CN103288797A - 一种用亚砜类溶剂纯化Pomalidomide的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Pomalidomide的结晶纯化方法。应用该方法纯化Pomalidomide可使单个杂质含量低于0.15％，总杂质低于0.5％。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及Pomalidomide的纯化方法。
背景技术
Pomalidomide，化学名为3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，结构式如结构式1。它是沙利度胺的衍生物，是本类药物的第三个。它通过调节人体免疫系统，破坏癌细胞并抑制其增长。Pomalidomide现已批准用于多发性骨髓瘤，特别是对沙利度胺、来那度胺和硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤的治疗。
结构式1Pomalidomide的化学结构
Pomalidomide合成和纯化的文献较少。WO9803502(CN97180299.8)和WO2002064083(US8153806)公开了Pomalidomide两个手性异构体的合成方法，但没有公开Pomalidome的合成方法。WO9803502公开的两手性异构体的纯化方法均是将粗品与热的乙酸乙酯一起搅拌打浆，纯化效果较差。WO2002064083采用二氧六环与乙酸乙酯混合溶剂结晶的方法纯化两手性异构体，算是一种改进。但由于Pomalidomide既使在回流条件下也需要用40倍的二氧六环才能溶解，而Pomalidomide在乙酸乙酸中基本不溶，因此此结晶方法明显存在溶媒用量过大的缺点。首次公开Pomalidomide合成方法的是WO2007005972(CN200680031945.3)，其纯化方法为将Pomalidomide溶于6倍量的二甲亚砜中，然后在75～80℃的温度下，慢慢滴加到36倍的水中，但该方法纯化效果不佳。公开文献(中国医药工业杂志2009；40(10)：721-3)报道上海交大唐玫等采用柱层析法纯化Pomalidomide，明显不适用于工业生产。相关专利WO2012177678公开了氘同位素标记的Pomalidomide的合成方法，其纯化方法 也是用热的乙酸乙酯搅拌打浆，前已分析，此法纯化效果较差。
综上，现有文献未报道Pomalidomide的重结晶纯化方法，纯化方法存在缺陷，需要进一步改进。
发明内容
本发明提供了一种Pomalidomide的纯化方法，其特征在于使用了亚砜类化合物与至少一种其它的有机溶剂进行纯化的过程。
本发明优选使用亚砜类化合物和另一种有机溶剂进行析晶纯化。
所述亚砜类化合物是二甲基亚砜、二乙基亚砜、二正丙基亚砜、二正丁基亚砜和四亚甲基亚砜。
所述其它的有机溶剂为醇类、酯类、醚类、酮类和卤代烃。优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、二异丙醚、二氯甲烷和三氯甲烷。最优选甲醇、乙醇、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、二异丙醚和三氯甲烷。
本发明提供的Pomalidomide纯化方法，优选包括将Pomalidomide与亚砜类化合物及所述其它的有机溶剂按比例混合，加热溶解，再冷却析晶的过程。
本发明提供的Pomalidomide纯化方法，优选包括在加热条件下将Pomalidomide溶解在亚砜化合物中；再加入所述其它的有机溶剂，冷却结晶的过程。在加入所述其它的有机溶剂时可以一次性加入，也可以缓缓加入。可以停止加热，也可以继续加热。
在本发明提供的Pomalidomide纯化方法中，加热温度不做特别限制，一般为20℃～回流。由亚砜化合物和所述其它的有机溶剂的沸点、亚砜化合物与所述其它的有机溶剂的比例及亚砜化合物和所述其它的有机溶剂对Pomalidomide的溶解度决定。
在本发明提供的Pomalidomide纯化方法中，冷却温度不做特别限制，一般为-10℃～25℃。
在进一步的实施方案中，优选亚砜化合物：Pomalidomide为0.1～40∶1，更优选1～20∶1。
在上述实施方案中，所述其它的有机溶剂的用量可以根据不同的溶剂适当调 整，一般为所述其它的有机溶剂：Pomalidomide0.1～90∶l，优选1～45∶1。
在本发明提供的Pomalidomide纯化方法中，可以在冷却结晶过程中加入先前获得的Pomalidomide对照品或精制品。
附图说明
附图1是Pomalidomide粗品的HPLC分析图谱；
附图2是参考实施例Pomalidomide的HPLC分析图谱；
附图3是实施例1Pomalidomide的HPLC分析图谱。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的“％”均是质量基准。
具体实施方式
实施例
Pomalidomide粗品参照文献US2006160854A1制备。
实施例1
将Pomalidomide粗品1g，加入二甲基亚砜3.5mL，甲醇7.0mL，一起搅拌，混合，加热至溶解，停止加热，慢慢降至室温，在20～25℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率87％。
实施例2
将Pomalidomide粗品1g，二甲基亚砜3.5mL，乙酸乙酯10.0mL，一起搅拌、混合、加热至溶解，停止加热，慢慢降至室温，在0～5℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率20％。
实施例3
Pomalidomide粗品1g，加入二甲基亚砜7.0mL，加热至50℃搅拌溶解，停止加热，慢慢滴加甲基异丁基酮20.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在5-10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率65％。
实施例4
Pomalidomide粗品1g，加入二正丙基亚砜8.0mL，加热至110℃搅拌溶解，停止加热，慢慢滴加异丙醇40.0mL，滴毕，慢慢降至30℃后结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率45％。
实施例5
Pomalidomide粗品1g，加入四亚甲基亚砜8.0mL，加热至110℃搅拌溶解，停止加热，慢慢滴加乙酸乙酯40.0mL，滴毕，慢慢降至室温后结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率50％。
实施例6
Pomalidomide粗品1g，加入二甲基亚砜3.5mL，加热至110℃搅拌溶解，停止加热，加入三氯甲烷10.0mL，慢慢降至室温，在5～10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率68％。
实施例7
Pomalidomide粗品1g，分别加入二甲基亚砜3.5mL和甲基叔丁基醚10.0mL，加热至回流，搅拌溶解后停止加热，慢慢降至室温，然后在10～15℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率20％。
实施例8
Pomalidomide粗品1g，加入二甲基亚砜3.5mL，加热至110℃搅拌溶解，保温条件下慢慢滴加乙酸丁酯35.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在0～5℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率35％。
实施例9
Pomalidomide粗品1g，加入二甲基亚砜3.5mL，加热至110℃搅拌溶解，保温条件下慢慢滴加乙醇7.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在5～10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率82％。
实施例10
将Pomalidomide粗品1g，二甲基亚砜3.5mL，丙酮30.0mL，一起搅拌、混合、加热至溶解，停止加热，慢慢降至室温，在-10～-5℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率63％。
实施例11
Pomalidomide粗品1g，加入二甲基亚砜3.5mL，加热至110℃搅拌溶解， 停止加热，慢慢滴加二异丙醚35.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在5-10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率20％。
实施例12
Pomalidomide粗品1g，加入二甲基亚砜3.5mL，加热至110℃搅拌溶解，停止加热，慢慢滴加异丙醇40.0mL，滴毕，慢慢降至室温，在5-10℃结晶24小时，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率64％。
参考实施例
Pomalidomide粗品1g，加入二甲基亚砜6mL，加热溶解，于75-80℃，慢慢滴加到水36.0mL中，在滴加时同时搅拌，滴毕慢慢冷却降至室温，过滤，真空干燥得Pomalidomide结晶，收率90％。
实施例13纯化效果对比实验
将同一批样品(粗品)分别按实施例1、2、3、4和参考实施例纯化，用高效液相色谱测定杂质含量，比较纯化结果。高效液相测定方法仪器：岛津SPD-20A，紫外检测器，检测波长240nm色谱柱：Promosil C18，250mmX4.6mm，5μm；柱温：常温流动相：乙腈-0.1％磷酸(30∶70)流速：1.0ml/min样品浓度：0.2mg/ml进样量：20μl
测定结果
| 相对保留时间 | 0.67 | 0.79 | 0.88 | 1.58 | 4.80 | 总杂质 |
| 粗品 | 0.15 | 0.51 | 0.50 | 0.44 | 0.12 | 1.99 |
| 参考实施例 | 0.12 | 0.26 | 0.37 | 0.35 | 0.11 | 1.45 |
| 实施例1 | 0.08 | 0.02 | 0.09 | 0.03 | 0.00 | 0.39 |
| 实施例2 | 0.06 | 0.09 | 0.09 | 0.10 | 0.00 | 0.44 |
| 实施例3 | 0.09 | 0.07 | 0.10 | 0.12 | 0.00 | 0.47 |
| 实施例4 | 0.09 | 0.07 | 0.08 | 0.13 | 0.00 | 0.45 |
结论：
粗品总杂质含量1.99％，有五个单个杂质含量超过0.10％，按参考实施例方法纯化，总杂质仅下降0.5％，五个含量超过0.10％单个杂质的含量仍然超过0.10％，精制效果不明显。用实施例1、2、3和4方法精制，单个杂质均低于0.15％，总杂质低于0.5％，纯化效果明显。
Claims (7)
1.一种Pomalidomide的纯化方法，其特征在于使用了亚砜类化合物与至少一种其它的有机溶剂进行纯化的方法。
2.如权利要求1所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于使用亚砜类化合物和另一种有机溶剂进行析晶纯化。
3.权利要求1或2所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于将Pomalidomide与亚砜类化合物及其它的有机溶剂按比例混合，加热溶解，再冷却析晶的过程。
4.权利要求1或2所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于在加热条件下将Pomalidomide溶解在亚砜类化合物中；再加入其它的有机溶剂，冷却析晶的过程。
5.权利要求1～4任一项所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于亚砜类化合物是二甲基亚砜、二乙基亚砜、二正丙基亚砜、二正丁基亚砜或四亚甲基亚砜。
6.权利要求1～4任一项所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于其它的有机溶剂为醇类、酯类、醚类、酮类或卤代烃类有机溶剂。
7.权利要求1～4任一项所述的Pomalidomide纯化方法，其特征在于其它的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、二异丙醚或三氯甲烷。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015075694A1 (en) | 2013-11-25 | 2015-05-28 | Mylan Laboratories Limited | Improved process for the preparation of pomalidomide and its purification |
| WO2017121530A1 (en) | 2016-01-14 | 2017-07-20 | F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Crystal forms of immunomodulatory drug pomalidomide and co-crystal with gentisic acid |
| CN110790746A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-14 | 南京恒通医药开发有限公司 | 一种利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺 |
| US11053211B2 (en) | 2013-04-01 | 2021-07-06 | Hetero Research Foundation | Process for pomalidomide |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101253163A (zh) * | 2005-06-30 | 2008-08-27 | 细胞基因公司 | 4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮化合物的制备方法 |
| WO2012177678A2 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
| CN102993169A (zh) * | 2012-10-30 | 2013-03-27 | 南通原亚精密机械有限公司 | 来那度胺粗品的精制方法 |
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101253163A (zh) * | 2005-06-30 | 2008-08-27 | 细胞基因公司 | 4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮化合物的制备方法 |
| WO2012177678A2 (en) * | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
| CN102993169A (zh) * | 2012-10-30 | 2013-03-27 | 南通原亚精密机械有限公司 | 来那度胺粗品的精制方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 吴刚 等: "抗肿瘤药pomalidomide的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 * |
| 徐秀娟 等: "《有机化学实验》", 30 November 1984, 中央广播电视大学出版社 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11053211B2 (en) | 2013-04-01 | 2021-07-06 | Hetero Research Foundation | Process for pomalidomide |
| WO2015075694A1 (en) | 2013-11-25 | 2015-05-28 | Mylan Laboratories Limited | Improved process for the preparation of pomalidomide and its purification |
| JP2017505286A (ja) * | 2013-11-25 | 2017-02-16 | マイラン ラボラトリーズ リミテッドＭｙｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ポマリドミドの調製およびその精製のための改善された方法 |
| EP3074383B1 (en) * | 2013-11-25 | 2018-10-10 | Mylan Laboratories Ltd. | Improved process for the preparation of pomalidomide and its purification |
| AU2014351354B2 (en) * | 2013-11-25 | 2018-11-08 | Mylan Laboratories Limited | Improved process for the preparation of pomalidomide and its purification |
| WO2017121530A1 (en) | 2016-01-14 | 2017-07-20 | F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Crystal forms of immunomodulatory drug pomalidomide and co-crystal with gentisic acid |
| US10155740B2 (en) | 2016-01-14 | 2018-12-18 | F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A | Crystal forms of immunomodulatory drug pomalidomide and co-crystal with gentisic acid |
| CN110790746A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-14 | 南京恒通医药开发有限公司 | 一种利用微通道反应器连续化制备泊马度胺的合成工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103288797B (zh) | 2016-03-02 |
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