CN103313736A - 绗缝植入式移植物 - Google Patents

Abstract

本发明描述了多层或多个层的植入式外科移植物的实施例，示例性的移植物包括可重塑胶原薄片材料，所述移植物包括一个或多个交织构件以将移植物缝合在一起，从而协助防止层在处理和重塑的初始阶段过程中分层或分开。所述交织构件可包括以所需的图案编织通过生物材料层的缝线、细丝、单独的缝合、材料条带等的线条。在一个实施例中，所述交织构件包括药理学活性的物质，例如药物、生长因子等，以便在宿主组织中引起所需的生物反应。在另一实施例中，所述移植物进一步包括诸如合成网的增强材料，所述增强材料在可重塑生物材料的层内，并且通过一个或多个交织构件缝合在一起。

Description

绗缝植入式移植物

相关申请的交叉引用

该申请是2010年12月10日提交的美国申请No.12/965,205的继续申请，该申请通过引用结合于此。

技术领域

本发明一般涉及用于增强和/或重建天然组织的植入式天然生物材料。

背景技术

从哺乳动物源作为完整薄片获得，并被加工去除细胞碎片的可重塑组织移植物有利地保持了细胞外胶原基质（ECM）的天然结构。胶原纤维的该基质提供支架，以促进和支撑组织向内生长，特别是在被加工以保持有效水平的生长因子和刺激血管生成的其他成分的生物活性移植物材料中，如猪小肠粘膜下层或SIS（

Biodesign^TM，Cook Medical，印第安纳州布卢明顿）。

虽然衍生自薄片的生物材料有利地保持了胶原基质的天然结构，但是单独的薄片的使用对于某些临床应用而言不是最佳的，例如当修复或增强体壁缺损（例如疝气）时。由于植入的胶原基质降解并且被取代，当单层获得的薄片水合以允许通过缝合术或其他技术固定并提供足够的增强时，其通常缺少必需的强度和耐久性。为了解决该限制，通过诸如真空压制、冻干（包括压制冻干）、化学交联等的几种已知技术中的一种将重叠的薄片层合到一起，从而形成包括多达八层或更多层的更耐用的多层结构。

多层植入式ECM移植物已被证明对诸如疝气修补的临床应用是有效的，从而消除了与身体不能吸收的永久性聚合物外科网相关的一些并发症。这些多层结构的一个潜在的问题是在水合之后的处理过程中，结合的层有时可部分分层，这可使得移植物更难以缝合至适当位置中。此外，薄片材料的分离的层可为血清肿的形成提供空腔（pocket），这可抑制重塑过程。

仍然需要形成多层移植物材料的改进和/或替代方法。本发明致力于这些需要。

发明内容

在某些方面，本发明提供了一种植入式外科网，其包括可重塑或生物活性胶原材料的多个薄片，所述可重塑或生物活性胶原材料例如从哺乳动物源（例如，猪小肠粘膜下层、牛心包膜、猪或人类尸体真皮等）完整获得的胶原细胞外基质，其中通过交织通过相邻薄片的细丝（thread）、缝线或一个或多个材料条带等而将一个或多个材料薄片彼此固定，从而提供主要或补充的固定方式，以在处理和/或重塑的初始阶段过程中协助防止移植物的分层或者层的分离。

在本发明的一个方面，在交织构件编织通过多个可重塑胶原薄片之前，通过诸如真空压制或冻干结合（使用冻干过程结合）的方法将多个可重塑胶原薄片结合到一起。在一个实施例中，所述交织构件包括以锁式缝合构造或其他合适的方法编织通过移植物的生物可吸收的缝合材料、细丝或另一交织材料的一条或多条线。缝合图案可根据临床应用和偏好而变化，一个例子包括形成菱形图案的一系列缝合线或诸如螺旋图案的单个缝合线。缝合可在移植物的整体上延伸，或者可局限于外周区域以增强边缘。在一个可选择的实施例中，可使用分布在整个移植物上，特别是沿着移植物的外周分布的一系列离散或不连续的缝合来固定移植物的层。

本发明的另一方面提供了一种交织构件，所述交织构件包括含有生物活性剂（如药剂（例如，止痛剂、消炎剂、抗生素等）或用以刺激或改善组织重塑的试剂/物质（例如，生长因子））的一段生物可吸收的缝线、细丝、纱线、或条带，由此在植入之后从所述交织构件洗脱所述生物活性剂。所述生物活性剂可装入缝合材料中、施加或结合到外表面，或者掺入包括所选交织构件的分离部分的分离的含药物构件中。

本发明的另一实施例提供了一种多层移植物，所述多层移植物包括第一部分、第二部分和合成网材料，所述第一部分包括可重塑材料的一个或多个薄片，所述第二部分包括可重塑材料的一个或多个薄片，所述合成网材料设置在所述第一部分和所述第二部分之间。所述第一和第二部分形成具有合成部分的‘夹层结构’，并且通过至少一个或多个交织构件彼此固定，且可通过用于形成多层构造的相同过程（例如，冻干结合、真空压制等）或者通过使用结合剂（例如，粘合剂）而进一步结合在一起。

在某些实施例中，本发明的外科移植物将包括可重塑胶原材料和至少一个交织构件。在一个这样的实施例中，可重塑胶原材料将包括以多层构造设置的多个薄片，且所述至少一个交织构件将交织通过可重塑胶原材料的多个薄片，使得所述薄片固定到一起。在该结构中以及一些其他的本发明结构中，在结构中存在的至少一个交织构件可包括生物可吸收的材料。另外地或者可选择地，交织构件可包括一段缝线、细丝或纱线。交织构件可包括材料条带。交织构件可包括例如编织通过多个薄片的多个离散的缝合点。在某些方面，交织构件将交织通过多个薄片以产生一系列缝合。这些缝合可间隔大于大约1.5mm的平均距离，优选的平均距离在1-7mm之间。这种缝合可包括在外科移植物上形成图案的多条线。图案可包括例如缝合的相交的线，使得图案包括在移植物表面上的菱形或其他形状的构造。在某些方面，图案可包括通常以同心构造或平行构造中的至少一种构造而与相邻缝合线共延的缝合线。另外地或者可选择地，外科移植物可包括第一外表面和与所述第一外表面相对朝向的第二外表面，并且该外科移植物可进一步包括所述第一和第二外表面的第一和第二区域。在一些形式中，在移植物的第一区域中的缝合密度将大于第二区域中的缝合密度，并且该第一区域通常可沿着外科移植物的外周延伸。在其他形式中，在移植物的第二区域中的缝合密度将大于第一区域中的缝合密度，并且该第二区域通常可设置在外科移植物的中心周围。另外地或可选择地，多个薄片可包括层叠构造，且至少一个交织构件交织通过所述层叠构造。任选地，在一些形式中，除了通过至少一个交织构件，多个薄片不结合到相邻的薄片。交织构件可包括被浸渍和/或表面施用至交织构件的至少一种生物活性剂，并且所述交织构件构造为当被植入时将所述生物活性剂递送至相邻的组织。生物活性剂可选自止痛剂、消炎剂和抗生素。生物活性剂可有效用于刺激组织向内生长至可重塑胶原材料的多个薄片中。在某些方面，可重塑胶原材料将包括细胞外基质材料，所述细胞外基质材料已从哺乳动物源完整获得，并且经过加工以使得所述材料无细胞，并同时保持其中的生物活性水平。交织构件可包括耐用材料，所述耐用材料在可重塑胶原材料的降解过程中有效提供外科移植物的增强，并有效提供新的宿主组织的建立以代替可重塑胶原材料。多个薄片可包括多层层叠构造，所述多层层叠构造包括第一组层叠薄片、第二组层叠薄片以及设置在第一组层叠薄片和第二组层叠薄片之间的合成网材料，例如，所述第一组和第二组层叠薄片通过至少一个交织构件而彼此固定。合成网材料可包括直径在0.04mm至1.0mm范围内，优选在0.06mm至0.5mm范围内，甚至更优选小于0.15mm的聚合物股绳，所述聚合物股绳构造为在可重塑细胞外基质材料的重塑基本上完成之后存留和增强植入部位周围的组织。

在另一实施例中，本发明的外科移植物包括可重塑细胞外基质材料和至少一个交织构件。所述至少一个交织构件选自缝线、细丝和材料条带。所述可重塑细胞外基质材料包括以多层层叠构造设置的可重塑细胞外基质材料的多个薄片。所述薄片从哺乳动物源完整获得。所述至少一个交织构件交织通过可重塑细胞外基质材料的多个薄片，以形成进一步将多个层叠薄片结合在一起的多个缝合。所述至少一个交织构件包括生物可吸收的材料，所述生物可吸收的材料构造为在植入外科移植物之后发生降解。在一些形式中，移植物进一步包括浸渍和/或表面施用至至少一个交织构件的生物活性剂，从而当移植物被植入到宿主组织中时，生物活性剂被递送至相邻的宿主组织中。

在另一方面，本发明提供了一种制造外科移植物的方法。该方法包括提供多个薄片以及至少一个交织构件。所述至少交织构件选自缝线、细丝和材料条带。多个薄片包括从哺乳动物源获得的可重塑胶原材料。所述薄片以多层构造设置。所述方法进一步包括将所述至少一个交织构件交织通过所述多个薄片，使得所述多个薄片彼此固定。在一些形式中，该方法进一步包括将所述多个薄片结合到一起以形成层叠构造。另外地或可选择地，该方法可进一步包括将生物活性剂添加至至少一个交织构件，从而当外科移植物被植入时，所述生物活性剂从所述至少一个交织构件被递送至邻近外科移植物设置的组织中。

本发明的另一实施例提供了一种多层外科移植物，所述多层外科移植物包括第一可重塑细胞外基质薄片和第二可重塑细胞外基质薄片，以及设置在两个薄片之间的合成网材料。此外，至少一个交织构件交织通过第一薄片和第二薄片交织，以将两个薄片固定在一起。

另一本发明的多层外科移植物包括第一可重塑细胞外基质薄片、第二可重塑细胞外基质薄片，以及设置在两个薄片之间的具有多个网孔的合成网材料。所述第一薄片和第二薄片通过所述多个网孔（例如，通过第一网孔）彼此接触，从而提供两个薄片之间的对应的多个接触区域。在一些优选的实施例中，所述第一薄片和第二薄片在这些区域中结合在一起，以提供两个薄片之间的对应的多个结合区域，并且在这些区域的至少一些中，一个或多个通道延伸通过结合的薄片以及延伸通过合成网材料中的孔中的一个。

在本发明的另一方面，多层外科移植物包括第一可重塑细胞外基质薄片、第二可重塑细胞外基质薄片，以及设置在两个薄片之间的具有多个网孔的合成网材料。此外，填充材料（例如，细胞外基质填充材料）驻留在每个网孔中。

通过本文所包括的详细描述和附图，本发明的其他目的、实施例、形式、特征、优点、方面和益处将变得明显。

附图说明

图1是本发明的一个实施例的俯视图，其包括具有第一缝合图案的多层移植物；

图2是本发明的一个实施例的一部分的俯视图，其包括具有第一缝合图案和围绕移植物的外周延伸的补充缝合线的多层移植物；

图3是本发明的一个实施例的一部分的俯视图，其包括具有第二缝合图案的多层移植物；

图4是使用锁式缝合交织的本发明的多层移植物的横截面图；

图5是本发明的一个实施例的一部分的俯视图，其包括在移植物的外周周围分布的一系列的离散缝合；

图6是本发明的一个实施例的横截面图，其包括含有生物活性剂的交织构件；

图7是本发明的一个实施例的俯视图，其中交织构件包括药物洗脱材料条带；

图8是本发明的一个实施例的一部分的俯视图，其包括与所选择的交织构件缠绕的药物洗脱构件；以及

图9是本发明的一个实施例的一部分的俯视图，其包括设置在多层移植物材料的层之间的合成网；

图10A是另一本发明的移植物的俯视图；

图10B沿着图10A中所示的视线10B-10B的图10A的移植物的部分横截面图；

图11A是另一本发明的移植物的部分横截面图；

图11B是图11A的移植物的一部分的俯视图；

图12是另一本发明的移植物的部分横截面图；以及

图13是另一本发明的移植物的俯视图。

具体实施方式

尽管本发明可以许多不同的形式实现，但是为了便于理解本发明的原理，现在将参照附图中显示的实施例，并将使用特定的语言来描述附图中显示的实施例。然而，应理解不因此旨在限制本发明的范围。所描述的实施例的任何变化和进一步的修改以及本文所描述的本发明的原理的任何进一步应用对于本发明所属领域技术人员而言通常是可以预期的。

如图1-9的实施例所示，本发明包括用于修复或增强组织的植入式外科移植物10，其中所述移植物包括可重塑的胶原薄片材料11（例如，从动物或人类来源完整获得，并被加工以保留胶原基质重塑成特定部位的宿主组织的能力的薄片）的多个层12。虽然移植物材料的多个层可以通过诸如冻干、真空压制、加热、部分交联等的过程而彼此结合，但使用一个或多个交织构件13（如生物可吸收缝合线14）通过绗缝或缝合移植物而将多层移植物进一步固定在一起。交织构件13的图案20构造为显著减少或防止移植物10在处理和/或重塑的早期阶段过程中分层。通过下文中讨论的实例，包括一个或多个交织构件所提供的其他潜在优点将显而易见。

可以通过具有向生体性质的胶原细胞外基质材料（ECM）来提供合适的生物可重塑材料。例如，合适的胶原材料包括ECM，例如粘膜下层、肾小囊膜、真皮胶原、硬脑膜、心包膜、浆膜、腹膜或基底膜层（包括肝基底膜）。用于这些目的的合适的粘膜下层材料包括例如肠粘膜下层（包括小肠粘膜下层）、胃粘膜下层、膀胱粘膜下层和子宫粘膜下层。这种分离的胶原材料可被加工，以具有可重塑的血管生成性质并促进细胞侵袭和向内生长。在这种情况下，可使用可重塑材料以在植入或移植了本发明的结构的身体区域中提供新的患者组织。

当制得并使用时，所使用的粘膜下层材料和任何其他ECM可任选地保留源组织原有的生长因子或其他的生物活性组分。例如，粘膜下层或其他ECM可包括一种或多种生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子（FGF-2）、转化生长因子β（TGF-β）、表皮生长因子（EGF）、和/或血小板衍生生长因子（PDGF）。同样地，本发明中使用的粘膜下层或其他ECM可以包括其他生物材料，例如肝磷脂、硫酸肝素、透明质酸、纤维连接蛋白等。因此，一般而言，粘膜下层或其他ECM材料可包括直接或间接引发细胞响应（如细胞形貌、增殖、生长、蛋白质或基因表达的变化）的生物活性组分。优选的ECM材料为Cook MedicalInc.（印第安纳州布卢明顿）以商标名Biodesign^TM销售的猪小肠粘膜下层（SIS），其为已在多种临床应用中显示有效重塑为特定部位的宿主组织的材料。

此外，除了包含这种天然生物活性组分之外或者作为包含这种天然生物活性组分的替代方式，可以将非天然生物活性组分（例如通过重组技术或其他方法合成制得的那些）掺入粘膜下层组织或其他ECM材料中。这些非天然生物活性组分可以是对应于天然存在于ECM组织中，但可能具有不同种类的天然或重组制得的蛋白质（例如适用于来自诸如猪的其他动物的胶原ECM的人类蛋白质）。非天然生物活性组分也可为药物。可掺入设备中和/或设备上的示例性药物包括例如抗生素、诸如凝血因子（例如，凝血酶）的促进血栓的物质、纤维蛋白原等。可在程序（例如，通过在含有合适的抗生素（如头孢唑啉）的溶液中浸泡材料）之前，或者在患者中配置设备的过程中或在患者中配置设备之后，将这些物质施用至移植物作为预生产步骤。

本发明中使用的粘膜下层或其他ECM组织优选为高度提纯的，例如Cook等人的美国专利No.6,206,931中所描述。因此，优选的ECM材料将显示低于大约12内毒素单位（EU）/克，更优选低于大约5EU/克，且最优选低于大约1EU/克的内毒素水平。作为另外的优选方案，粘膜下层或其他ECM材料可具有低于大约1集落形成单位（CFU）/克，更优选地低于大约0.5CFU/克的生物负载。真菌水平理想地同样较低，例如低于大约1CFU/克，更优选低于大约0.5CFU/克。核酸水平优选低于大约5μg/mg，更优选低于大约2μg/mg，且病毒水平优选低于大约50噬斑形成单位（PFU）/克，更优选低于大约5PFU/克。美国专利No.6,206,931或国际公布No.WO2008067085（2008年6月5日）中教导的粘膜下层或其他ECM组织的这些和附加的性质可为本发明使用的粘膜下层或其他ECM组织的特性。

本发明的含粘膜下层或其他ECM材料可衍生自任何合适的器官或其他组织源（通常为含有结缔组织的来源）。加工用于本发明中的ECM材料通常包含丰富的胶原，最通常由以干重计至少约80重量%的胶原构成。这种天然ECM材料的绝大部分包含非无规取向的胶原纤维，例如作为通常单轴或多轴但规则取向的纤维而存在。当加工ECM材料以保持天然生物活性因子时，该ECM材料可保持作为固体散布于胶原纤维之间、之上和/或之内的这些因子。用于本发明的特别理想的天然ECM材料包含显著量的这种散布的非胶原固体，所述非胶原固体在合适的染色下在光学显微镜观察下易于确定。在某些本发明的实施例中，这种非胶原固体可构成ECM材料的干重的显著百分比，例如在本发明的各个实施例中至少约1重量%，至少约3重量%，和至少约5重量%。

本发明中使用的含粘膜下层或其他ECM材料也可以显示血管生成特性，并因此有效引起移植所述材料的宿主中的血管生成。就此而言，血管生成是身体制造新的血管以产生增加的向组织的血液供给的过程。因此，当血管生成材料与宿主组织接触时，血管生成材料促进或激励新的血管在材料内形成。近来已开发了响应生物材料植入的体内血管生成的测量方法。例如，一个这样的方法使用皮下植入模型测定材料的血管生成特性。参见C.Heeschen等人的Nature Medicine7（2001），No.7，833-839。当与荧光微血管造影技术结合时，该模型可提供生物材料内血管生成的定量和定性测量。C.Johnson等人的Circulation Research94（2004），No.2，262-268。

ECM材料可以基本不含另外的非天然交联，或者可含有另外的交联。这种另外的交联可通过光交联技术、通过化学交联剂，或通过由脱水或其他方式引起的蛋白质交联来获得。但是，由于某些交联技术、某些交联剂和/或某些程度的交联可能破坏可重塑材料的可重塑性质，因此当需要保持可重塑性质时，可重塑ECM材料的任何交联可进行至允许材料保留其可重塑性质的至少一部分的程度，或者以允许材料保留其可重塑性质的至少一部分的方式进行。

现在参照具体的示例性实施例，图1显示了本发明的实施例，其包括多层移植物部分10和缝合图案20，所述多层移植物部分10与

Biodesign^TM复合疝气移植物（Complex Hernia Graft）（20x20cm的八层冻干移植物结构）类似，所述缝合图案20包括在第一方向上在移植物10上对角线延伸的一系列平行缝合线19（间隔大约2.5cm），以及在第二方向上在移植物上延伸的第二系列平行缝合线，从而产生‘菱形’图案。在示例性实施例中，缝合线19在移植物10中形成的每隔一行的穿孔29（通常允许流体从中通过）之间间隔，使得每个‘菱形’在其中包括四孔簇。除了菱形以外，在某些实施例中，将构造完全或部分围绕材料中存在的一个或多个穿孔的其他缝合形状。这些形状包括圆形、椭圆形、矩形和具有曲线和/或直线特征的各种其他形状。移植物10可任选地在冻干过程中被织构，例如，以改善其处理特性。示例性地，织构过程可包括强行使含水ECM材料与另一物体或材料（例如合成篦或合成网）接触，并同时干燥ECM材料。

当本发明的结构包括缝合图案时，该图案可占用多种形状和构造。在一些形式中，可用的图案包括一条或多条缝合线。任选地，包括多条缝合线的图案具有彼此相交的线。在某些实施例中，包括多条缝合线的图案包括第一线，所述第一线与相邻的线以同心方式或平行方式或所述两种方式的组合共延。同样地，当在缝合结构的制造中使用另外穿孔的材料时，缝合和穿孔可相对于彼此以多种方式设置。穿孔可包括狭长开口和非狭长开口。

在图1的示例性交织构件13中，将移植物的层缝合在一起的缝合14材料可包括合成或天然（例如胶原）材料。诸如4-0

缝线（Samyang Corporation，韩国首尔）或其他可吸收性缝线（由聚乙醇酸嵌段共聚物制成）的生物可吸收聚合物缝合材料有利地允许缝线在移植物重塑时降解并被身体完全吸收。但是，可以使用不可吸收的合成交织材料（例如由交联胶原制成的缝线），特别是如果希望或者需要增加可重塑移植物的强度和/或者提供持续的增强以改善（compliment）重塑组织。如本领域技术人员所认可，可以以各种宽度和直径提供这些类型的缝线。

如所述，使用适用于所选类型的缝合材料的商业缝纫机将缝线14或其他交织构件13缝到移植物10中。申请人已成功使用了由JUKICorporation（日本东京）制造的型号为DDL-9000A-DS缝纫机以及

缝线来产生穿过八层冻干SIS薄片移植物10的一系列缝合17。在所示实施例中，平行缝合线19的优选的横向间隔为2-4cm，最优选为3cm。一列或一行缝合中的缝合之间的优选的纵向间隔18为至少约1mm。一般而言，缝合之间的纵向间隔在1-7mm范围内，优选的纵向间隔为大约3mm。如果间隔更近，则要考虑缝合线19会削弱材料11，从而基本上产生穿孔线，所述穿孔线在不希望撕裂的情况下可导致移植物10沿其撕裂。如果间隔过大，则当切割移植物10以调整大小时，缝线14可能沿边缘散开，从而增大了边缘分层的风险。示例性的交织构件13包括一系列的锁式缝合17，如图4所示，其中在缝合针（未显示）或其他合适的设备的协助下，已穿透移植物10的多个层12的第二缝线31从下方捕捉第一缝线30。锁式缝合17利用标准的缝纫技术简单地产生，并且有利地耐散开；但是，包括替代设置的锁式缝合的其他类型的缝合可以有效产生绗缝图案。如本领域技术人员将理解，使用锁式缝合可以对缝合材料、被缝合的材料和/或缝合方式进行多种操作，以改变缝合的最终构造。在示例性实施例中，可以相对于多个层12移动第一缝线30和第二缝线31之间的‘锁定’位置，例如，更加朝向多层结构的内部区域。在一些形式中，缝合充分拉紧，以在锁定被拉入移植物内部的位置处在移植物的表面中形成浅凹或其他凹痕。

图2描绘了与图1类似的实施例，并添加了沿着移植物10的外周25共延的缝合线19，以进一步限制多个层12在处理和植入过程中沿着外周25分层的可能性。绗缝图案20仅包括外周缝合线19而无包括菱形图案的另外的缝合线19在本发明的精神内。可选择地，如图3所示，交织构件13可包括从移植物的第一内部区域23向外延伸至移植物10的第二外部区域24（反之亦然）的‘螺旋’图案20，从而仅使用单一缝合线19而在移植物10的整个表面上产生绗缝图案。作为一个或多个缝合线19的替代方式（或补充），交织构件13还可以包括一系列的离散固定点16，例如图5中的示例性缝线结。结16可以沿着移植物的外周25或在移植物整体上分布，以固定和/或增强移植物10的多个层12。结可以单独地产生（如所示），或者一连串的结16可以由单一段的缝线产生，且互连缝线14完整地留在相邻的结之间，或者在产生所述一连串的结之后在结处被剪掉，从而它们看起来就像单独产生一样。一般而言，缝线密度（或其他交织构件密度）可在本发明的结构的不同的区域上变化。示例性地，相对于移植物的第二区域（例如中心），移植物的第一区域（例如外周）中存在相对更大量的缝合材料。

除了实现固定功能以外，本发明的交织构件13还可以用作底物，药理学活性物质可从所述底物递送。如图6所示，一旦例如通过使用一系列的锚定缝线28将移植物10附接至需要修复的体内区域而将移植物10植入患者内，药理学活性物质26从交织构件13递送至与移植物接触的组织27层中。生物活性剂或药物26可被涂布或施用至外表面示例性缝线14或其他交织构件，在制造过程中被装入聚合物或其他材料中，或者被浸泡于试剂中并通过吸收获得（take up）。施用和递送的药物或试剂的剂量和量由数个因素确定，包括其效力、缝线14或交织构件13的尺寸/直径，以及在移植物上交织构件13的密度和分布图案。在这个问题上，适合于洗脱的试剂的例子包括选自具有抗菌、止痛、消炎、抗粘连或抗肿瘤性质的药物和刺激重塑的物质（例如生长因子）的化合物。

图7描绘了本发明的移植物实施例，其中交织构件13的间隔沿着移植物构件的外部区域24或外周25增大，以增加其周围的药理学试剂的可得量。或者，交织构件13的间隔可相对于外部部分24在中心部分23增大，或者试剂可以选择性地掺入移植物构件10的一部分内的交织构件13中，而在另一部分中的那些交织构件13不包含试剂。相对于移植物10的另一部分产生从移植物10的一部分增加的药物递送的另一个策略是，在选择的区域中增大交织构件13的直径或尺寸，使得它们可以保持比标准或较小尺寸的相似物更多的活性剂。

将药物或试剂26递送至邻近组织中的一个可选择的策略由图8所示的移植物10实施例描绘，其中交织构件13包括第一部分32和第二部分33，所述第一部分32交织通过移植物的多个层12，所述第二部分33包括通过交织构件的第一部分固定至移植物的药理学活性物质。可包括条带15或其他细长构件的第二部分33可沿着预期缝合线的所选区域置于移植物10的外表面21上，并且在交织过程中（例如，使用缝纫机）被缝入适当的位置，或者在第一部分32已被织入移植物中之后，特别是如果第一交织构件包括与移植物的足够间隔以允许包含药物的第二构件插入其中，则第二部分可与第一部分32交织。含药物的构件可以以相同或不同的图案附接至移植物的一个或两个外表面21、22，并且可在移植物10的一个外表面21上包括一类或一组试剂，并在移植物的相对侧面22上包括掺入其中的不同试剂或不同组的试剂。包括试剂26的单独的条带15的使用有利地允许优化含药物部分33以用于递送试剂（即剂量、释放速率、在移植物上的位置等），同时优化第一交织构件部分32以提供交织功能（例如，与缝纫机的相容性）。第二部分33或条带15可由多孔可降解或可生物吸收的聚合物、生物材料，或适合于携带和递送试剂以获得可预料且有效的生物响应的任何生物相容性底物而形成。除了将示例性的条带15或构件固定至移植物的一个或两个外表面以外，示例性的条带15或构件可以被缝到生物材料层之间，特别是如果有利的是将生物活性物质的释放控制或延迟至例如重塑过程中的较迟的点。

图9描绘了移植物10实施例，其中当合成网34插入生物材料层内时，将移植物的层12固定到一起的交织构件13提供移植物过早分层的功能。在示例性实施例中，将可购自ATEX Technologies,Inc.（北卡罗来纳州，排恩布拉夫）的医用级聚丙烯网织物夹在第一组薄片35和第二组薄片36（或二层移植物的两个单独的薄片）之间，并层合移植物且合成网在移植物内。因此，交织构件提供进一步的固定以协助防止分层。或者，网可以插入先前冻干或者层合在一起的多层结构35、36之间，使得来自交织构件的缝合提供将移植物保持在一起和防止分层的双重功能。就这一点，如本领域技术人员可认识到，可利用多种医学网材料，包括已市售的一些医学网材料。

图10A和10B描绘了在接收任选的交织构件之前的示例性的移植物结构40。结构40包括可重塑胶原ECM材料的第一薄片41和第二薄片42。在图10A中第一或顶部薄片41的一部分已被切除，以显示设置在两个薄片之间的合成网材料43（例如，聚丙烯网）。合成网包括多个网孔45，并且在图10B可以看出，顶部和底部薄片能够通过多个网孔而彼此接触，以提供顶部和底部薄片之间的对应的多个接触区域46。因此，来自顶部薄片的含胶原的表面和来自底部薄片的含胶原的表面通过孔45彼此接触。

虽然不需要该实施例的更广泛的方面，但在该示例性结构中，顶部和底部薄片还在这些区域中彼此结合以提供多个结合区域47。通过以此方式并且围绕网材料的外周边缘结合顶部和底部薄片，合成网变得基本上密封在周围的ECM薄片内。ECM薄片、顶部或底部可采用单个ECM层或多层ECM结构（例如，包括两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或更多单独的ECM层的薄片）形成。

合适的网材料包括多种网或网状结构。因此，相对于图10A中所示，在其他方面，合适的网可具有与网43不同数量的孔和/或可按需调节孔的形状、尺寸和相对间隔以适合特定医疗应用。这种特征可用于改变网结构中孔隙空间的总体百分比。示例性地，网孔可以是圆形、椭圆形、方形、矩形或任何其他合适的形状。

此外，某些网或网状结构可由互连或彼此关联的材料的许多小的细丝、股绳或其他更小的片制成，以形成具有网孔（例如，像孔45）的基本上单一的结构。当使用时，这些更小的片可能或可能不彼此结合或直接连接。在可选择的形式中，网或网状结构可以是或包括制造（例如，通过挤出、在模具或模型中等）的材料，以呈现基本上单一的结构。网或网状结构可呈现灵活性或适形性，或者它们可整体或部分基本上不灵活或不适形。网结构在松弛的情况下可为基本上平面的，或者它们可呈现弯曲和/或其他非平面特征，例如，呈现凹凸或其他三维形状。在一些方面，网或网状结构包括材料的多个层。当网结构为多层时，单独的层可能或可能不彼此结合或连接。

继续参照图10B，如在接触区域46中所存在，当相对的含胶原的表面彼此接触时，某些类型的有利的结合或熔合可存在于那些表面之间。虽然在这种表面之间的接触的程度和类型可以根据网材料中的孔的总体数量、尺寸和相对间隔而变化，但在某些行驶中，可能希望将表面熔合或结合在一起以形成更互连的移植物主体。

在某些实施例中，接触胶原表面将理想地具有如下特性：通过干燥且同时彼此压紧而彼此形成附接。例如，强迫彼此接触的这些表面的脱水可有效地将表面彼此结合，甚至在不存在用于实现结合的其他制剂的情况下，但是可使用这些制剂，并同时也至少部分利用脱水引起的结合。使用充分压紧和脱水，可使得两个胶原表面形成通常单一的胶原结构。真空压制操作和它们可特有地赋予含胶原的材料的紧密结合性质是高度有利的，并且在本发明的这些方面是优选的。脱水结合ECM材料的一些特别有用的方法包括冻干，例如，冷冻干燥或蒸发冷却条件。

有时有利的是在相对温和的温度暴露条件下进行干燥操作，所述相对温和的温度暴露条件使对本发明的ECM材料（例如存在的天然胶原结构和潜在的生物活性物质）的有害影响达到最小。因此，在本发明的一些形式中优选使用在如下情况下进行的干燥操作：无或基本上无在高于人体温度或略微高于人体温度的温度下（即，不高于大约38°C）的持续时间。这些干燥操作包括，例如，在小于大约38°C下真空加压操作、在小于大约38°C下鼓风干燥，或无主动加热（在大约室温下（大约25°C））或无冷却下的这些过程中的任一者。当然，相对较低温度条件也包括冻干条件。

继续参照图10A和10B，任选地，一个或多个交织构件可在构造移植物的过程中的任何点加入结构40中，例如，在将任何两个单独的层层合在一起之前或之后，尽管这样的产品可在接收交织构件之前或在不接收交织构件下用作移植物产品。

图11A显示了类似于图10B所示的移植物结构的特写图，不同的是其另外包括延伸通过移植物的至少一个通道48。通道48包括横穿移植物的整个厚度的通道壁49。从图11B可以看出，这在顶部和底部薄片彼此接触并结合在一起之处的结构的区域（也就是说，通常在菱形网孔45中的一个内的中央）中出现。每个通常圆柱形的通道延伸通过对应的网孔45，尽管不需要1:1的通道和合成网孔比。特定的合成网孔可具有两个或更多个与其相关的通道，或者它可不具有与其相关的通道。虽然在图11B中通过直接观察，合成网被顶部薄片41隐藏，但是由于顶部和底部ECM薄片已通过这些孔真空压制在一起，因此可看出合成网的孔45的一般菱形形状。但是，应当理解，结合区域的形状不需要与下方的合成网孔的形状对应，尽管在ECM薄片围绕合成网压制并且通过网中的孔结合在一起时通常如此。不论是否受到下方的合成网材料的形状的影响，结合的ECM区域可呈现多种形状，包括圆形、椭圆形，方形、矩形和其他合适的形状。

如图11B所示，结合区域47的面积显著大于通道48的直径，从而当俯视时结合区域面积横向延伸超过并且完全围绕通道。使用在这些薄片沿着通道壁49会合之处顶部和底部ECM薄片之间的充分结合，通道可与合成网的材料基本上隔离。这可允许例如体液和其他物质更易于从移植物的一侧传递至另一侧而不能直接接触合成材料，或至少在植入后的一定时间内不能直接接触合成材料。通过使用本文讨论的各种结合技术，ECM薄片可结合在一起而达到基本上封闭来自合成网的通道的程度。此外，通道壁49可内衬有或涂布有多种物质，例如，蜡、油或可吸收聚合物（例如，PLGA），以协助进一步隔离或堵塞来自合成网的通道。

诸如通道48的通道可呈现多种形状和构造。当薄片或层包括多个通道时，所有通道可以具有相同类型，或者，任何一个通道可与任何其他通道不同地成形或构造。通道可以是或包括通过薄片或层的狭缝或非狭缝孔。通道之间的间隔可在结构上变化。通道可按一些种类的图案排列，或通道的排列可在结构中完全或部分无规分布。通道延伸至材料中和/或延伸通过材料的角度可按需变化。

一些实施例将包括多行或多列通道，但是也可使用其他可识别的通道分组。通道可能或可能不位于移植物结构的所有部分上。对于一些结构，通道仅仅或主要存在于结构的外周区域中，但是通道可另外或可选择地存在于结构的非外周区域中。同样地，通道可能或可能不预存在于薄片或其他部件中。在完全或部分制造的薄片用于本发明中的情况下，薄片可被制造成在薄片中具有一个或多个通道。在一些形式中，将提供薄片或其他结构，然后在薄片中形成一个或多个通道。在结构中形成通道可在形成结构的过程中的任何时刻发生，并且可以多种方式完成，包括涉及使用剪刀、冲头、刀或手术刀、激光切割机或已知的用于在材料中产生孔或通道的任何其他合适的仪器的一些方式。

在某些实施例中，可能有利的是将多个狭缝型通道加工至本发明的结构中，以在结构上提供通道的网状图案。就这一点而言，本发明的结构可包括内部合成网，同时也在整个结构上配备网状图案的通道。这种网状图案的通道可用于为移植物结构提供或增加进一步的变形性和可扩展性（在一些情况中）。就这一点而言，在具有狭缝型通道的结构中，结构的扩展或其他变形将通过狭缝边缘相对于彼此的横向和/或垂直位移而扩大由网状图案的狭缝所产生的孔。

可利用设计用于加工皮肤自体移植物部分的合适建网（meshing）设备来产生通道或其他孔的网状图案。这种设备可包括具有用于提供网的狭缝图案的多个边缘的圆柱形鼓式切割机。多种这种设备是已知的并且可用于本发明。关于建网机（mesher）的另外的信息，可参考美国专利No.5,004,468、No.6,063,094、No.3,472,228、No.3,358,688和No.3,640,279。包括建网鼓的这些和其他设备提供了制备本发明中使用的网状材料层或结构的方便的高通量的方法。当使用时，这种设备可设立为特别地避免切入下方的合成网材料中。或者，可在一个或多个层与合成网材料结合之前将它们建网。然而，应理解，可通过手工切割材料或通过使用具有用以切割狭缝以提供网状图案的多个刀片的合适的切割工具来制造网状图案。

现在参照图12，其示出了类似于图10B中所示的又一移植物结构，不同的是其另外包括设置于顶部和底部薄片之间，并且通常在每个网孔45内的大量的填充材料50。图12示出了填充材料的离散空腔，其中每个单独的空腔被ECM薄片从上方和下方包围，并且被合成网材料从侧面包围，但是这些空腔当然有可能在一定程度上互连，例如当填充材料沿着网材料的顶部和/或底部表面在空腔之间延伸时。在某些情况下，大量的填充材料将完全隔离合成网材料的顶部和/或底部表面和包围的ECM层。此外，这种结构可配备有如同图11A所示的通道48的一个或多个通道，使得通道将例如延伸通过顶部薄片、通过驻留在网孔内的填充材料，然后通过底部薄片。以这种方式，可形成一种混合通道壁49，例如，壁的部分由ECM材料和介于其间的填充材料形成。

就填充材料而言，一种或多种材料或物质可被引入任何孔隙空间和/或沿着本发明的结构中的任何表面。合适的填充物质包括各种空间填充材料，如可重塑或可吸收材料（例如，如本文其他地方描述的粉碎的、流态化和/或凝胶状可重塑材料），或其他物质（例如，以流体、糊剂、凝胶、海绵、粉剂、组织碎片、段、条带、层等的形式）、治疗剂（例如，诸如抗生素、抗菌剂等的合适药物）。其他选择包括但不限于聚合物、造影剂、非生物可吸收的材料、胶原蛋白棒或颗粒、胶原或凝胶状泡沫、脱乙酰壳多糖、明胶、氧化再生纤维素、凝血酶纤维蛋白增强材料、纤维蛋白胶或其他粘合剂，或它们的任何合适的组合。同样地，或者如所制造或者在手术之时通过主治医疗服务人员，本发明的植入式结构的外部和/内部可涂覆有这些材料或物质中的一种或多种或另一药物涂层，和/或结构的材料可掺入这些材料或物质中的一种或多种或另一药物涂层。

在一个实施例中，填充材料将包括粉碎的、流态化和/或凝胶状可重塑材料。例如，可重塑的凝胶可由流态化组合物形成，如美国专利No.5,275,826、No.5,516,533、No.6,206,931和/或2005年3月10日公布的国际公开No.WO2005020847（Cook Biotech Incorporated）所示，以上专利均以全文引用的方式并入本文。就这一点而言，可通过粉碎和/或用蛋白酶（例如，胰蛋白酶或胃蛋白酶）消解ECM长达足以溶解ECM并形成基本上均匀的溶液的一段时间而制得ECM的溶液或悬浮液。ECM原料通过撕裂、切割、研磨、剪切等理想地粉碎。研磨冷冻或冻干状态下的ECM是有利的，但是还可通过使粘膜下层的片的悬浮液经受在高速搅拌机中的处理并脱水，（如果需要）通过离心并倾析过量的废物而获得好的结果。经粉碎的ECM可被干燥（例如，冷冻干燥）以形成粉末。此后，如果需要，粉末可水合，即，与水或缓冲盐水和任选的其他药学上可接受的赋形剂组合，以形成例如在25°C下的粘度为大约2至大约300,000cps的流体组合物。更高粘度的组合物可具有凝胶或糊状物稠度。该凝胶状组合物可用作本发明的结构中的填充材料和/或本发明的结构周围的填充材料。

此外，这种凝胶状或可流动的材料可包括溶解和/或颗粒ECM组分，并且在优选形式中包括具有悬浮在其中的ECM粒子的ECM凝胶，所述ECM粒子例如具有大约50微米至大约500微米，更优选大约100微米至大约400微米的平均粒子尺寸。ECM颗粒可以以相对于溶解的ECM组分的任何合适的量添加，优选的ECM颗粒与ECM溶解的组分的重量比（以干固体计）为大约0.1:1至大约200:1，更优选在1:1至大约100:1的范围内。在最终凝胶中包含这种ECM颗粒可用于提供可用于为凝胶提供生物活性的另外的材料（例如，本身包括FGF-2和/或其他生长因子或本文所讨论的生物活性物质），和/或用作用于组织向内生长的支架材料。

图13示出了示例性结构60，其包括在可重塑ECM材料的薄片之间和之内完全密封的合成网材料。虽然从该图中观察，密封的合成网的实际材料被隐藏，但有可能看出通常菱形的孔，相对的ECM层通过所述孔结合在一起以形成结合区域61。单个通道62延伸通过每个结合区域。因为合成网的面积略小于ECM薄片，因此顶部和底部ECM层完全结合在一起产生在合成网的整个外周周围的结合材料的有些宽的带或条63。根据该实施例的更广泛的方面可呈现多种形状和尺寸的所述带为没有合成网材料的多层结合ECM区域。

本文描述的结构具有广泛的应用。在一些方面，本发明的产品可用作用于稍后形成多种其他医用制品或其部件的前体材料。也可以根据本发明来改变已市售的医用移植物和材料。在某些实施例中，本发明的产品可用于替换、增加、支撑、修复和/或适当地治疗患病或者损伤或有缺陷的患者组织的程序。本文所描述的一些示例性结构可用于例如治疗成疝组织，尽管本发明的结构和材料可在许多其他医用方面中开发和使用。就这一点而言，当用作医用移植物时，本发明的结构可在其中将移植物施用至身体结构为患者提供益处的任何程序中使用。示例性地，本发明的移植物材料可被加工成各种形状和构造，例如被加工成多种不同形状的尿道吊带、外科支架或增强材料（例如，用于组织切除术和类似的程序）、创伤产品和其他移植物和移植物状材料。

本说明书中引用的所有出版物和专利申请以引用方式并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请具体和单独地被指出通过引用的方式并入。此外，本文描述的任何理论、操作机理、证据或发现旨在进一步加深对本发明的理解，并不旨在以任何方式将本发明限制于这种理论、操作机理、证据和发现。尽管在附图和前述描述中已经详细显示和描述了本发明，但是应将其当做说明性的而非限制性的，应当理解，仅显示和描述了所选的实施例，在本文或如下权利要求书所限定的本发明的精神之内的所有等同方式、变化和修改均希望得到保护。

Claims (22)

1.一种多层外科移植物，其包括：

第一可重塑细胞外基质薄片；

第二可重塑细胞外基质薄片；

合成网材料，所述合成网材料设置在所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片之间；以及

至少一个交织构件，所述至少一个交织构件交织通过所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片，从而将所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片固定到一起。

2.根据权利要求1所述的多层外科移植物，其中所述第一可重塑细胞外基质薄片包括两个或更多个层压的可重塑细胞外基质层。

3.根据权利要求2所述的多层外科移植物，其中所述第二可重塑细胞外基质薄片包括两个或更多个层压的可重塑细胞外基质层。

4.根据权利要求3所述的多层外科移植物，其中所述至少一个交织构件包括生物可吸收材料。

5.根据权利要求1所述的多层外科移植物，其中所述至少一个交织构件包括一段缝线、细丝或纱线。

6.根据权利要求1所述的多层外科移植物，其中所述至少一个交织构件包括材料条带。

7.根据权利要求1所述的多层外科移植物，其中所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片中的至少一个已从哺乳动物源完整获得，并且经过加工以使所述细胞外基质薄片无细胞，并同时保持其中的生物活性水平。

8.一种多层外科移植物，其包括：

第一可重塑细胞外基质薄片；

第二可重塑细胞外基质薄片；以及

具有多个网孔的合成网材料，所述合成网材料设置在所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片之间，

所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片通过所述多个网孔，包括通过第一网孔而彼此接触，以提供所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片之间的第一接触区域。

9.根据权利要求8所述的多层外科移植物，其进一步包括至少一个交织构件，所述至少一个交织构件交织通过所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片，从而将所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片固定到一起。

10.根据权利要求8所述的多层外科移植物，其中所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片通过所述多个网孔，包括通过第一网孔而彼此接触，以提供所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片之间的第一结合区域。

11.根据权利要求10所述的多层外科移植物，其中所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片在所述第一结合区域彼此脱水加热结合。

12.根据权利要求10所述的多层外科移植物，其包括第一通道，所述第一通道在所述第一结合区域内延伸通过所述第一可重塑细胞外基质薄片、通过所述第一网孔，以及通过所述第二可重塑细胞外基质薄片。

13.根据权利要求12所述的多层外科移植物，其中所述第一通道通常在所述第一网孔内居中。

14.根据权利要求12所述的多层外科移植物，其中所述第一通道包括大体上圆柱形的通道壁。

15.根据权利要求12所述的多层外科移植物，其进一步包括涂布所述第一通道的壁的涂布材料。

16.根据权利要求12所述的多层外科移植物，其进一步包括内衬于所述第一通道的壁的可吸收内衬材料。

17.一种多层外科移植物，其包括：

第一可重塑细胞外基质薄片；

第二可重塑细胞外基质薄片；

具有多个网孔的合成网材料，所述合成网材料设置在所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片之间；以及

填充材料，所述填充材料驻留在所述网孔中的每一个中。

18.根据权利要求17所述的多层外科移植物，其中所述填充材料包括可吸收材料。

19.根据权利要求17所述的多层外科移植物，其中所述填充材料包括细胞外基质材料。

20.根据权利要求17所述的多层外科移植物，其包括通道，所述通道延伸通过所述第一可重塑细胞外基质薄片、通过一定量的驻留在第一网孔中的所述填充材料，以及通过所述第二可重塑细胞外基质薄片。

21.根据权利要求17所述的多层外科移植物，其具有通道，所述通道横穿所述多层外科移植物的整个厚度，包括通过所述合成网材料中的第一网孔，其中所述通道包括由来自至少所述第一可重塑细胞外基质薄片、所述填充材料和所述第二可重塑细胞外基质薄片的材料所形成的复合材料通道壁。

22.根据权利要求17所述的多层外科移植物，其进一步包括至少一个交织构件，所述至少一个交织构件交织通过所述第一可重塑细胞外基质薄片和所述第二可重塑细胞外基质薄片。

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