CN103263488A - 治疗卡培他滨致手足综合征的中药熏洗汤剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药配方领域，具体地说是一种治疗卡培他滨致手足综合征的中药熏洗汤剂，其特征是原料药组成的重量份为：黄芪20～30、红花15～20、老鹳草15～20、川芎12～18、桂枝12～18、仙灵脾12～18、伸筋草12～18、威灵仙12～18、羌活12～18、独活12～18，上述10味原料药混合后用水浸泡，煎熬后去渣得滤液。本发明成本低，疗效高，无毒副作用，具有益气、活血通络、温经散寒止痛的功能，以达到治疗卡培他滨致手足综合征之良效。

Description

治疗卡培他滨致手足综合征的中药熏洗汤剂

技术领域

本发明涉及一种中成药制剂，具体地说是一种治疗卡培他滨致手足综合征的中药熏洗汤剂。

背景技术

众所周知，手足综合征(hand-footsyndrome，HFS)早在1984年由哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Jacob Lokich和Chery Moore进行了首次报道，当时观察到在长期反复接受5一Fu或脂质体阿霉素化疗的患者中有25％发生这种特异性的皮肤综合征。又称为掌跖感觉丧失性红斑(palmar plantererythrodyses-thesia，PPES)，临床主要表现为指/趾的热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。多种化疗药物可引起手足综合征，还可见于阿糖胞苷、环磷酰胺、多西紫杉醇、长春瑞滨等，而近年来卡培他滨所致的手足综合征尤为严重，已引起了人们的重视。卡培他滨相关性手足综合征发生率为48％一62％，往往导致停药或减量，影响疗效并严重降低患者的生活质量，已被证实为其慢性剂量限制性毒性。因此，预防、减少HFS的发生及减轻其程度具有重要的临床意义，是保证卡培他滨化疗能够顺利完成关键。典型的手足综合征临床表现为一种进行性加重的皮肤病变，手较足更易受累。首发症状为手掌和足底皮肤瘙痒，手掌、指尖和足底充血；继而出现指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂，少数患者可有手指皮肤切指样皮肤破损，出现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继发感染。患者可因剧烈疼痛而无法行走，严重时可导致丧失生活自理能力。反应多具有自限性，但再次给药后会再次出现。

卡培他滨引起手足综合征的确切机理尚不清楚，存在多种假设。一种观点认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶(TP酶)高表达和二氢嘧啶脱氢酶(DPD酶)低表达，这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加；另一种观点认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统(汗腺)排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因；还有一种假定认为HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关；也有观点认为基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环加氧酶(COX-2)过表达有关。由于HFS的发生机制不清楚，国内外医生均无标准的预防治疗手段。国外研究证实HFS是剂量依赖性的反应，当HFS严重时，减量或者停药是最有效的治疗措施。同时有学者认为卡培他滨剂量中断和减少不会带来长期的不良后果。但是，HFS给患者带来疼痛和不适是非常明显的，而且目前也缺乏高质量随机对照试验来证实减量或者停药不会影响引起化疗效果。因此，如何来预防和治疗HFS是使用卡培他滨时需要考虑的问题，目前临床上常用方法有局部使用尼古丁贴片，全身和局部使用类固醇，口服维素E、维生素B6以及环氧合酶-2抑制剂等，显示出一定的疗效，但是在观察到获益的同时，因心血管事件(心肌梗死、休克、心力衰竭)而导致的死亡风险的增加也使许多I/II期研究被迫中止，故其对临床治疗的获益/风险分析仍需进一步研究。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有的技术不足，提供一种治疗卡培他滨致手足综合征的中药熏洗汤剂，成本低，疗效高，无毒副作用，具有益气、活血通络、温经散寒止痛的功能，以达到治疗卡培他滨致手足综合征之良效。

本发明解决上述技术问题采用的技术方案是：一种治疗卡培他滨致手足综合征的中药熏洗汤剂，其特征是原料药组成的重量份为：黄芪20～30、红花15～20、老鹳草15～20、川芎12～18、桂枝12～18、仙灵脾12～18、伸筋草12～18、威灵仙12～18、羌活12～18、独活12～18，上述10味原料药混合后用水浸泡，煎熬后去渣得滤液。

本发明的有益效果是，成本低，疗效高，无毒副作用，具有益气、活血通络、温经散寒止痛的功能，以达到治疗卡培他滨致手足综合征之良效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述：

实施例1：

本实施例取上述10味原料药黄芪25克、红花20克、老鹳草20克、川芎15克、桂枝15克、仙灵脾15克、伸筋草15克、威灵仙15克、羌活15克、独活15克。在室温下将10味原料药加净化水2000毫升，浸泡3小时，然后用武火煮沸文火煎熬90分钟，去渣得滤液约1000毫升，药渣再加水1000毫升，煎熬30分钟，去渣得滤液约500毫升，共得约1500毫升药汁，容器使用恒温足浴盆，温度控制在34-37℃，外用浸洗手足，20min/次，早晚各一次，14天为1疗程。

手足综合征作为随着肿瘤临床治疗进展出现的新问题，在传统典籍中并无相关记载，然虽百变仍可觅其宗。卡培他滨所致手足综合征以手足部皮肤病变红斑、肿胀、水泡、脱屑、麻木疼痛为主要症状，在“辨证论治”理论的指导下，可归属于中医“络病”、“痹证”的范畴，辨证分析其病机当为“气虚血瘀、寒凝络阻”，其主要病机为气虚血瘀，故治疗上以益气活血，疏风通络为基础，合以温经散寒法，“外治之理，即内治之理”，中药外治为体表直接给药，经皮肤或粘膜表面吸收后，药力直达病所，且可避免口服经消化道吸收所遇到的多环节灭活作用及一些药物内服带来的某些副作用，特别是晚期癌症患者正气己虚，不耐攻伐，脾胃吸收功能减弱，单靠内服药效果不佳，中药外治更具优势，故可予中药熏洗以治疗。

本发明组方中黄芪乃补气之圣药，味甘，气微温，气薄而味浓，可升可降，阳中之阳也，无毒，专补气。《本草汇言》记载：“黄芪，补肺健脾，实卫敛汗，驱风运毒之药也。贼风之疴，偏中血脉而手足不随者，黄芪可以荣筋骨；痈疡之证，脓血内溃，阳气虚而不敛者，黄芪可以生肌肉，又阴疮不能起发，阳气虚而不愈者，黄芪可以生肌肉。”现代研究发现黄芪具有增强免疫功能、增强机体耐缺氧及应激能力、促进机体代谢等作用。重用黄芪大补元气之虚，而奏益气行瘀之功。红花性温，味辛，具有活血通经、散瘀止痛的功效。适用各种静脉曲张，末梢神经炎，血液循环差，腿脚麻木或青紫等淤血症等。《药品化义》记载：“红花，善通利经脉，为血中气药，能泻而又能补，各有妙义。”该品为临床常用的活血药，适用于各种气虚血瘀者，常与川芎、桂枝等配伍应用，如血府逐瘀汤、桃红四物汤，不仅可行血分之瘀滞，又可解气分之郁结，活血而不耗血，祛瘀又能生新。现代药理学研究发现红花具有很好的抗炎、抗氧化、镇痛作用。红花中的长链6，8-双醇化合物是抗炎活性的主要有效成分。6，8-双醇化合物对甲醛性大鼠足肿胀、对组胺引起的大鼠皮肤毛细血管的通透量增加及对大鼠棉球肉芽肿形成均有明显的抑制作用。其抗炎的机制可能是通过降低毛细血管通透性，减少炎性渗出，抑制炎症过程及肉芽增生。红花中的多种有效成分可提高体内NO水平，清除环加氧酶(COX-2)，还能拮抗多种炎症因子，有效好的抗炎作用。红花黄色素有持久的镇痛效应，对锐痛(热刺痛)及钝痛(化学性刺痛)均有效。老鹳草辛、苦，平。归肝、肾、脾经。具有祛风湿，通经络的功效。用于风湿痹痛，麻木拘挛，筋骨酸痛。《纲目拾遗》记载：“去风，疏经活血，健筋骨，通络脉。治损伤，痹症，麻木，皮风，浸酒常饮。”老鹳草具有多种药理作用，其中黄酮类化合物作为主要成分，是一大类从高等植物中提取的可食用的多酚类物质，具有抗氧化和自由基清除活性，对人体具有抗病毒、抗癌、保护神经系统和心血管系统等重要药用价值.老鹳草的乙酸乙酯部分和水部分可明显抑制大鼠蛋清性关节炎足跖肿胀，可明显抑制大鼠佐剂性关节的原发病变和继发病变，表明具有有很强的抗炎和镇痛作用。老鹳草常与独活合用，二药均具辛，苦，温之性，功能祛风湿，止痛，解表，主治风湿痹痛。其不同点在于独活用治风湿，以下部之痹证为适宜。故腰腿疼痛，两足痿痹不能行走，属于寒湿所致者，而老鹳草对全身之风湿痹证均有效。川芎味辛温香燥，走而不守，既能行散，上行可达巅顶；又入血分，下行可达血海。活血祛瘀作用广泛，适宜瘀血阻滞各种病症，祛风止痛，效用甚佳，常配羌活、独活等同用治风湿痹痛，如独活寄生汤。桂枝具有中桂枝辛温发散，能温通血脉，散寒止痛之功效，配用生姜汁能够协助桂枝发挥温通作用。现代药理学研究发现桂枝汤煎剂灌胃能对抗小鼠皮肤毛细血管通透性增高，抑制角叉菜胶所致大鼠足肿胀，对小鼠甲醛性足肿胀也有抑制作用。还能降低醋酸所致的小鼠扭体发生数，提高小鼠对热刺激的痛反应潜伏期。仙灵脾味辛、甘，温。归肝、肾经，始载于《神农本草经》，有补肾助阳、强筋骨、祛风除湿之功。《医学入门》记录：“补肾虚、助阳。治偏风手足不遂，四肢皮肤不仁”。常与威灵仙、川芎等配伍治疗寒湿痹痛或四肢拘挛麻木。现代药理学研究发现仙灵脾富含仙灵脾黄酮、仙灵脾甙等，其甲醇提取物能显著减轻大鼠蛋清性脚肿胀程度；并对组胺引起的毛细血管通透性增加有降低作用。伸筋草味苦辛温，入肝经。具有祛风散寒.除湿消肿，舒筋活络之功，尤善通经络。治风寒湿痹，关节酸痛，屈伸不利，可与羌活、独活、桂枝、芍药等配伍；若肢体软弱，肌肤麻木，宜与松节、寻骨风、威灵仙等同用。《本草拾遗》记载：“主人久患风痹，脚膝疼冷，皮肤不仁，气力衰弱。”现代药理研究发现伸筋草含有三萜类、生物碱类、挥发油以及蒽醌类等多种化学成分，具有抗炎、镇痛、抑制胆碱酯酶、抗菌等多种药理作用。威灵仙味辛、苦，性凉。具有祛风除湿，通络止痛。主治痛风顽痹、风湿痹痛，肢体麻木，膝冷痛，筋脉拘挛，屈伸不利等病症。现代研究证明，威灵仙主要含白头翁素、白头翁内酯、甾醇等成分，现代药理研究表明威灵仙具有解痉、抗炎、镇痛作用。威灵仙配伍仙灵脾祛风利湿、温经散寒、活血通络、利关节.二者合用其祛风胜湿、活血通络止痛之功效更著，用于治疗寒湿阻滞之关节疼痛、屈伸不利等证。羌活味辛、苦，性温，入膀胱、肾经，有散表寒、祛风湿、利关节、止痛的功能，对风寒湿邪侵袭所致的肢节疼痛、肩背骨节酸痛、项强筋急等有良好功效，尤以上半身疼痛更为适用。羌活常与桂枝、川芎同用，如蠲痹汤。现代研究证明，羌活主要含α-蒎烯、异欧前胡内酯等成分。其挥发油对大鼠角叉菜胶足肿胀有抑制作用。独活辛、苦、微温，归肝、肾、膀胱经。具有祛风胜湿；散寒止痛等功效。《本草汇言》：独活，善行血分，祛风行湿散寒之药也。《本草正义》：独活为祛风通络之主药，治感受风寒湿邪的风寒湿痹，肌肉、腰背、手足疼痛，常与当归、白术、牛膝等同用，如独活汤。《药品化义》：独活，能治风，风则胜湿，专疏湿气，为四肢挛痿之良剂。又佐血药，活血舒筋，殊为神妙。现代药理研究发现独活含佛手柑内酯、花椒毒素、异虎耳草素等有效成分，具有很好的解痉作用，能显著对抗氯化钡所致的十二指肠段痉挛。含独活的方剂独活寄生汤对大鼠甲醛性脚肿有一定抑制作用，能使炎症减轻，肿胀消退加快。《本草正义》：羌、独二活，古皆不分，通利机关，宣行脉络，其功若一。而羌活上气尤胜，则能直上顶巅，横行支臂，以尽其搜风通痹之职，而独活止能通行胸腹腰膝耳。恒以羌活专主上部之风寒湿邪，显与独活之专主身半以下者截然分用，其功尤捷，而外疡之一切风湿寒邪，着于肌肉筋骨者亦分别身半以上，身半以下，而以羌、独各为主治。若在腰脊背膂之部，或肢节牵挛，手足上下交痛，则竟合而用之，宣通络脉，更能神应。

全方配伍严谨，诸药配合，气血风寒并顾，益气活血以固本虚，疏风散寒标本兼治，相得益彰。

本发明各原料还可按下表所列重量比例混合的实施例来实现。其加工工艺与实施例1相同。(单位：克)

下面结合我院，即山东省威海市中医院进行的临床试验对本发明作进一步、详细地描述：

一、病例选择：2010年1月1日～2012年12月1日，68例服用卡培他滨化疗患者纳入本观察，年龄48～70岁，其中男38例，女30例。

研究对象入选标准：

(一)入选标准：(1)一般情况良好，卡氏评分大于60分，自愿接受本治疗方案；(2)经病理或细胞学确诊的恶性肿瘤患者，接受卡培他滨为主的化疗；(3)心、肝、肾功能无严重异常。(4)预计生存期3个月以上。

(二)排除标准：排除标准：(1)存在手足皮肤病变或有药物接触过敏史者；(2)因脑转移或肢体转移而出现神经压迫症状，或者因为电解质紊乱及其他系统性疾病(如严重糖尿病)导致神经系统病变者；(3)已接受激素、B族维生素、CoX-2抑制剂等治疗者。

二、疗效评价标准：评定标准：根据加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性分级标准，将手足综合征分为I～IV度，I度：手和(或)足的麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑，不影响正常活动；II度：手和(或)足的疼痛性红斑和肿胀，影响日常生活；III度：手和(或)足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛，不能工作或进行日常活动；IV度：脱皮、脱指甲，疼痛剧烈。

三、治疗方法：按随机数字表法，将患者随机分为A、B两组。每组患者均接受以卡培他滨为主的化疗，其中卡培他滨每日量为2500mg/m2，分两次口服，连用14d。休息7d，21d为1个周期。A组(试验组)患者从化疗第1天开始，使用上述制备的中药合剂，容器使用恒温足浴盆，温度控制在34-37℃，外用浸洗手足，20min/次，早晚各一次，14天为1疗程。B组(对照组)患者从化疗第1天开始，早晚各口服维生素B6片/d及使用恒温足浴盆加热水1500ml，温度控制在34-37℃，外用浸洗手足，20min/次，早晚各一次，14天为1疗程。上述治疗21天为一个观察周期。

四、治疗效果：

68例患者中，实验组所有患者均按预期完成卡培他滨化疗方案，对照组1例因症状重不能忍受而放弃了卡培他滨继续化疗。两组患者手足综合征分级见附表，其中试验组发生II级手足综合征2例，I级手足综合征4例，19例只有手掌轻度发红，无感觉异常等不适，9例无任何手足变化，手足综合征发生率16.7％。对照组手足综合征发生率46.5％。经秩和检验，试验组手足综合征分级情况显著优于对照组(P＜0.05)。其中疼痛缓解的平均起效时间为2.0±0.78天。皮肤损伤的改善主要表现为皮炎、脱屑、溃疡等的改善，所有中药治疗患者均未见过敏等不良反应。中药外用治疗由卡培他滨所致的手足综合征具有止痛起效迅速、使用方便、无皮肤过敏反应的特点，可以明显的提高接受卡培他滨化疗患者的生活质量。

附表 患者卡培他滨化疗后手足综合征分级(单位：例)

注：与对照组相比P＜0.05。

Claims (1)

1.一种治疗卡培他滨致手足综合征的中药熏洗汤剂，其特征是：原料药组成的重量份为，黄芪20～30、红花15～20、老鹳草15～20、川芎12～18、桂枝12～18、仙灵脾12～18、伸筋草12～18、威灵仙12～18、羌活12～18、独活12～18，上述10味原料药混合后用水浸泡，煎熬后去渣得滤液。