CN103330796B - 一种治疗心肾综合征的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗心肾综合征的药物组合物，所述药物组合物包括徐长卿、汉防己、鹿衔草、附子、桂枝、茯苓、泽泻、党参、黄芪、三七、陈皮、半夏、白术、木香、砂仁、丹参、檀香、葶苈子、杏仁、荜拔、威灵仙等中草药。所述药物组合物可明显提高心肾综合征患者的生存质量，改善远期预后，减轻家庭、社会经济负担。

Description

一种治疗心肾综合征的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗心肾综合征的药物组合物，特别是涉及一种以中草药为原料药的治疗心肾综合征的中药组合物和用于治疗心肾综合征的用途。

背景技术

心肾综合征(cardiorenal syndrome，CRS)是近几年提出的新诊断，广义上讲，CRS是指心脏和肾脏功能在病理生理紊乱状态下，其中一个器官的急性/慢性功能损伤导致另一个器官的急性/慢性功能损伤【Ronco C，Haapio M，House AA，Anavekar N，BellomoR.Cardiorenal syndrome.J.Am.Coll.Cardio1.2008，52(19):1527一39;Ronco C，Chionh CY，Haapio M，Anavekar NS，House A，Bellomo R.The cardiorenalsyndrome.Blood Purification2009，27(1):114一26;Bongartz LQCramer MJ，Doevendans PA，Joles JA，BraamB.."The severe cardiorenal syndrome:'Guytonrevisited.".Euf.Heart J.2005，26(1):11一17;陈主初.病理生理学[M].北京:人民卫生出版社，2005】。狭义上讲，CRS是指慢性心力衰竭患者出现进行性肾功能不全，表现为治疗过程中血肌酐渐进性升高。心肾联合损害是临床上一种常见的疾病组合，病程进展快，预后凶险，心血管事件发生率和总病死率显著升高。流行病学资料显示，心血管病发病率和病死率与肾功能减退密切相关。美国ADHERE(acute decompensated heart failure nationalregistty)数据库显示，30%慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者存在慢性肾功能不全。在前瞻性随机氨氯地平生存评估试验(PRAISE)研究中，发现有利尿药抵抗和心肾综合征的患者死亡、猝死和泵衰竭的比率均升高【Ronco C，Haapio M，House AA，Anavekar N，Bellomo R.Cardiorenal syndrome.J.Am.Coll.Cardiol.2008，52(19):1527-39】。

心脏和肾脏在生理功能和病理生理方面存在密切联系，心功能不全与肾功能衰竭之间通常互为因果关系。一方面，慢性肾衰竭的患者存在很多心脏病的危险因素，如高血压、高血脂等，在临床实践中，心血管疾病是导致慢性肾衰竭病人死亡的首要原因。而另一方面，轻度的肾小球滤过率降低可使心血管疾病的死亡率升高。有研究显示，反映肾功能状态的指标——肾小球滤过率低于60ml/min是心脏病死亡的独立危险因子;且肾功能损害的严重程度与逐步增加的心脏病死亡率成正比关系，血肌酐每升高1mg/ml(=88mol/L)，心脏病人死亡风险增加33%。所以，随着我国心血管病，特别是心衰发病呈明显上升趋势，做好心血管病防治，必须重视心肾综合征的研究和防治。而随着医学模式的转变，健康相关生存质量(health related quality of life，HRQOL)评价目前已成为现代医学研究中的一个重要方法，对于心肾综合征患者的预后及病死率评估具有重要意义。现有治疗措施对慢性心力衰竭患者的治疗形成了恶性循环，降低了患者生存预期和生活质量。如何打断恶性循环，改善心肾综合征患者的生存质量及预期，成为心衰临床新的焦点。

本发明的一个发明目的是提供一种有效治疗心肾综合征的药物组合物，改善心肾综合征患者的生存质量及预期。

本发明的另一个发明目的是提供一种本发明药物组合物的用途，用于制备治疗心肾综合征的药物。

发明内容

鉴于上述，本发明人针对心肾综合征的临床表现进行了广泛深入的研究，提出了的动脉粥样硬化“络风内动”病机学说【WANG Xian，LIN Zhong-xiang，GE Jun-bo，et al.Relationship between Traditional Chinese Medicine Syndrome Type and CoronaryAneriography of Acute Coronary Syndrome[J].CJIM，2003;9(2):116-119;王显，胡大一.急性冠脉综合征“络风内动”假说临床研究[J].中华中医药杂志，2008;23(3):204-208;王显，胡大一，沙鸥.中医络风内动证的病变特征和炎症标志物的检测[J].心脏杂志，2008;6(10):235-238;王显，胡大一，沙鸥.中医络风内动证血管内超声的病变特征.心脏杂志，2009，21(1):88-91;胡大一，马长生，王显，主编.心力衰竭章节[M].心脏病学实践2010-中西医结合卷.人民卫生出版社，2010年10月，第1版】，对心肾综合征进行了新的病机认识:气虚血瘀、阳虚水泛、络风内动、风水相搏，水汽不循常道，四溢肌肤为患。即瘀血痰浊，蓄积日久，阻遏三焦气机而致水停，水侮脾土，土壅木郁，郁而化风;同时久病入络，络虚风动。风水相搏，凌心射肺，导致心水喘肿甚或痞满积聚。心肾之阳协调共运，以温煦脏腑、运行血脉、气化津液为治。心阳虚衰，病久及肾，导致心肾阳虚，不足以温煦脏腑、运行血脉、气化津液；反过来，肾阳亏虚，气化失权，亦可水气上泛凌心，则引起阴寒内盛、血行瘀滞、水气内停，甚或泛溢肢体。因此，心肾综合征的治疗应在益气温阳、活血利水的基础上，强调使用祛风通络之法。

由此，发明人提供了一种治疗心肾综合征的药物组合物，其主要包括以下重量组分的原料药:徐长卿10-45份、附子5-20份、桂枝10-30份、茯苓15-45份、泽泻10-15份。

本发明所述药物组合物还包括以下重量组分的原料药:还包括以下重量组分的原料药:汉防己10-45份、鹿衔草3-20份、党参15-45份、陈皮10-45份、半夏10-45份、黄芪15-45份、三七1-10份、白术6-30份、木香2-15份、砂仁3-20份、丹参15-45份、檀香3-20份、葶苈子3-20份、杏仁5-15份。

本发明所述药物组合物还包括以下重量组分的原料药:荜拔5-15份、威灵仙10-30份。

优选地，所述药物组合物包括以下重量组分的原料药:徐长卿15份、附子12份、桂枝15份、茯苓30份、泽泻12份、汉防己15份、鹿衔草9份、党参30份、陈皮15份、半夏15份、黄芪30份、三七3份、白术12份、木香6份、砂仁9份、丹参30份、檀香9份、葶苈子9份、杏仁10份、荜拔12份、威灵仙15份。

根据本发明所述的任一药物组合物，其还包括药学上可接受的辅料;可按常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂。例如为片剂、胶囊剂、口服液、口含片、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、滴剂、或滴丸剂。

优选地，所述药物组合物为颗粒剂。具体地，所述辅料选自淀粉、乳糖、β环糊精和糊精等。

优选地，所述药物组合物通过以下制备方法制得:

a、将上述原料药粉碎成粗粉，混合均匀;

b、将步骤a制得的粗粉置渗漉桶中，加醇水溶液2-6倍量，浸泡1-4小时;

c、将步骤b浸泡后的混合物用醇水溶液进行渗漉;

d、采合并渗漉液，回收乙醇;

e、将步骤d得到的渗漉液进行减压浓缩，干燥，得到干膏;优选地，进行真空干燥或喷雾干燥;

f、向步骤e申得到的干膏中加入适宜的辅料，混合均匀，制成颗粒。

上述步骤中，步骤b和步骤c中所述醇水溶液的浓度为30%-80%，优选地为50%-80%。

本发明所述的药物组合物，用于制备治疗心肾综合征的药物。

本发明所用的中草药原料均可从中医药店购得，其规格符合国家医药标准。

本发明药物组合物或者制剂可以口服给药，实际使用剂量可根据患者年龄、体重、病情等情况由医师决定。例如每天2次，每次17.625克

本发明的有益效果:所述药物组合物以祛风止痛之徐长卿为君药，以祛风利水之汉防己、补虚益肾祛风除湿之鹿衔草、温通心肾之阳的熟附子、温心阳通血脉之桂枝、健脾利水渗湿之茯苓、泽泻为臣药，以益气活血之党参、黄芪、三七、丹参等为佐药，以芳香温通之荜拨、通行十二经络之威灵仙为使药，诸药共用，奏益气温阳、活血利水、祛风通络之效。研究发现徐长卿的化学成分主要含丹皮酚、黄酮甙、氨基酸、糖类、挥发油、少量生物碱及新徐长卿甙元，有舒张平滑肌、扩张血管、激素样作用及抗炎等作用。汉防己归膀胱、脾、肾经，其化学成分生要含汉防己碱、防己醇灵碱，有降压、镇痛消炎，抗肿瘤及舒张平滑肌等作用。鹿衔草归肝、肾经，含伞形梅笠草素、高熊果酚甙、鹿蹄草素、肾叶鹿蹄草甙、槲皮素等化学成分，有具有强心、扩张冠脉、降压、抗感染及改善冠心病症状、抗癌、抗衰老等多种功效。因此，从药理学方面，我们预测本发明所述药物组合物，可能通过抑制或阻断心肾综合征的慢性炎症反应，阻断心肾功能不断恶化的中间环节。同时，降低对体弱者的副作用，可明显提高心肾综合征患者的生存质量，可能会改善远期预后。减轻家庭、社会经济负担。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下属实施例。本领域的专业技术人员能够理解的是，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。

实施例1、取徐长卿15份、附子12份、桂枝15份、茯苓30份、泽泻12份、汉防己15份、鹿衔草9份、党参30份、陈皮15份、半夏15份、黄芪30份、三七3份、白术12份、木香6份、砂仁9份、丹参30份、檀香9份、葶苈子9份、杏仁10份、荜拔12份、威灵仙15份，按照下述方法制备成颗粒。

a、将上述原料药粉碎成粗粉，混合均匀;

b、将步骤a制得的粗粉置渗漉桶中，加75%的乙醇水溶液4倍量，浸泡3小时;

c、将步骤b浸泡后的混合物用75%乙醇水溶液进行渗漉;

d、采合并渗漉液，回收乙醇;

e、将步骤d得到的渗漉液进行减压浓缩，喷雾干燥，得到干膏;

f、向步骤e中得到的干膏中加入适宜的辅料，例如淀粉，混合均匀，制成颗粒。

实施例2、徐长卿10份、附子5份、桂枝10份、茯苓15份、泽泻10份、汉防己10份、鹿衔草5份、党参15份、陈皮10份、半夏10份、黄芪15份、三七1份、白术10份、木香3份、砂仁3份、丹参15份、檀香3份、葶苈子3份、杏仁5份、荜拔10份、威灵仙10份，按照下述方法制备成颗粒。

a、将上述原料药粉碎成粗粉，混合均匀;

b、将步骤a制得的粗粉置渗漉桶中，加80%的乙醇水溶液3倍量，浸泡2小时;

c、将步骤b浸泡后的混合物用80%的乙醇水溶液进行渗漉;

d、采合并渗漉液，回收乙醇;

e、将步骤d得到的渗漉液进行减压浓缩，喷雾干燥，得到干膏;

f、向步骤e中得到的干膏中加入适宜的辅料，例如环糊精，混合均匀，制成颗粒。

实施例3、徐长卿45份、附子15份、桂枝30份、茯苓45份、泽泻15份、汉防己45份、鹿衔草15份、党参45份、陈皮30份、半夏30份、黄芪45份、三七8份、白术15份、木香15份、砂仁18份、丹参45份、檀香15份、葶苈子15份、杏仁15份、荜拔15份、威灵仙30份，按照下述方法制备成颗粒。

优选地，所述药物组合物通过以下制备方法制得:

a、将上述原料药粉碎成粗粉，混合均匀;

b、将步骤a制得的粗粉置渗漉桶中，加60%的乙醇水溶液6倍量，浸泡4小时;

c、将步骤b浸泡后的混合物用60%的乙醇水溶液进行渗漉;

d、采合并渗漉液，回收乙醇;

e、将步骤d得到的渗漉液进行减压浓缩，真空干燥，得到干膏;

f、向步骤e中得到的干膏中加入适宜的辅料，例如乳糖，混合均匀，制成颗粒。

利用下列试验方法可以证明本发明药物组合物治疗心肾综合征，改善其生存质量的有益效果。

1.研究目的

以明尼苏达心衰生活质量表、6min步行试验、心肾综合征病人的疗效评价标准、典型心肾症状量化评分作为生存质量评价指标，观察本发明所述的药物组合物对心肾综合征患者生存质量的影响。

2.资料与方法

2.1病例入选标准

2.1.12007制定的中国慢性心力衰竭诊疗指南心力衰竭诊断标准;

2.1.2心功能分级标准按关国纽约心脏病协会(NYHA)标准进行，全部病例均为心功能ⅠⅠ-Ⅳ级;

2.1.3血肌酐≥133umol/L的非透析患者

2.1.4心肾综合征Ⅰ、ⅠⅠ型，即心功能的急剧恶化导致急性肾损伤或慢性心功能异常导致慢性肾脏病的肾功能渐进性下降，而非先出现肾功能异常再出现心衰。

同时具备上述四个诊断条件即可纳入。

2.2病人资料

依据上述入选标准，自2012年5月至2013年3月共入选46例患者，全部病例选自北京东直门医院、通州区中医院、平谷区中医院心血管内科住院病人，共46例。

2.3试验分组

随机分为4组:第一组，共12例，其中男性8例，女性4例，年龄43-80岁，平均乍龄(68.42±11.86)岁;第二组，共10例，其中男性5例，女性5例，年龄49-83岁，平均年龄(68.20±10.79)岁;第三组，共9例，其中男性4例，女性5例，年龄45-81岁，平均年龄(68.44±12.55)岁;第四组，共15例，其中男性7例，女性8例，年龄55-80岁，平均年龄(68.27±10.55)岁。以上四组在年龄、性别等方面经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.4治疗方法

2.4.1试验用药

本发明所述药物组合物全方:上述实施例1、实施例2、实施例3所制备的所述药物组合物。

风药方:汉防己15份、徐长卿15份、鹿衔草9份。

去风药方:徐长卿15份、附子12份、桂枝15份、茯苓30份、泽泻12份、人参30份、黄芪30份、三七3份、木香6份、砂仁9份、丹参30份、檀香9份、葶苈子9份、杏仁10份、荜拔12份、威灵仙15份。

2.4.2治疗方法

第一组(全方组):在常规治疗心衰西药基础上口服本发明所述药物组合物全方，每日2次，1次17.625g。

第二组(风药组):在常规治疗心衰西药基础上口服风药方，每日2次，1次3.525g。

第三组(去风药组):在常规治疗心衰西药基础上口服对比药方，每日2次，1次14g。

第四组(西药组):常规治疗心衰的西药。

2.4.3疗程:3个月。

2.5观察指标

2.5.1明尼苏达心衰生活质量表(从“无”到“很多”，评分0-5分);

2.5.26min步行试验;

2.5.3心肾综合征病人的疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定，按照NYHA分级:显效:心衰基本控制或心功能提高2级以上者;有效:心功能提高1级，但不及2级者;无效:心功能提高不足1级者;恶化:心功能恶化1级或1级以上者。

2.5.4典型心肾症状量化评分(从心肾症状量化表中选取心悸、气短、疲倦乏力、面肢浮肿、尿少5种典型心肾综合征症状。评分标准:无上述症状为0分，轻度2分，中度4分，重度6分)。

2.6数据处理

分别于患者入组前、入组后3个月由研究者填写CRF表，并进行汇总、统计。统计分析采用SPSS17.0软件进行分析，计量资料用均数±标准差()表示，组内比较采用配对t检验(若样本来自非正态总体，采用非参数检验中的Wilcoxon符号秩和检验);组间比较采用方差分析(若样本来自非正态总体，采用非参数检验中的K-W检验)。

3.研究结果

3.1治疗前后明尼苏达心衰量表(MLHFQ)评分比较    治疗前，四组进行比较，差异无统计学意义(P>O.05)。3月后，与治疗前比较，全方组、风药组、去风药组疗效明显(P<O.0l或P<O.05)，而西药组改善不明显(P>O.05);治疗3月后，四组间进行比较，全方组与余三组比较，评分最低，改善最明显，差异有统计学意义(P<0.05)，西药组与余三组比较，评分最高，未见改善且有加重趋势，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

3.2四组治疗前后6min步行距离比较    治疗前，四组组间比较，差异无统计学意义(P>O.05)。治疗3月后，各组与治疗前比较，6min步行距离均有延长，差异有统计学意义(p<O.05)，6min步行距离的改善情况为全方组>风药组>去风药组>西药组;而四组组间比较，差异无统计学意义(P>O.05)。说明本发明所述的药物组合物全方、拆方、对比药方及西药对6min步行距离的改善的效果无明显差异。见表2。

3.3四组治疗3月后疗效评价比较    治疗3月后，全方组显效2例，有效7例，无效3例，恶化0例，总有效率为58.33%;风药组显效2例，有效5例，无效3例，恶化2例，总有效率为50%;去风药组显效1例，有效2例，无效4例，恶化2例，总有效率为22.22%;西药组显效1例，有效3例，无效6例，恶化5例，总有效率为20%;四组的总有效率按从大到小排列依次为:全方组>风药组>去风药组>西药组。见表3。

3.4四组典型心肾症状量化评分比较    治疗前，四组组间比较，羌异无统计学意义(P>O.05);3月后，各组与治疗前比较，从x±s来看，全方组、风药组、去风药组治疗3月后症状量化评分均有降低，且全方组降低最为明显，而西药组量化评分改变甚微或有增高;四组组间比较，差异有统计学意义(P>0.05)。见表4。

表1:四组治疗前后明尼苏达心衰量表评分对比情况

表2:四组治疗前后6min步行距离对比情况(m，

表3:四组治疗3月后疗效评价对比情况(%)

表4:四组典型心肾症状量化评分对比情况

本研究结果显示:本发明所述的药物组合物可明显提高心肾综合征患者的生存质量、延长6min步行距离，明显优于对比药组与西药组，差异有统计学意义。风药方与去风药方对心肾综合征患者均有一定疗效，而次之于本发明所述药物组合物(见表1，2，3)，然而西药组在患者生存质量方面改善甚微甚至有降低趋势，可见心肾综合征患者在西药治疗基础上配合本发明所述的药物组合物，能够显著改善心肾患者的生存质量。总体综合评价，本发明所述的药物组合物可明显提高心肾综合征患者的生存质量，可能会改善远期预后。减轻家庭、社会经济负。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (6)

1.一种治疗心肾综合征的药物组合物，其特征在于：由以下重量组分的原料药制备而成：徐长卿10-45份、附子5-20份、桂枝10-30份、茯苓15-45份、泽泻10-15份；汉防己10-45份、鹿衔草3-20份、党参15-45份、陈皮10-45份、半夏10-45份、黄芪15-45份、三七1-10份、白术6-30份、木香2-15份、砂仁3-20份、丹参15-45份、檀香3-20份、葶苈子3-20份、杏仁5-15份；以及荜拔5-15份、威灵仙10-30份。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下重量组分的原料药制备而成：徐长卿15份、附子12份、桂枝15份、茯苓30份、泽泻12份、汉防己15份、鹿衔草9份、党参30份、陈皮15份、半夏15份、黄芪30份、三七3份、白术12份、木香6份、砂仁9份、丹参30份、檀香9份、葶苈子9份、杏仁10份、荜拔12份、威灵仙15份。

3.如权利要求1-2中任一所述的药物组合物，其还包括药学上可接受的辅料，制备成任何一种口服制剂。

4.如权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物制备为颗粒剂。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过以下制备方法制得：

a、将上述原料药粉碎成粗粉，混合均匀；

b、将步骤a制得的粗粉置渗漉桶中，加醇水溶液2-6倍量，浸泡1-4小时；

c、将步骤b浸泡后的混合物用醇水溶液进行渗漉；

d、采合并渗漉液，回收乙醇；

e、将步骤d得到的渗漉液进行减压浓缩，干燥，得到干膏；所述干燥为真空干燥或喷雾干燥；

f、向步骤e中得到的干膏中加入适宜的辅料，混合均匀，制成颗粒。

6.如权利要求5所述的药物组合物的用途，用于制备治疗心肾综合征的药物。