精度的应用(例如，突变筛选和基因型分型的DNA熔解分析)相反，这里的要求较宽松(以几℃的量级)，因为完美双链体和非完美的双链体的Tm有足够大的差异。
在一个实施方式中，检测方案的程序性持续时间依赖于纳米线温度斜线和特异性结合对(例如，核酸双链体，或蛋白－蛋白复合体)的解离速率。前者通过加热器的加热速率(例如，局部集成的加热器)和样品溶液体积确定。后者由特异性结合对的熔解动力学决定。在一个实施方式中，包括再生清洗步骤的整个热循环持续大约10分钟(见图18)。
一方面，提供了检测样品中的pH变化的方法。在一个实施方式中，所述方法包括测量与nwFET装置关联的基线漏极电流(ID)，所述nwFET装置包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET，其中该传感纳米线的第一端以约10°和170°之间的角度(例如在约30°和150°之间，或约50°和100°之间的角度)与纳米线FET连接以形成节点。纳米线FET的第一端与源极连接，纳米线FET的第二端与漏极连接，且传感纳米线的第二端与基极连接。所述传感纳米线衍生有自由氨基。该方法进一步包括将测试样品加到传感纳米线上，和测量加入样品后ID的变化，其中ID的变化与测试样品pH的变化关联。
仍另一方面，提供检测样品中靶分子存在或不存在方法。在一个实施方式中，该方法包括测量与nwFET装置关联的基线漏极电流(ID)，所述nwFET装置包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET，其中该传感纳米线的第一端以约10°和170°之间的角度(例如在约30°和150°之间，或约50°和100°之间的角度)与纳米线FET连接以形成节点。纳米线FET的第一端与源极连接，纳米线FET的第二端与漏极连接，且传感纳米线的第二端与基极连接。所述传感纳米线衍生有多个对感兴趣的靶(分析物)有特异性的固定化的捕获探针。该方法进一步包括将测试样品加到传感纳米线上，和测量加入样品后ID的变化，其中ID的变化与感兴趣的靶(分析物)和装置结合相关联。
测试条
在一个实施方式中，在用电池作电源的或自备能源的手提式数字式仪表(类似于葡萄糖计)中，以测试条的方式将本发明的T-nwFET集成入医学装置中。在一个实施方式中，将一小滴测试样品(例如，血液)置于包含多线结构的测试条上，并比较加样品之前和之后的电学性质以确定感兴趣的分子是否存在于测试样品中。例如，在一个实施方式中，在将样品加到测试条上时装置的漏极电流(ID)被改变。
实施例
参考下列实施例进一步阐明本发明。但是，需注意这些实施例，像上文描述的实施方式，是例证性的并不意在以任何方式限制本发明的范围。
除非另外指出，下列实施例中用的材料根据下列方法和程序制备。
装置的设计和制造
在绝缘体上的硅(SOI)衬底上使用CMOS兼容工艺设计和制造Si T-nwFET(图9)。使用具有10-20Ohm-cm的电阻系数的P-型SIMOX(通过注氧隔离)SOI晶片作为初始材料。各晶片在150nm厚的氧化物埋层(BOX)上具有190nm厚的SOI层。
首先将SOI层变薄到50nm，然后用电子束光刻台面成形(mesapatterning)T-通道。然后使用常规光刻通过Pt/Ti剥离形成源极、漏极、和SG(基)极。通过反应性离子蚀刻去除暴露的Si区域，随后是在450℃快速热退火10分钟以烧结金属-Si接触。
为对比目的(control purpose)制造相同宽度的肖特基单线FET传感器。
完成的100nm宽的T-nwFET的AFM(图10，上右)和SEM图像(图10，下)显示在图10中。在测量所制造的Si T-nwFET(和共制造的单线FET)的电学特性之后，所有装置用300nm的LPCVD氮化硅(除了在传感纳米线区域上)覆盖以钝化它们使得在pH传感或分析物(靶分子)测量期间不与电解液相互作用。
实施例1–Si T-nwFET装置表征
测量了nwFET通道的DC特征。该装置包含10μm长和100nm宽的传感纳米线和纳米线FET通道。
结果显示在0.2V漏极电压的反(inverse)亚阈值斜率S～294mV/decade(图11)。此外，栅压-漏极电流传输特性变化到左边，有增大的漏极电压(图11，上)。并不希望被理论束缚，据信变化是因为漏极电势降低了肖特基势垒，类似于MOSFET中的dram感应势垒降低(dram-inducedbarrier lowering，DIBL)效果。因此获得了在关闭状态的较高的最小漏极电流。
当基极(即传感纳米线)悬空时，横跨具有不同的衬底栅电压V衬底(插入在图11中，下左)的源极和漏极的输出特性类似于常规的肖特基nwFET的那些。这些数据证实制造方法的基线完整性。
在不悬空的和不同的VB析取T-nwFET的传输特征，即ID-V衬底(图11，下左)。当VB小时(例如，<0.5V)，T-nwFET表现为正常的nwFET，且ID从漏极流进通道。当增大VB，Vn也将升高以减小电压差(VD--Vn)。根据上文方程(2)，从而ID将减小到零并最终变负。
另外，证实了新型T-nwFET中所期望的电流放大。ID-IB特征首先通过从测量系统注入不同量的IB获得，随后取它们的导数(图11，下右)。所得的放大率对IB的表现通过估算dID/dIB比率进行适当的模拟，如上文讨论的(图11，下右)。更重要地，如上文的数值方法所指导，可以通过电阻值调整这些放大率。
大的正VSG将ID变为负(图12，左)。如图5中所解释，ID的绝对值也小于在负的VSG下的绝对值(图12，右)。
通过注入来自测量系统的ISG，证实了所期望的电流放大(图13，左)。达到了大至100的DC放大系数(ID/ISG)(图13，右)。
实施例2–与常规Si nwFET比较的用Si T-nwFET的pH传感测量
如上文所述制造在这些研究中用的T-通道装置。常规的纳米线和T-通道纳米线装置的SEM图像提供在图14中。
为了检测氢离子浓度(或pH)，传感Si纳米线表面首先用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)分子官能化以形成暴露的氨基(-NH2)(图6)。这些基团作为进行质子化或去质子化反应的氢离子的受体。周围pH的升高增加了纳米线表面上的负电荷密度并因而改变纳米线电导。
在实际传感操作中，固定VSG偏置使得在SG表面上周围pH的变化直接改变它的电导并因而改变ISG。然后调节在中间节点的电压。这依次导致肖特基势垒高度和/或宽度调节，这调节了流过的载流子(carrier)。因而达到像在晶体管中的放大。这些提议的带图被装置模拟所证实(图7)。需注意为了达到高增益，传感纳米线和通道的中间节点尺寸应具有纳米尺度尺寸，即，为本文中描述的装置提供的尺寸。
与常规的Si nwFET对比
将Si T-nwFET的传感表现与共制造(co-fabricated)的Si nwFET进行比较。图14中提供了这两种装置的图像。在T-nwFET中的传感纳米线(传感栅)没有用氮化硅层钝化，而将该装置的剩余部分钝化。单线装置没有用氮化硅钝化。将两个装置浸入含有2%APTES的乙醇1小时。然后在乙醇中冲洗几次。然后将该装置在烤箱中在100℃烘烤10分钟。稳定的APTES表面官能化用异硫氰酸荧光素(FITC)结合来考察(图15，左)。
使用T-nwFET对改变中的周围pH进行的样品实时测量显示在图15，右。漏极电流(即，输出信号)随着增大的pH值而减小。无意于被理论束缚，据认为输出信号和增大的pH值之间的关系依赖于VSG和VBG-S偏置组合。
为了新型T-nwFET和共制造的nwFET之间的客观比较，析取输出信号并将各种VSG，VDS，和/或VBG偏置组合相对pH值作图(图16)。各实线将来自T-nwFET的ID数据与相同的偏置组合结合。虚线可选地合并了来自nwFET的ID值。两种装置都能追踪周围pH在6和10之间的变化。
与常规的nwFET比较，在新型T-nwFET中获得高7-49倍的灵敏度。灵敏度值从图16中的斜率析取。据观察从检测灵敏度的角度VSG是比VD更敏感的参数。
实施例3–T-nwFET的大量传感性能
在该研究中，相对共制造的肖特基I-nwFET(即单通道纳米线)考察新型T-nwFET的批量传感性能。该研究选择检测探针台显微镜光，假定光强度会始终保持恒定。整个I-nwFET是非遮蔽的，而T-nwFET中只有传感纳米线是暴露的，通过用特氟隆浇铸将源极和漏极纳米线通道和肖特基接触遮蔽。初始时将光关闭约1.5s然后打开，并在各种光照条件下将偏置电压施加于测试中的装置上，持续0.6s。
取实时测量的ID(对I-nwFET)，与IB和ID(对T-nwFET)，如图15中所示。在固定的VD和VS，有光的I-nwFET的ID水平比黑暗中高，因为入射光降低了纳米线电阻。但是T-nwFET的IB和ID水平展现出相反的趋势。这可理解为虽然RB确实随光照减小，但是电压差(VB–Vn)更进一步变小从而引起(VD–Vn)下降。因为所有端电压始终固定，IB和ID根据(1)和(2)均应减小。
为了公平地比较，选择I-和T-nwFET它们各自的偏置电压使得I-nwFET中因光照的|ΔID|(90nA)的量类似于T-nwFET中的|ΔIB|(47-75nA)。这样做所得的增强的T-nwFET中的|ΔID|(2.3μA)可通过内部的放大(31-49)阐明，因为只有传感纳米线被光照。这些析取的电流值和对应的电压偏置列于下表3中(案例A和C)。
Figure BDA00003606787100291
另外，也将两个相关的案例列表以获得更多的认识。在案例B中，通过升高VD和V衬底可获得I-nwFET中较大的|ΔID|；但是与案例C相比它伴随着明显的ID增大(即较低的灵敏度)。当T-nwFET中的源极和漏极纳米线通道和肖特基接触也在案例D中被照亮，|ΔID/ΔIB|比相对具有相同端电压的案例C减小。无意于被理论束缚，这可以由RD(和RS)减小来解释，其降低所得的|ΔID|。最后，上述的放大效果可区分于肖特基势垒修正机制(J.Zhou等(2009).Appl.Phys.Lett.，vol.94，pp.191103)，因为在对照I-nwFET和新型T-nwFET二者中的传感纳米线上均制备有相同的肖特基接触。
实施例4–与常规的Si nwFET相比的使用Si T-nwFET的无标记前列腺特 异性抗原(PSA)检测
如上所述制造用在这些研究中的T-通道装置。常规的纳米线和T-通道纳米线装置的SEM图像，以及该装置的图画描述分别提供在图13和图17中。
用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)分子将Si纳米线表面官能化以形成氨基(-NH2)(图6)。
用APTES和戊二醛接头分子将抗-PSA抗体固定化在传感纳米线表面上。加入PSA溶液(溶解在磷酸盐缓冲盐水中，PBS)后，发生特异性抗原-抗体结合并导致可测量的源极-漏极电流变化。如图20中所画的，T-nwFET传感器呈现出比I-nwFET传感器至少高7倍的灵敏度。
无意于被理论束缚，据认为纳米线制造的技术改进应该成正比地并可能超线性地增强T-nwFET性能。
实施例5–检测H1N1和H5N1
如上所述制造用于这些研究中的单通道和多通道装置。
分别合成H1N1和H5N1的PNA(TCACTGCAAACTCATGG(SEQ IDNO:1)和AGAAGGCCAATCCAGTC(SEQ ID NO:2))作为捕获探针，其在N端有醛。这两个序列之前被用于在使用大表面检测平台的微观流体装置中区别H1N1和H5N1的结合。PNA探针通过可商购的APTES接头分子共价地固定化在传感纳米线表面上。病毒核酸(例如RNA)上的负电荷因而可以增强它们的无标记检测。
将各PNA捕获探针单独地固定化在传感纳米线上以检测病毒靶序列：
H1N1：(5'-ATGTAGGACCATGAGTTTGCAGTGAGTAGAAGGICACATTCTGGATTGCC-3'，SEQ ID NO:3)和
H5N1：(5'-GAGGTCATTGACTGGATTGGCCTTCTCCACTATGTAAGACCATTCCGGCA-3’，SEQ ID NO:4)。
任选地，为了确认它们成功固定化，将荧光标记的互补的核酸分子(即荧光标记的具有序列SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4的分子)加到装置上，随后由共聚焦显微镜方法来显现结合。
将这两种非荧光标记的靶序列以不同的比例混合以确定检测灵敏度和特异性。低离子强度的溶液用于与该测试装置结合。然后测量该装置的电学性质。将溶液用微流控系统或手动(由滴管或移液器)加入。
然后将传感器(单线或多线传感器之一)置于具有良好温度控制的实验室电炉上以实现所设计的热循环(图17，下)。由于晶片块是非常导热的，传感器温度应接近于电炉表面的温度。然后通过测量依赖温度的I-nwFET或T-nwFET泄漏电流，相对电炉读数校准I-nwFET或T-nwFET传感纳米线的温度(在顶上有一小滴缓冲溶液)。
之后，将H1N1和H5N1的病毒RNA靶序列，例如上面提供的序列，加到装置上。各靶分子对其特异性结合配偶体是完全互补的。此外，将具有至少一个或两个错配的病毒RNA序列加入以形成非完美的结合对。在加入RNA缓冲溶液期间监测传感器电流，随后的温度如图17(上)中变化。在缓冲溶液中只存在错配的RNA时，预期电流下降将发生在Tm1。相反，只有完全互补的RNA时类似的变化应发生在Tm2。因此将错配的和完全互补的RNA以不同的比例混合在相同的缓冲溶液中以确定该病毒测定的灵敏度和特异性。
下一步，将纳米线加热至稍微高于Tm2，随后是用去污剂的再生清洗步骤。监测传感器电流的任何反弹或I空白水平变化。
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为所有目的，该申请全文中引用的所有文件、专利、专利申请、出版物、产品说明书和方案经由援引将其全文合并入本文中。
在该说明书中举例的和讨论的实施方式只意在向本领域技术人员教导发明人已知的制备和使用本发明的最好的方法。本领域技术人员根据上述教导能理解，不背离本发明而对上述的本发明的实施方式进行修改和变化是可能的。因此需理解，除具体描述的之外，本发明可在权利要求书和它们的等同物的范围内实施。

Claims (36)

1.多线纳米线场效应晶体管(nwFET)装置，其包含具有第一端和第二端的传感纳米线和具有第一端和第二端的纳米线FET，其中所述传感纳米线和所述纳米线FET各自包含至少一种半导体材料，所述传感纳米线的第一端与所述纳米线FET连接以形成节点，所述纳米线FET的第一端与源极连接，所述纳米线FET的第二端与漏极连接，且所述传感纳米线的第二端与基极连接。
2.权利要求1的nwFET装置，其中所述传感纳米线的第一端以约10°至170°的角度与所述纳米线FET连接以形成节点。
3.权利要求1的nwFET装置，其中所述至少一种半导体材料选自组IV半导体材料、组III-V半导体材料、组II-VI半导体、组I-VII半导体材料、组IV-VI半导体材料、组IV-VI半导体材料、组V-VI半导体材料、组II-V半导体材料、氧化物、有机半导体材料和分层的半导体材料。
4.权利要求3的nwFET装置，其中所述半导体材料是硅。
5.权利要求1的nwFET装置，其中所述传感纳米线垂直于所述纳米线FET。
6.权利要求1的nwFET装置，其中所述传感纳米线和所述纳米线FET具有大约相同的尺寸。
7.权利要求1的nwFET装置，其中所述传感纳米线和所述纳米线FET的宽度独立地各在约10nm至约3000nm的范围内，或在约50nm至约1000nm的范围内，或在约100nm至约500nm的范围内。
8.权利要求1的nwFET装置，其中所述传感纳米线和所述纳米线FET的宽度独立地选自约10nm、约25nm、约50nm、约75nm、约100nm、约150nm、约200nm、约250nm、约300nm、约350nm、约400nm、约450nm、约500nm、约1000nm、约2000nm和约3000nm。
9.权利要求1的nwFET装置，其中所述传感纳米线和所述纳米线FET的长度独立地选自约50nm、约60nm、约70nm、约80nm、约90nm、约100nm、约110nm、约120nm、约150nm和约200nm、约500nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约10μm、约20μm和约30μm。
10.权利要求1的nwFET装置，其中各电极由金属、金属合金、金属氧化物、金属氮化物或导电聚合物制成。
11.权利要求2的nwFET装置，其中所述半导体材料最初作为半导体衬底存在。
12.权利要求11的nwFET装置，其中所述半导体衬底包含硅层和氧化物埋层。
13.权利要求1的nwFET装置，其中所述传感纳米线衍生有多个固定化的捕获探针。
14.权利要求13的nwFET装置，其中所述固定化的捕获探针包含自由氨基、自由羧基、自由羟基、或其组合。
15.权利要求1的nwFET装置，其中所述传感纳米线衍生有多个寡核苷酸捕获探针。
16.权利要求1的nwFET装置，其包含具有第一端和第二端的第二传感纳米线，其中所述第二传感纳米线的第一端与所述纳米线FET连接以形成节点，且所述第二传感纳米线的第二端与第二基极连接。
17.权利要求14的nwFET装置，其中所述多个固定化的捕获探针结合一种或更多种寡核苷酸、蛋白质、肽、抗原、抗体、或其片段。
18.权利要求14的nwFET装置，其中对于特定的靶，所述固定化的捕获探针是同质的。
19.权利要求14的nwFET装置，其中对于至少两种靶、至少三种靶或至少四种靶，所述固定化的捕获探针是异质的。
20.权利要求14的nwFET装置，其中所述寡核苷酸探针的序列特异于病毒RNA。
21.权利要求20的nwFET装置，其中所述病毒RNA是流感病毒RNA。
22.检测样品中的pH变化的方法，其包括，
测量与权利要求1的装置关联的基线漏极电流(ID)；
将测试样品加到权利要求1的nwFET装置上，其中所述装置的传感纳米线衍生有自由氨基；
在加样品后测量ID的变化，其中ID的变化与测试样品的pH的变化关联。
23.权利要求22的方法，其中所述样品是电解液或生理学样品。
24.权利要求22的方法，其中所述生理学样品是血样。
25.检测样品中分子存在或不存在的方法，其包括，
确定与权利要求1的装置关联的基线漏极电流(ID)；
将测试样品加到权利要求1的装置上，其中所述装置的传感纳米线衍生有特异于感兴趣的分析物的固定化的捕获探针；
在加样品后测量ID，其中ID从基线的变化与结合所述装置的感兴趣的分析物关联。
26.权利要求25的方法，其中所述样品是电解液或生理学样品。
27.权利要求26的方法，其中所述生理学样品是血样。
28.权利要求25的方法，其中所述感兴趣的分析物是流感病毒RNA或前列腺特异性抗原(PSA)。
29.检测样品中气体或蒸汽存在或不存在的方法，其包括
测量与权利要求1的装置关联的基线漏极电流(ID)；
将测试样品加到权利要求1的nwFET装置上，其中所述传感纳米线表面特异于所述气体或蒸汽；
在加样品后测量ID，其中ID从基线的变化与样品中存在的并吸附到所述传感纳米线上的气体或蒸汽关联。
30.权利要求29的方法，其中所述气体或蒸汽是有毒的。
31.权利要求29的方法，其中所述样品是环境样品。
32.检测受辐射的样品存在或不存在的方法，
在非受辐射的样品存在下确定与权利要求1的装置关联的基线漏极电流(ID)；
将测试样品加到权利要求1的nwFET装置上；
在加样品后测量ID，其中ID从基线的变化与样品中存在的并吸附到所述传感纳米线上的气体或蒸汽关联。
33.权利要求32的方法，其中所述受辐射的样品曾受到光辐射、医学辐射或电离辐射。
34.串联的多个权利要求1的nwFET装置。
35.权利要求16的装置，其进一步包含具有第一端和第二端的第三传感纳米线，其中所述第二传感纳米线的第一端与所述纳米线FET连接以形成节点，且所述传感纳米线的第二端与第三基极连接。
36.权利要求16的装置，其中所述第一传感纳米线和所述第二传感纳米线在相同的节点与所述纳米线FET连接。
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