CN103251985A - 一种含铜宫内节育器 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含铜宫内节育器,其特征在于,该宫内节育器的含铜部分采用具有单晶结构特征的单晶块体铜材料制成。所述的单晶块体铜材料为纯度为99.96%以上的块体单晶体铜材料。所述的含铜宫内节育器为含铜宫内节育器或含铜含药宫内节育器。所述的宫内节育器的含铜部分加工成铜丝、铜管或铜棒。所述的宫内节育器为支架形宫内节育器或无支架形节育器。本发明的技术方案是采用纯度高于99.96%的单晶块体铜材料代替现有临床应用的含铜/含铜含药宫内节育器中的粗晶铜块体材料,发挥单晶铜材料相较于常规粗晶铜在宫腔液中优异的腐蚀均匀性。
Description
技术领域
本发明涉及一种女性用宫内节育器具,具体涉及含单晶铜块体材料为避孕活性物质的新型节育器。
背景技术
宫内节育器已经成为目前最为安全、有效、简便、经济而且可逆的一种节育方法,在世界范围内,尤其在我国占有重要地位。
宫内节育器具有多种类型,如惰性宫内节育器、含铜宫内节育器、含药及含铜节育器等。其中惰性节育器使用惰性材料制成,如不锈钢、金、银、塑料、尼龙、橡胶、硅橡胶等,目前惰性宫内节育器避孕效果差已经被淘汰;含铜节育器是以惰性宫内节育器为载体,加铜丝或铜管,植入宫腔后,释放铜离子,发挥活性作用,提高避孕效果;含铜含药宫内节育器是含铜宫内节育器带有消炎或避孕药物的宫内节育器。
含铜宫内节育器与含铜含药宫内节育器都已经成功的应用于临床,并长期发挥作用。其作用机理主要是含铜宫内节育器中的铜材料与宫腔液长期缓慢作用,发生腐蚀,释放出二价铜离子,二价铜离子被子宫内膜吸收后改变内膜酶系统如碱性磷酸酶和碳酸酐酶的活性,并影响糖原代谢、雌激素摄入及DNA合成,干扰内膜细胞代谢,使受精卵着床及囊胚发育受到影响。
8Cu+O2+H2O→4Cu2O+4H++4e-
Cu2O+2H+→2Cu2++H2O+2e-
但是含铜宫内节育器存在两个主要的问题:1、铜离子的暴释。在植入人体内的第1~2月,含铜宫内节育器直接与宫腔液反应,表面腐蚀溶解,溶出大量的铜离子,这种现象称为铜离子的“暴释现象”。过量的铜离子会给植入者带来一些副作用,如痛经、经血过多,盆腔炎疾病(PID)等。在非正常原因取出的含铜宫内节育器中,由于铜离子释放量过大导致取出的数量远大于释放量小导致取出的数量。2、载铜效率较低。含铜宫内节育器长期植入人体,由于铜材料的腐蚀产物以及宫腔液中各种蛋白的吸附等原因,铜离子的转化率较低,不能完全发挥避孕效果。含铜宫内节育器被腐蚀的铜中只有2/3的铜进入溶液而起到避孕效果。Zhang等人的电化学测试结果表明,在pH值为7的模拟宫腔液中,被腐蚀的铜只有1/3左右以Cu2+的形式存在于溶液中。由以上分析可以看出,含铜宫内节育器的作用以及弊端都来源于其活性材料铜的腐蚀性能,保持含铜宫内节育器的避孕效果以及消除其不利之处可通过改变铜材料的结构进而实现改进含铜宫内节育器的应用。
当前国内外针对这两个问题对含铜宫内节育器在体内外的腐蚀行为进行了大量的研究,但是,每种新型的宫内节育器以及其它铜材料仍或多或少的存在铜离子暴释现象,而且一些新型的宫内节育器复合材料的应用也带来一些新的问题,例如纳米复合材料的支撑力问题,引入的其它元素或化合物的生物相容性问题、腐蚀产物影响铜离子释放、制备工艺复杂等等。
单晶铜,是经过“高温热铸模式连续铸造法”所制造的一种高纯度无氧铜,因为铸造过程经过特殊加热处理,所以可以获得单结晶状铜晶体,每一结晶可以延伸数百米以上,在实际应用之长度上结晶粒仅有一个,并没有所谓“晶粒界面”存在,因而具有比多晶铜更优异的性能:良好的塑性加工性能;优良的抗腐蚀性能;显著的抗疲劳性能;卓越的电学和信号传输性能;减少了偏析、气孔、缩孔、压杂等铸造缺陷;光亮的表面质量;目前主要用于国防高技术、民用电子、通讯以及网络等领域,例如单晶铜用于音响线材的制作,是近年音响线材制造业的一项重大突破。科学实验证明:单晶铜不存在晶粒之间产生的“晶界”,消除了“晶界”对通过的信号所产生反射和折射,不会造成信号失真和衰减,因而具有极高的信号传输性能。但是,其作为医疗器械材料的应用还未有报道。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种含单晶铜的宫内节育器,一方面克服了在植入初期含铜宫内节育器在宫腔中的铜离子暴释以及由此引起副作用;另一方面,克服了含铜宫内节育器在长期使用过程中二价铜离子的转化率低的问题,增强了含铜宫内节育器长期的避孕效果。
为实现上述发明目的,本发明提供了一种含铜宫内节育器,其特征在于,该宫内节育器的含铜部分采用具有单晶结构特征的单晶块体铜材料制成。
作为上述方法的一种改进,所述的单晶块体铜材料为纯度为99.96%以上的块体单晶体铜材料。
作为上述方法的又一种改进,所述的含铜宫内节育器为含铜宫内节育器或含铜含药宫内节育器。
作为上述方法的再一种改进,所述的宫内节育器的含铜部分加工成铜丝、铜管或铜棒。
作为上述方法的再一种改进,所述的宫内节育器为支架形宫内节育器或无支架形宫内节育器。
本发明的技术方案是采用纯度高于99.96%的单晶块体铜材料代替现有临床应用的含铜/含铜含药宫内节育器中的粗晶铜块体材料,发挥单晶铜材料相较于常规粗晶铜在宫腔液中优异的腐蚀均匀性。将高纯度的单晶块体铜根据宫内节育器支架种类的不同加工成铜丝,铜管或中间有小孔穿过的铜棒,并且单晶铜丝,铜管以及铜棒的有效面积可以根据宫内节育器型号的不同设定为200mm2,220mm2,300mm2等。
本发明涉及一种含有单晶铜的宫内节育器,将现有的宫内节育器中的粗晶铜材料替换为腐蚀均匀性更为优越以及可控的单晶铜块体材料,进而很大程度的改善了含铜宫内节育器植入初期的铜离子暴释以及长期植入后铜离子利用率低的问题,减少了由此两问题引起的宫内节育器使用带来的副作用,如出血、月经不调、盆腔炎等,并大大提高了长期使用时的避孕效果。
本发明的优点在于,本发明与现有材料相比具有如下优点:由于单晶铜材料没有晶界以及其它缺陷,当单晶铜材料在宫腔内与宫腔液相互作用,发生均匀腐蚀,整体表面腐蚀速率低,在植入初期,铜离子暴释程度轻,长期植入时,铜离子释放量均匀并且利用率较高。在长期植入后,单晶铜表面腐蚀后的腐蚀产物,由于没有晶界和其它缺陷,在表面没有钉扎作用,不会阻挡铜离子的持续释放,而且由于单晶铜表面能量的均衡性,单晶铜在宫腔内吸附各种蛋白的趋势也很小。
附图说明
图1为本发明所采用的单晶铜材料的单晶结构X射线衍射(XRD)与电子选区衍射(SAD)表征。
图2为本发明的宫腔形宫内节育器的结构示意图。
图3为本发明的T形宫内节育器的结构示意图。
图4为本发明的无支架形宫内节育器结构示意图。
图5分别为图2、3和4中展示的不同面积的单晶铜宫内节育器在37℃的模拟宫腔液中300天过程中铜离子的释放速率曲线。为单晶铜丝面积为200mm2的宫腔形宫内节育器的铜离子释放速率曲线;为单晶铜管面积为280mm2的T形宫内节育器的铜离子释放速率曲线;为单晶铜棒面积为320mm2的无支架宫内节育器的铜离子释放速率曲线。
图6为图2的单晶铜宫内节育器的一实施例的血液相容性测试结果,a为单晶铜宫内节育器表面血小板黏附低倍扫描电镜图;b为高倍扫描电镜图。
图7为图2的单晶铜宫内节育器的一实施例的细胞毒性测试结果,a为采用单晶铜的100%浸提液对L929细胞培养1、2、3天后的MTT分析结果,对应于单晶铜宫内节育器在植入初期的暴释阶段的铜离子释放浓度;b为采用单晶铜的10%浸提液对L929细胞培养1、2、3天后的MTT分析结果,对应于单晶铜宫内节育器在长期植入时稳定的铜离子释放浓度。
图8为图2的单晶铜宫内节育器的一实施例的细胞毒性测试对L929细胞分别在单晶铜100%与10%浸体液中培养1天、2天和3天后的形态观察。
附图标识:
1、钛合金丝支架 2、单晶铜 3、医用硅橡胶管
4、高压聚乙烯与硫酸钡的混合物支架 5、单晶铜管 6、医用手术线
7、中心轴有小孔的单晶铜棒
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案,以下结合附图对本发明的实施步骤做进一步的描述。
如图1所示,是本发明所采用的单晶铜材料的单晶结构X射线衍射(XRD)与电子选区衍射(SAD)表征,图中从单晶铜棒横向与纵向两个方向取样,都得到的单一衍射峰的XRD图谱,证实所采用单晶铜棒材料在横向上为[100]取向,说明其单晶结构。另外,SAD结果再次证实所采用单晶铜材料的单晶结构。
图2是本发明的含单晶铜丝的宫腔形宫内节育器的结构示意图,其中单晶铜丝的有效面积为200mm2;图3是本发明的含单晶铜管的T形宫内节育器的结构示意图,其中单晶铜管的有效面积为280mm2;图4是本发明的含单晶铜棒的无支架形宫内节育器结构示意图,其中单晶铜棒的有效面积为320mm2。下面列举的具体实施例是结合图2、3和4介绍了含单晶铜宫内节育器在37℃的模拟宫腔液(成分见表1)长期浸泡过程铜离子释放行为。
表1模拟宫腔液成分(g/L)
NaCl | KCl | CaCl2 | NaHCO3 | 葡萄糖 | NaH2PO4 |
4.97 | 0.224 | 0.167 | 0.25 | 0.5 | 0.072 |
具体实施例1:
参考图2,将单晶铜丝宫腔形宫内节育器浸泡在37℃的模拟宫腔液中300天,铜离子的释放速率曲线如图5所示。其中单晶铜丝的总面积为200mm2。在浸泡初期,200mm2的单晶铜丝显示了一定的铜离子暴释现象,但是暴释量从146.21→30.32μg/day,暴释时间为浸泡的前10天,与现有的同等面积的粗晶铜宫内节育器相比,暴释时间缩短(后者在30-60天),暴释量低(后者初期1个月为300-500μg/day)。长时间浸泡后,铜离子的释放速率趋于平缓稳定,平均铜离子浓度为1.5μg/day,因此保证较高的避孕效果。
具体实施例2:
参考图3,将单晶铜管T形宫内节育器浸泡在37℃的模拟宫腔液中300天,铜离子的释放速率曲线如图5所示。其中单晶铜丝的总面积为280mm2。随着单晶铜材料的面积增加,T形宫内节育器在浸泡初期的暴释量稍微增多,但是暴释时间仍为浸泡后的前10天。长期浸泡时,其平均铜离子释放速率为2.08μg/day。与同等面积的粗晶铜宫内节育器的暴释现象(初期1个月400-600μg/day)相比以及长期铜离子释放率(30-50μg/day),仍然显示了显著地改善。
具体实施例3:
参考图4,将单晶铜棒组成的总面积为320mm2的无支架宫内节育器在37℃的模拟宫腔液中300天,铜离子的释放速率曲线如图5所示。单晶铜材料面积的增加使此宫内节育器的铜离子暴释量些许增加,前10天完成的铜离子暴释由340.08→15.03μg/day,长期浸泡铜离子释放稳定时的平均释放速率为2.6μg/day。较同等面积的粗晶铜宫内节育器,暴释程度(初期1个月为500-700μg/day)降低,暴释时间缩短。
具体实施例4:
血小板黏附试验具体操作步骤如下:
1)采集新鲜健康人血进行抗凝后制成ACD全血,离心15min,离心机转速为2000rpm。
2)去离心后的上层富含血小板的血浆,将样品浸泡在其中,置于37℃恒温水浴中保温1h。
3)取出样品,用生理盐水漂洗,然后用2.5%的戊二醛溶液固定黏附于样品表面的血小板,固定时间为1h。
4)将样品置于浓度分别为30%,50%,70%,90%和100%的乙醇溶液中逐级脱水,每级脱水时间均为15min。
5)用浓度分别为30%,50%,70%,90%和100%的醋酸异戊醛逐级脱醇,每级脱醇时间亦为15min。
样品经过二氧化碳临界点干燥和喷金后,至于扫描电子显微镜下观察样品表面黏附的血小板的形态和数量。
图6为图2中展示的200mm2单晶铜宫内节育器的血液相容性测试结果。a左图为单晶铜宫内节育器表面血小板黏附低倍扫描电镜图;b右图为高倍扫描电镜图。从血小板在单晶铜宫内节育器的黏附数量和状态可以看出,单晶铜的血液相容性非常好,无溶血和凝血副作用。
具体实施例5:单晶铜浸提液体外细胞毒性试验
采用医疗器械生物学评价ISO10993-5:1999中推荐的体外细胞毒性试验方法(MTT法)
1.样品准备
将Φ7.9mm×1mm的单晶铜样品经过240#、600#、1000#、2000#的砂纸粗磨及细磨后,分别在丙酮、无水酒精及去离子水中进行超声波清洗、自然风干。
2.细胞培养基与浸提液准备
细胞培养基为Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM),其中含有10%小牛血清蛋白(FBS),100U/ml盘尼西林和100μg/ml链霉素。将样品薄片按照试样表面积/细胞培养基体积=3cm2/ml的比例在37±0.1℃下浸泡24h。取出样品后保留一部分100%的浸提液,并取出一部分浸提液用新鲜培养液稀释到10%。阳性对照组为体积分数为10%的二甲基亚砜(DMSO)溶液,阴性对照组为DMEM。
3.浸提液细胞毒性测试
所用细胞为传代48-72h处于对数生长期的L929小鼠成纤维细胞,将其制成细胞密度为5×104个/mL DMEM溶液,均匀接种到96孔板内,每孔100μL,每组每期至少观察8孔,然后置于含5%(V/V)CO2、37±0.1℃的恒温箱中培养24h。细胞贴壁后,弃去原培养基,用PBS液洗涤2次,试验组分别加入100μL 100%浸提液与含有10%浸提液的新鲜培养液,对照组分别加入100μL对应的对照液,在相同的培养环境中分别培养1d,2d,3d后,倒置显微镜下观察细胞形态。弃去浸提液和培养液后,用PBS清洗两遍,加入20μL/孔的MTT液,继续培养6h,吸取原液,加入150μL/孔的二甲基亚砜。震荡10min,在免疫酶标仪上以500nm波长测定吸光度。按细胞增殖度法计算细胞的相对增殖度(RGR),进行细胞毒性的结果评价。
图7为图2中展示的200mm2单晶铜宫内节育器的细胞毒性测试结果。a采用单晶铜的100%浸提液对L929细胞培养1、2、3天后的MTT分析结果,对应于单晶铜宫内节育器在植入初期的暴释阶段的铜离子释放浓度;b为采用单晶铜的10%浸提液对L929细胞培养1、2、3天后的MTT分析结果,对应于单晶铜节育器在长期植入时稳定的铜离子释放浓度。明显可以看出,在单晶铜宫内节育器100%浸提液中,单晶铜与阴性对照组相比细胞增殖率很低。按照GB16886.5-1997标准定义的材料毒性评级,可知单晶铜100%浸提液的细胞毒性在1d、2d与3d培养后分别为2、3与4级。但是单晶铜10%的浸提液对L929细胞培养的增值率在三天培养过程中变化不大,普遍比高浓度的浸提液要好,仍属于3级毒性。总体来看,单晶铜对小鼠成纤维细胞的毒性较高,因此能发挥长期稳定有效的避孕作用。
具体实施例6:
倒置显微镜下观察细胞形态。
图8为图2中展示的200mm2单晶铜宫内节育器的细胞毒性测试对L929细胞分别在单晶铜100%与10%浸体液中培养1d(天)、2d和3d后的形态观察。从图中可以观察到,单晶铜宫内节育器的100%与10%浸提液中L929细胞在培养不同时间后,表现较大的形态差异。在培养1d时,100%与10%浸提液中细胞的数量与形态相似,大部分细胞为悬浮死细胞,为圆形固缩状态,但是也能发现一些贴壁的三角形或多角形细胞,为活细胞。培养2d后,100%浸提液中的细胞几乎都为未贴壁的死细胞,可见胞浆内的中毒颗粒,毒性状态增大,而在10%浸提液中,死细胞与存活细胞共存,与培养1d时变化并不大。培养3d时,可以明显看到100%浸提液中细胞胞体变小呈圆形,核固缩,胞浆内的中毒颗粒,而在10%浸提液中,有较多的细胞已经贴壁,呈现梭形或多变性,毒性程度更低,要比阳性对照组中的细胞状态好。对L929细胞形态的观测结果与单晶铜宫内节育器的浸提液对L929细胞的细胞毒性测试结果一致。
最后所应说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。尽管参照实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,都不脱离本发明技术方案的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (5)
1.一种含铜宫内节育器,其特征在于,该宫内节育器的含铜部分采用具有单晶结构特征的单晶块体铜材料制成。
2.根据权利要求1所述的含铜宫内节育器,其特征在于,所述的单晶块体铜材料为纯度为99.96%以上的块体单晶体铜材料。
3.根据权利要求1或2所述的含铜宫内节育器,其特征在于,所述的含铜宫内节育器为含铜宫内节育器或含铜含药宫内节育器。
4.根据权利要求1或2所述的含铜宫内节育器,其特征在于,所述的宫内节育器的含铜部分加工成铜丝、铜管或铜棒。
5.根据权利要求4所述的含铜宫内节育器,其特征在于,所述的宫内节育器为支架形宫内节育器或无支架形宫内节育器。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130821 |