CN103254046B - 一种微结构反应器中相转移催化法制备原酯类的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种微结构反应器中相转移催化法制备原酯类的方法，以多卤代烃、低碳醇以及氢氧化钠为原料，十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂，在微结构反应器中连续、快速制备原酯类产品的方法，产物包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯和原乙酸三乙酯。本发明将微结构反应器优越的传质/传热性能应用于制备原酯类的过程，克服了传统工艺中氢氧化钠腐蚀设备、反应周期长、收率低、成本高、污染大和传质效果差等关键性问题，实现了安全、连续化生产，具有反应时间短，工艺简单，产品质量高，易于放大等优点。

Description

一种微结构反应器中相转移催化法制备原酯类的方法

技术领域：

本发明涉及一类有机化合物的制备方法，尤其一种微结构反应器中相转移催化法制备原酯类的方法，在微结构反应器中以多卤代烃与低碳醇和氢氧化钠为原料，相转移催化法制备原酯类产品的方法。

背景技术:

原酯类是一类重要的药物合成中间体，也是合成其它有机化合物的重要原料，主要应用于医药、农药及染料等领域。原酯类产品的生产工艺主要有两步法、一步法、氢氰酸法（或乙腈法）、酯交换法以及相转移催化法。上述各方法，存在着收率低、周期长、成本高、污染大、安全隐患高等一系列问题，因此人们一直致力于开发出新的工艺方法。

中国专利CN1033854C、名称为原甲酸三乙酯合成方法，即先加入氢氧化钠和三氯甲烷反应，定时滴加乙醇二步法合成原甲酸三乙酯的方法。该发明与传统的二步法相比较，原料单耗降低，收率得到提高。但二步法工艺流程较长,生产周期长，生产成本高。

南通长江化学有限公司申请的中国专利CN1034659C提供了一种一步法合成原甲酸三乙酯的方法。该发明以一种惰性溶剂作为介质，生成的原酯不断的被萃取在溶剂中，一步合成并分离原甲酸三乙酯，该方法操作简单，工艺流程短。但该工艺产品收率低，使得成本增高，且增加了惰性溶剂的加入与分离步骤。

南通天泽化工有限公司申请的中国专利CN102924244A提供了一种高品质原乙酸三甲酯的生产工艺。该方法在溶剂偏三甲苯存在下采用乙腈法，即以乙腈、甲醇和氯化氢气体制备原乙酸三甲酯，该方法工艺简单，产品稳定可靠。但该反应过程中增加了溶剂的使用，乙腈有一定的毒性，且气体氯化氢贮运不便。

发明内容:

本发明的目的是为了针对原酯类产品制备过程中存在的收率低、周期长、成本高、污染大、安全隐患高等缺点而提供一种微结构反应器中相转移催化法制备原酯类的方法，实现低能耗而且连续的生产工艺。

本发明的技术方案是：一种采用微结构反应器制备原酯类的方法，其具体步骤是：将多卤代烃与低碳醇混合，再加入十六烷基三甲基溴化铵后与氢氧化钠溶液分别泵入微结构反应器中，在恒温水浴条件下发生反应，高压收集釜收集的初产品先过滤除去氯化钠固体,随后经萃取、蒸馏即得到原酯类产物。利用高效液相色谱仪测定其含量。其中所述的多卤代烃为三氯甲烷或1,1,1-三氯乙烷；所述的低碳醇为甲醇或乙醇。

优选所述的微结构反应器由微混合器和停留时间延长管组成，停留时间延长管连接在微混合器物料出口端。优选所述的微混合器为换热型混合器、交叉趾型混合器或T型混合器；停留时间延长管管径尺寸为0.5～6mm，优选为0.5～4mm，停留时间延长管长度为5～40m，优选为8～30m。优选所述的微混合器和停留时间延长管材质是不锈钢316或钛钢等耐腐蚀性钢材，或如聚四氟乙烯（PTFE）等高分子材料，或其它的非金属材料（如玻璃、陶瓷等）。其特点是内部流体接触面积大，传热、传质速度快，操控连续。可以实现数增放大，按需生产。

优选所述的多卤代烃、低碳醇和氢氧化钠摩尔比为（0.5～5）：1：（0.5～6）；十六烷基三甲基溴化铵质量为低碳醇的1～10%，更优选为3～8%。优选所述的氢氧化钠溶液质量浓度为30%～50%；更优选为35%～50%。

优选所述的恒温水浴的温度为30～100℃，反应时间为3～60min，优选反应时间10～40min（由于上述两溶液泵入微混合器中混合并反应的停留时间为毫秒级别，因此可忽略不计）。

优选所述的高压收集釜的压力为0.1～5MPa，更优选压力为0.5～4.0MPa。

有益效果：

本发明提供了一种利用微结构反应器相转移催化法制备原酯类产品的方法。由于微反应器具有良好的传热特性，多卤代烃、低碳醇和氢氧化钠溶液可以直接预混合，代替了滴加过程，实现了反应的恒温控制，消除了反应热点，克服传统工艺中滴加所产生的局部过热问题，避免了潜在的安全隐患，提高了反应过程的安全性。由于反应中加入相转移催化剂，以及微反应器具有良好的传质特性，可加强两相的混合效果，从而提高产物收率。同时，相转移法的辅助成本远远低于工业上普遍采用的二步法。总的说来本发明具有装置简单，操作方便，安全性高，反应时间短，连续化生产，产品质量高，工业化方便等优点。

附图说明:

图1是制备原酯类流程示意图；

图2是原酯类产物成品工艺流程图。

具体实施方式:

实施例1:

本实施例制备原酯类流程示意图如图1所示，将三氯甲烷、乙醇和十六烷基三甲基溴化铵混合均匀，十六烷基三甲基溴化铵为乙醇质量的5%，并配置30%质量浓度的氢氧化钠溶液，三氯甲烷、乙醇和氢氧化钠按照0.75:1:4摩尔比进行进料，原料由高效液相色谱泵泵入到温度控制在60℃的微结构反应器中，微混合器为换热型混合器（SIMHEX,IMM,Germany），其通道尺寸为25×25×20（μm）（长＊宽＊高），停留时间延长管使用25m内径为0.5mm、FEP管，控制反应时间在15min，得到的反应产物进入高压收集釜内，反应体系的压力控制在2MPa。收集的产物先过滤除去氯化钠，滤液以三氯甲烷进行萃取，蒸馏有机相，即得到得产品原甲酸三乙酯。原酯类产物成品工艺流程图如图2所示。利用高效液相色谱仪对其进行分析，以乙醇计原甲酸三乙酯收率达59%。

实施例2:

将1,1,1-三氯乙烷、乙醇和十六烷基三甲基溴化铵混合均匀，十六烷基三甲基溴化铵为乙醇质量的2%，并配置40%质量浓度的氢氧化钠溶液，1,1,1-三氯乙烷、乙醇和氢氧化钠按照1.5:1:1摩尔比进行进料，原料由高效液相色谱泵泵入到温度控制在80℃的微结构反应器中，微混合器为交叉趾型混合器（HPIMM,IMM,Germany），其通道尺寸为25×21×37（μm）（长＊宽＊高），停留时间延长管使用10m内径为1.0mm、FEP管，得到的反应产物进入高压收集釜内，反应体系的压力控制在0.4MPa。收集的产物先过滤除去氯化钠，滤液以三氯甲烷进行萃取，蒸馏有机相，即得到得产品原乙酸三乙酯。利用高效液相色谱仪对其进行分析，以乙醇计原乙酸三乙酯收率达61%。

实施例3:

将三氯甲烷、甲醇和十六烷基三甲基溴化铵混合均匀，十六烷基三甲基溴化铵为甲醇质量的8%，并配置45%质量浓度的氢氧化钠溶液，三氯甲烷、甲醇和氢氧化钠按照2.5:1:5摩尔比进行进料，原料由高效液相色谱泵泵入到温度控制在40℃的微结构反应器中，微混合器为T型混合器（mikroglas,Germany），其通道尺寸为200×25（μm）（宽＊高），停留时间延长管使用5m内径为0.5mm和2m内径为6mm不锈钢316L管，控制反应时间在60min，得到的反应产物进入高压收集釜内，反应体系的压力控制在4MPa。收集的产物先过滤除去氯化钠，滤液以三氯甲烷进行萃取，蒸馏有机相，即得到得产品原甲酸三甲酯。利用高效液相色谱仪对其进行分析，以甲醇计原甲酸三甲酯收率达58%。

实施例4:

将1,1,1-三氯乙烷、甲醇和十六烷基三甲基溴化铵混合均匀，十六烷基三甲基溴化铵为甲醇质量的5%，并配置50%质量浓度的氢氧化钠溶液，1,1,1-三氯乙烷、甲醇和氢氧化钠按照2:1:3.5摩尔比进行进料，原料由高效液相色谱泵泵入到温度控制在75℃的微结构反应器中，微混合器为换热型混合器（SIMHEX,IMM,Germany），其通道尺寸为25×25×20（μm），停留时间延长管使用3m内径为0.5mm和10m内径为2mm FEP管，控制反应时间在26min，得到的反应产物进入高压收集釜内，反应体系的压力控制在1.6MPa。收集的产物先过滤除去氯化钠，滤液以三氯甲烷进行萃取，蒸馏有机相，即得到得产品原乙酸三甲酯。利用高效液相色谱仪对其进行分析，以甲醇计原乙酸三甲酯收率达72%。

实施例5:

将三氯甲烷、乙醇和十六烷基三甲基溴化铵混合均匀，十六烷基三甲基溴化铵为乙醇质量的7%，并配置50%质量浓度的氢氧化钠溶液，三氯甲烷、乙醇和氢氧化钠按照4:1:2.5摩尔比进行进料，原料由高效液相色谱泵泵入到温度控制在90℃的微结构反应器中，微混合器为交叉趾型混合器（HPIMM,IMM,Germany），其通道尺寸为25×21×37（μm），停留时间延长管使用22m内径为2mm FEP管，控制反应时间在20min，得到的反应产物进入高压收集釜内，反应体系的压力控制在2.5MPa。收集的产物先过滤除去氯化钠，滤液以三氯甲烷进行萃取，蒸馏有机相，即得到得产品原甲酸三乙酯。利用高效液相色谱仪对其进行分析，以乙醇计原甲酸三乙酯收率达70%。

实施例6:

将三氯甲烷、甲醇和十六烷基三甲基溴化铵混合均匀，十六烷基三甲基溴化铵为甲醇质量的2%，并配置35%质量浓度的氢氧化钠溶液，三氯甲烷、甲醇和氢氧化钠按照1.3:1:5摩尔比进行进料，原料由高效液相色谱泵泵入到温度控制在50℃的微结构反应器中，微混合器为T型混合器（mikroglas,Germany），其通道尺寸为200×25（μm），停留时间延长管使用5m内径为1mm和5m内径为3mm不锈钢316L管，控制反应时间在50min，得到的反应产物进入高压收集釜内，反应体系的压力控制在4.5MPa。收集的产物先过滤除去氯化钠，滤液以三氯甲烷进行萃取，蒸馏有机相，即得到得产品原甲酸三甲酯。利用高效液相色谱仪对其进行分析，以甲醇计原甲酸三甲酯收率达65%。

实施例7:

将1,1,1-三氯乙烷、甲醇和十六烷基三甲基溴化铵混合均匀，十六烷基三甲基溴化铵为甲醇质量的7.5%，并配置40%质量浓度的氢氧化钠溶液，1,1,1-三氯乙烷、甲醇和氢氧化钠按照1:1:2摩尔比进行进料，原料由高效液相色谱泵泵入到温度控制在45℃的微结构反应器中，微混合器为交叉趾型混合器（HPIMM,IMM,Germany），其通道尺寸为25×21×37（μm），停留时间延长管使用3m内径为1mm和3m内径为2mm FEP管，控制反应时间在6min，得到的反应产物进入高压收集釜内，反应体系的压力控制在1.5MPa。收集的产物先过滤除去氯化钠，滤液以三氯甲烷进行萃取，蒸馏有机相，即得到得产品原乙酸三甲酯。利用高效液相色谱仪对其进行分析，以甲醇计原乙酸三甲酯收率达61%

实施例8:

将1,1,1-三氯乙烷、乙醇和十六烷基三甲基溴化铵混合均匀，十六烷基三甲基溴化铵为乙醇质量的6%，并配置40%质量浓度的氢氧化钠溶液，1,1,1-三氯乙烷、乙醇和氢氧化钠按照4.5:1:3摩尔比进行进料，原料由高效液相色谱泵泵入到温度控制在70℃的微结构反应器中，微混合器为换热型混合器（SIMHEX,IMM,Germany），其通道尺寸为25×25×20（μm），停留时间延长管使用35m内径为1mm不锈钢316L管，控制反应时间在25min，得到的反应产物进入高压收集釜内，反应体系的压力控制在2.5MPa。收集的产物先过滤除去氯化钠，滤液以三氯甲烷进行萃取，蒸馏有机相，即得到得产品原乙酸三乙酯。利用高效液相色谱仪对其进行分析，以乙醇计原乙酸三乙酯收率达66%。

Claims (5)

1.一种微结构反应器中相转移催化法制备原酯类的方法，其具体步骤是：将多卤代烃与低碳醇混合，再加入十六烷基三甲基溴化铵后，与氢氧化钠溶液分别泵入微结构反应器中，在30～100℃的恒温水浴条件下反应3～60min，高压收集釜收集的初产品先过滤除去氯化钠固体，随后经萃取、蒸馏即得到原酯类产物；其中所述的多卤代烃为三氯甲烷或1,1,1-三氯乙烷；所述的低碳醇为甲醇或乙醇；所述的多卤代烃、低碳醇和氢氧化钠摩尔比为(0.5～5)：1：(0.5～6)；十六烷基三甲基溴化铵质量为低碳醇质量的1～10％；所述的氢氧化钠溶液质量浓度为30％～50％。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的微结构反应器由微混合器和停留时间延长管组成，停留时间延长管连接在微混合器物料出口端。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的微混合器为换热型混合器、交叉趾型混合器或T型混合器；停留时间延长管管径尺寸为0.5～6mm，停留时间延长管长度为5～40m。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的微混合器和停留时间延长管材质是不锈钢316、钛钢、聚四氟乙烯、玻璃或陶瓷。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的高压收集釜的压力为0.1～5MPa。