CN103254236A - 一种4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents
一种4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：将3-芳基丙炔酸芳基酯衍生物中的一种、亚磷酸酯中的一种及锰氧化物八面体分子筛加入溶剂中，于20～150℃下反应，获得4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物。本发明使用3-芳基丙炔酸芳基酯衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应；同时，合成路线简短、反应条件温和、反应操作和后处理过程简单、产率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种香豆素衍生物，具体涉及一种4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物的制备。
背景技术
香豆素衍生物是一类非常重要的天然产物，具有广泛的生理活性，有机膦化合物与生命现象密切相关，为此合成3-膦酸酯基取代的香豆素衍生物具有重要的价值。文献报道香豆素-3-膦酸酯衍生物具有生物体内很强的烷基化性能和细胞活性（Elzbieta
Budzisz, Elzbieta Brzezinska, Urszula Krajewska, Marek Rozalski, European
Journal of Medicinal Chemistry 2003, 38, 597-603）。
现有技术中，只有很少的文献报道了几个香豆素-3-磷酸酯的合成（参见：1.
Charles N. Robinson and John F.Addison Journal of Organic Chemistry, 1966, 31,
4325; 2.Rajendra K. Singh and Michael D.Rogers Journal of Heterocyclic
Chemistry, 1985, 22, 1713; 3. Yasuo Takeuchi, Norihiro Ueda, Koji Uesugi,
Hitoshi Abe, Hiromi Nishioka, and Takashi Harayama Heterocycles, 2003, 59, 217.），合成路线如下：
上述技术方案中，很多反应的底物难以得到，导致反应的适用范围小，而且反应条件严格（需要无水无氧条件），产率23-67%，反应时间比较长（18小时）。
中国发明专利CN101497632A公开了一种制备香豆素-3-膦酸酯衍生物的方法，从香豆素出发，与亚磷酸酯反应，合成香豆素-3-磷酸酯的方法，其合成路线如下：
式中，Z为氢或甲基。
4-芳基香豆素类化合物的化学结构与黄酮及异黄酮类化合物具有高度的相关性，研究表明，该类化合物具有显著的药理活性，如抗肿瘤、抗血管疾病等。文献K.
Kostka, S. Pastuszko, A. Kotyn´ ski, E.
Budzisz, Phosphorus Sulfur Silicone 134/135 (1998) 199-/209报道的一种4-苯基香豆素-3-膦酸酯的合成路线如下：
有必要研究其它4-芳基香豆素类化合物的合成方法。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物及其制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物的制备方法，将3-芳基丙炔酸芳基酯衍生物中的一种、亚磷酸酯中的一种及锰氧化物八面体分子筛（K-OMS-2）加入溶剂中，于20～150℃下反应，获得4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物；
所述4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物通式如下所示：
所述3-芳基丙炔酸芳基酯衍生物的结构式如下所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的选择采取以下方案之一：
（1）R1、R2、R3或R4中的任一个选自：氢、N,N-二甲基氨基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种，其它3个为氢；R5、R6或R7中的任一个选自：氢、N,N-二甲基氨基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种，其它2个为氢；
（2）R1、R2、R3或R4中的任两个分别选自：N,N-二甲氨基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种，其它2个为氢；R5、R6或R7中的任两个选自：N,N-二甲氨基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种，另1个为氢；
所述亚磷酸酯的通式为：
所述溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈、甲酸、乙酸、丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯中的一种。
上述技术方案中，所述3-芳基丙炔酸芳基酯衍生物选自3-苯基丙炔酸苯基酯、3-（2-N,N-二甲氨基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-甲基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-叔丁基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（2-乙氧基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（3-甲氧基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-叔丁氧基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（2-溴苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-溴苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-硝基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（3-氰基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（3-甲氧基羰基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-甲氧基羰基苯基）丙炔酸苯基酯、3-苯基丙炔酸（3-N,N-二甲氨基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（2-甲基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（3-甲基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-甲基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（2-甲氧基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-甲氧基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-异丙氧基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（2-氯苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-氯苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-硝基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-氰基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-甲氧基羰基苯基）酯、3-（4-甲基苯基）丙炔酸（4-甲基苯基）酯、3-（4-甲氧基苯基）丙炔酸（2-硝基苯基）酯中的一种。
上述技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1．本发明使用3-芳基丙炔酸芳基酯衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其它进一步的反应。
2．本发明合成路线简短、反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，降低了对环境的污染，符合绿色化学要求，反应时间短、产率较高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸苯基酯、亚磷酸二甲酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸苯基酯0.22克（1 mmol）、亚磷酸二甲酯0.11克（1 mmol）、K-OMS-2 0.1克和甲醇（30 mL），20℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率75%）。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7.60
(t, J = 7.59 Hz, 1H, ArH), 7.55 − 7.50 (m, 3H, ArH), 7.38 (d, J =
8.30 Hz, 1H, ArH), 7.36 − 7.30 (m, 3H, ArH), 7.18 (t, J = 7.16 Hz, 1H,
ArH), 7.06 (d, J = 7.95 Hz, 1H, ArH), 3.60 − 3.59 ( m, 3H, CH3),
3.57 − 3.55 ( m, 3H, CH3);HRMS (EI): m/z (%) calcd. for C17H15O5P,
330.0657, found 330.0656 (M+, 57.22)。
实施例二：4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸苯基酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸苯基酯0.22克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.21克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.05克和乙醇（30 mL），40℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率82%）。
1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 7.55
− 7.45 (m, 3H, ArH), 7.38 (s, 1H, ArH), 7.34 − 7.28 (m, 2H, ArH), 7.12 (d, J
= 6.7 Hz, 2H, ArH), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 4.15 − 4.00 (m, 2H,
CH2), 4.0 − 3.82 (m, 2H, CH2, 1.11 (m, 6H, CH3);
HRMS (EI, M+): calcd for C19H19O5P
358.0971, found 358.1043。
实施例三：4-（4-甲基苯基）-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-（4-甲基苯基）丙炔酸苯基酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-（4-甲基苯基）丙炔酸苯基酯0.24克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.1克和乙腈（30 mL），50℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率87%）。
1H NMR
(300 MHz,CDCl3): δ 7.52 (s, 1H,
ArH), 7.35 − 7.24 (m, 3H, ArH), 7.20 − 7.04 (m, 4H, ArH), 4.10-4.00 (m ,2H, CH2),
3.96 − 3.84 (m, 2H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 1. 08 (m,
6H, CH3);HRMS (EI, M+): calcd for C20H21O5P
372.1127, found 372.1205。
实施例四：4-（4-溴苯基）-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-（4-溴苯基）丙炔酸苯基酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-（4-溴苯基）丙炔酸苯基酯0.3克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.1克和乙酸（30 mL），70℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率73%）。
1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 8.11
(d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.97 −
7.85 (m, 1H, ArH), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.7 Hz,
1H, ArH), 7.48 − 7.29 (m, 2H, ArH), 4.47 − 3.91 (m, 4H, CH2), 1.29
(m, 6H, CH3); HRMS (EI, M+): calcd for C19H18BrO5P
436.0075, found 436.0169。
实施例五：4-（2-溴苯基）-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-（2-溴苯基）丙炔酸苯基酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-（2-溴苯基）丙炔酸苯基酯0.3克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.1克和四氢呋喃（30 mL），60℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率73%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 − 8.28 (m, 1H, ArH), 8.00 − 7.97 (m, 1H, ArH), 7.76
− 7.64 (m, 1H, ArH),7.45 (t, J = 7.81 Hz, 2H, ArH), 7.26 − 7.19 (m, 3H,
ArH), 4.19 − 4.11 (m, 4H, CH2), 1.28 (t, J = 6.96 Hz, 6H, CH3)。
实施例六：4-（4-硝基苯基）-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-（4-硝基苯基）丙炔酸苯基酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-（4-硝基苯基）丙炔酸苯基酯0.27克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.05克和N,N-二甲基酰胺（30 mL），80℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率54%）。
实施例七： 4-（4-甲氧基苯基）-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-（4-甲氧基苯基）丙炔酸苯基酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-（4-甲氧基苯基）丙炔酸苯基酯0.25克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.1克和二甲亚砜（30 mL），120℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率89%）。
实施例八：4-苯基-6-氯-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸（4-氯苯基）酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸（4-氯苯基）酯0.26克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.1克和氯仿（30 mL），50℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率68%）。
实施例九：4-苯基-6-硝基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸（4-硝基苯基）酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸（4-硝基苯基）酯0.27克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.1克和甲苯（30 mL），回流反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率51%）。
实施例十：4-苯基-6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸（4-甲氧基苯基）酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸（4-甲氧基苯基）酯0.25克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.05克和二甲亚砜（30 mL），150℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率87%）。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7.48
(m, 3H, ArH), 7.26 (d, 2H, ArH), 6.94 − 6.92 (d, J = 8.44 Hz, 1H, ArH),
6.83 (s, 1H, ArH), 6.72 − 6.70 (d, J = 7.89 Hz, 1H, ArH), 4.15 − 3.90
(m, 4H, CH2), 3.88(s, 3H, CH3), 1.13 (t, 6H, CH3)。
实施例十一：4-苯基-6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸（4-甲基苯基）酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸（4-甲基苯基）酯0.24克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.025克和丙酸（30 mL），90℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率82%）。
1H NMR
(300 MHz,CDCl3): δ 7.55 − 7.45 (d,
3H, ArH), 7.36 − 7.29 (m, 2H, ArH), 7.18 (s, 1H, ArH), 7.00 − 6.96 (m, 2H,
ArH), 4.15 − 4.02 (m, 2H, CH2), 3.97 − 3.83 (m, 2H, CH2),
2.45 (s, 3H, CH3), 1.11 (m, 6H, CH3); HRMS (EI，M+): calcd for C20H21O5P
372.1127, found 372.1198。
实施例十二：4-苯基-8-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸（2-甲基苯基）酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸（2-甲基苯基）酯0.24克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.025克和乙酸（30 mL），50℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率79%）。
实施例十三：4-（4-甲基苯基）-6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-（4-甲基苯基）丙炔酸（4-甲基苯基）酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-（4-甲基苯基）丙炔酸（4-甲基苯基）酯0.25克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.28克（2 mmol）、K-OMS-2 0.025克和氯仿（30 mL），50℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率84%）。
1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 7.28
(m, 2H, ArH), 7.20 (s, 1H, ArH) 7.18 (d, J = 12.1 Hz, 2H,ArH), 6.95 (m,
2H, ArH), 4.15 − 4.00 (m, 2H, CH2), 4.00 − 3.84 (m, 2H, CH2),
2.44 (s, 6H, CH3), 1.20 − 1.00 (m, 6H, CH3); HRMS(EI, M+):
calcd for C21H23O5P 386.1283, found 386.1356。
实施例十四：4-苯基-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸（2-氯苯基）酯、亚磷酸二甲酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸（2-氯苯基）酯0.26克（1 mmol）、亚磷酸二甲酯0.17克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.025克和二氯甲烷（30 mL），40℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率66%）。
1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 7.50
− 7.38 (m, 4H, ArH), 7.30 − 6.90 (m, 4H, ArH), 3.60 − 3.59 ( m, 3H, CH3),
3.57 − 3.55 ( m, 3H, CH3)。
实施例十五：4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸苯基酯、亚磷酸二苯酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸苯基酯0.22克（1 mmol）、亚磷酸二苯酯0.35克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.025克和1,2-二氯乙烷（30 mL），80℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率64%）。
实施例十六：4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸苯基酯、亚磷酸二辛酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸苯基酯0.22克（1 mmol）、亚磷酸二辛酯0.46克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.025克和乙腈（30 mL），60℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率78%）。
实施例十七：4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸苯基酯、亚磷酸二苯丙氧基酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸苯基酯0.22克（1 mmol）、亚磷酸二苯丙氧基酯0.48克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.025克和乙腈（30 mL），60℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率73%）。
实施例十八：4-（2-N,N-二甲氨基苯基）-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-（2-N,N-二甲氨基苯基）丙炔酸苯基酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-（2-N,N-二甲氨基苯基）丙炔酸苯基酯0.27克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.21克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.025克和二甲基甲酰胺（30 mL），120℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率84%）。
实施例十九：4-（3-氰基苯基）-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-（3-氰基苯基）丙炔酸苯基酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-（3-氰基苯基）丙炔酸苯基酯0.25克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.21克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.025克和二甲基甲酰胺（30 mL），130℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率74%）。
实施例二十：4-（4-甲氧基羰基苯基）-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-（4-甲氧基羰基苯基）丙炔酸苯基酯、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-（4-甲氧基羰基苯基）丙炔酸苯基酯0.28克（1 mmol）、亚磷酸二乙酯0.21克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.1克和二甲基甲酰胺（30 mL），140℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率73%）。
实施例二十一：4-（2-乙氧基苯基）-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-（2-乙氧基苯基）丙炔酸苯基酯、亚磷酸二甲酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-（2-乙氧基苯基）丙炔酸苯基酯0.27克（1 mmol）、亚磷酸二甲酯0.17克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.025克和四氢呋喃（30 mL），60℃反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率83%）。
实施例二十二：4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸(4-氰基苯基)酯、亚磷酸二甲酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸(4-氰基苯基)酯0.25克（1 mmol）、亚磷酸二甲酯0.17克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.05克和甲苯（30 mL），回流反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率67%）。
实施例二十三：4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以3-苯基丙炔酸(4-甲氧基羰基苯基)酯、亚磷酸二甲酯作为原料，其反应式如下：
(1)在反应瓶中加入3-苯基丙炔酸(4-甲氧基羰基苯基)酯0.28克（1 mmol）、亚磷酸二甲酯0.17克（1.5 mmol）、K-OMS-2 0.1克和甲苯（30 mL），回流反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 4:1)，得到目标产物（产率63%）。
实施例二十四：体外肿瘤细胞增值抑制活性测试
4-芳基香豆素类化合物具有显著的药理活性，如抗肿瘤、抗血管疾病等，为进一步证实上述特点，对本发明实施例中的部分化合物进行了体外肿瘤细胞增值抑制活性测试。
1、实验样品及实验方法
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例中得到的化合物。精密称取适量样品，用甲醇配制成所需浓度的溶液，供测活性。
细胞系及细胞的继代培养：采用人肺癌A549细胞及人白血病HL60细胞。各种细胞均用含10% FBS的RPMI-1640培养基、在37 ℃于通入5%二氧化碳的培养箱中继代培养。
肿瘤细胞增殖抑制活性测试方法：用丽丝胺罗丹明B（SRB）法测试对人肺癌A549细胞的抑制活性；用四氮唑盐（MTT）法测试对人白血病HL60细胞的抑制活性。
2、实验结果
在SRB法或MTT法测试中，不同浓度的化合物对人肺癌A549细胞和人白血病HL60细胞的增殖抑制结果见表1。
表1不同浓度的化合物对癌细胞增殖的抑制率(%)
3、结论
从上述表格可见，本发明实施例中获得的化合物1, 2, 6和18对人肺癌A549细胞及人白血病HL60细胞有明显的细胞增殖抑制作用，可作为细胞增殖抑制剂或抗肿瘤剂，进行进一步的抗肿瘤的研究。
Claims (2)
1. 一种4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：将3-芳基丙炔酸芳基酯衍生物中的一种、亚磷酸酯中的一种及锰氧化物八面体分子筛加入溶剂中，于20～150℃下反应，获得4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物；
所述3-芳基丙炔酸芳基酯衍生物的结构式如下所示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7的选择采取以下方案之一：
（1）R1、R2、R3或R4中的任一个选自：氢、N,N-二甲基氨基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种，其它3个为氢；R5、R6或R7中的任一个选自：氢、N,N-二甲基氨基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种，其它2个为氢；
（2）R1、R2、R3或R4中的任两个分别选自：N,N-二甲氨基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种，其它2个为氢；R5、R6或R7中的任两个选自：N,N-二甲氨基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基、卤素、硝基或氰基中的一种，另1个为氢；
所述亚磷酸酯的通式为：
所述溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈、甲酸、乙酸、丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯中的一种。
2. 根据权利要求1所述的4-芳基香豆素-3-膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：所述3-芳基丙炔酸芳基酯衍生物选自3-苯基丙炔酸苯基酯、3-（2-N,N-二甲氨基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-甲基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-叔丁基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（2-乙氧基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（3-甲氧基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-叔丁氧基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（2-溴苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-溴苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-硝基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（3-氰基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（3-甲氧基羰基苯基）丙炔酸苯基酯、3-（4-甲氧基羰基苯基）丙炔酸苯基酯、3-苯基丙炔酸（3-N,N-二甲氨基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（2-甲基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（3-甲基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-甲基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（2-甲氧基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-甲氧基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-异丙氧基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（2-氯苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-氯苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-硝基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-氰基苯基）酯、3-苯基丙炔酸（4-甲氧基羰基苯基）酯、3-（4-甲基苯基）丙炔酸（4-甲基苯基）酯、3-（4-甲氧基苯基）丙炔酸（2-硝基苯基）酯中的一种。
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| CN107955037A (zh) * | 2017-11-21 | 2018-04-24 | 哈尔滨工业大学 | 一种苯磷酸酯衍生物的制备方法 |
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| CN101519394A (zh) * | 2009-03-27 | 2009-09-02 | 中国科学院广州化学研究所 | 3-芳基香豆素衍生物及其制备方法和用途 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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